Carboplatino

El carboplatino es un medicamento citotóxico con platino. Sus propiedades bioquímicas son similares a las del cisplatino: daña el ADN de las células en división, principalmente creando enlaces cruzados entre las cadenas de ADN y dentro de ellas. Tiene un índice terapéutico estrecho, y la supresión de la médula ósea es la toxicidad que limita la dosis.

Mecanismo de acción

• Enlaces cruzados en el ADN: el carboplatino se une al ADN y, como el cisplatino, produce principalmente enlaces cruzados inter e intracatenarios.
• Copia del ADN bloqueada: los enlaces cruzados impiden que las dos cadenas se separen, por lo que el ADN no puede copiarse ni leerse. Cuando las enzimas de reparación intentan corregir el daño, el ADN puede fragmentarse.
• Genotóxico: el carboplatino también puede causar mutaciones. Este potencial genotóxico es la razón del consejo de anticoncepción para hombres y mujeres durante el tratamiento y después de él.
• Efecto limitante de la dosis: la leucopenia, la neutropenia y la trombocitopenia dependen de la dosis y limitan la dosis.

Farmacocinética

• Relación dosis-exposición: las concentraciones plasmáticas de platino total y de platino libre ultrafiltrable aumentan de forma lineal con la dosis, y el área bajo la curva del platino total también es lineal con la dosis. La repetición de la dosis durante cuatro días consecutivos no hizo que el platino se acumulara en el plasma.
• Distribución: el volumen de distribución aparente es de aproximadamente 16 l tras una perfusión de 30 minutos de 300–500 mg/m². El propio carboplatino no se une a las proteínas plasmáticas, pero el platino que se libera de él se une de forma irreversible: aproximadamente el 87 % del platino plasmático está unido a proteínas en las 24 horas siguientes a la administración.
• Metabolismo: el carboplatino se elimina en gran parte como compuesto original inalterado. Poco después de la dosis, la mayor parte del platino libre ultrafiltrable se encuentra en forma de carboplatino.
• Eliminación: la semivida terminal es de aproximadamente 1,5 horas para el carboplatino, de aproximadamente 6 horas para el platino libre ultrafiltrable y de aproximadamente 24 horas para el platino plasmático total. La eliminación es principalmente renal: aproximadamente el 70 % del platino administrado se recupera en la orina en 24 horas, la mayor parte en las primeras 6 horas. El aclaramiento total y renal del platino libre ultrafiltrable siguen la tasa de filtración glomerular y no la secreción tubular, por lo que la dosis puede calcularse a partir de la función renal (fórmula de Calvert).
• Poblaciones especiales: en niños se ha notificado que el aclaramiento de carboplatino varía entre 3 y 4 veces, y la bibliografía sugiere que la función renal contribuye a esta variabilidad, como ocurre en adultos.

Estas indicaciones siguen la ficha técnica española utilizada como fuente de esta página; la información de producto nacional puede diferir ligeramente.

• Carcinoma de ovario avanzado de origen epitelial: como tratamiento de primera línea (tratamiento de elección) y como tratamiento de segunda línea tras el fracaso de otros tratamientos.
• Cáncer de pulmón de células pequeñas: en combinación con otra quimioterapia.

• Hipersensibilidad al carboplatino, a otros compuestos que contienen platino o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia renal grave preexistente (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), salvo que el médico y el paciente consideren que el posible beneficio supera los riesgos.
• Mielosupresión grave.
• Tumores con hemorragia.
• Uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla.
• Lactancia.

La supresión de la médula ósea es la toxicidad limitante de la dosis. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de una base de datos agrupada de 1.893 pacientes que recibieron carboplatino en monoterapia, junto con la experiencia poscomercialización.

En pacientes con valores basales normales, las plaquetas descendieron por debajo de 50.000/mm³ en el 25 %, los granulocitos por debajo de 1.000/mm³ en el 18 % y los leucocitos por debajo de 2.000/mm³ en el 14 %, con los recuentos más bajos habitualmente hacia el día 21; la hemoglobina descendió por debajo de 8 g/dl en el 15 %. Las complicaciones infecciosas y hemorrágicas se produjeron en el 4 % y el 5 % de los pacientes, respectivamente, y causaron la muerte en menos del 1 %. Los vómitos se producen en aproximadamente el 65 % de los pacientes (graves en un tercio de ellos) y las náuseas en un 15 % adicional; ambos suelen remitir en las 24 horas siguientes al tratamiento y por lo general responden a los antieméticos o se previenen con ellos. La neuropatía periférica, principalmente parestesia y reflejos tendinosos disminuidos, se produjo en aproximadamente el 4 % de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia, vómitos, náuseas, dolor abdominal, aclaramiento de creatinina renal disminuido, urea en sangre, fosfatasa alcalina y aspartato aminotransferasa elevadas, pruebas de función hepática anormales, y sodio, potasio, calcio y magnesio bajos en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones, hemorragia, hipersensibilidad y reacciones anafilactoides, neuropatía periférica, parestesia, reflejos tendinosos disminuidos, alteración sensorial, alteración del gusto, alteración visual (rara vez pérdida de la visión), ototoxicidad, trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, enfermedad pulmonar intersticial, broncoespasmo, diarrea, estreñimiento, trastornos de las mucosas, alopecia, trastornos de la piel, trastornos musculoesqueléticos, trastornos urogenitales, astenia, y bilirrubina, creatinina y ácido úrico elevados en sangre.

Frecuencia no conocida: neumonía, neoplasias malignas secundarias relacionadas con el tratamiento, insuficiencia de la médula ósea, neutropenia febril, síndrome hemolítico urémico, deshidratación, anorexia, hiponatremia, síndrome de lisis tumoral, ictus, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), insuficiencia cardíaca, síndrome de Kounis, embolia, hipertensión, hipotensión, estomatitis, pancreatitis, urticaria, erupción cutánea, eritema, prurito, malestar general, y necrosis, reacción, extravasación y eritema en el lugar de administración.

Las infecciones, la hemorragia y los episodios cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, embolia e ictus combinados) fueron mortales en menos del 1 % de los pacientes. Entre las reacciones graves a vigilar se encuentran la mielosupresión grave con infección o hemorragia, la anemia hemolítica (que puede ser mortal), el síndrome hemolítico urémico, las reacciones de hipersensibilidad que pueden evolucionar a síndrome de Kounis, el PRES, la enfermedad venooclusiva hepática, el síndrome de lisis tumoral y la pérdida de audición. Se han notificado leucemia promielocítica aguda y síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda años después del tratamiento.

Las interacciones que se indican a continuación son las que figuran en la ficha técnica, más un producto de herbolario citado en DrugBank.

• Vacuna contra la fiebre amarilla (contraindicada): riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal.
• Otras vacunas vivas atenuadas (no recomendadas): riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, mayor en personas ya inmunodeprimidas por su enfermedad de base. Utilizar una vacuna inactivada cuando exista (por ejemplo, contra la poliomielitis).
• Fenitoína y fosfenitoína (no recomendadas): riesgo de empeoramiento de las convulsiones porque el medicamento citotóxico reduce la absorción de fenitoína desde el intestino, o riesgo de toxicidad o pérdida de eficacia del medicamento citotóxico porque la fenitoína aumenta su metabolismo en el hígado.
• Compuestos formadores de complejos (evitar): en teoría pueden reducir el efecto antitumoral del carboplatino. Sin embargo, en estudios en animales y clínicos, el dietilditiocarbamato no alteró su efecto.
• Ciclosporina y, por extrapolación, tacrolimus y sirolimus (a tener en cuenta): inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
• Medicamentos nefrotóxicos y ototóxicos (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos y diuréticos del asa): toxicidad renal y auditiva acumulativa, en particular en pacientes con insuficiencia renal.
• Otros medicamentos mielosupresores: la mielosupresión empeora cuando el carboplatino se combina con ellos.
• Anticoagulantes orales: los anticoagulantes se usan con frecuencia en el cáncer por el mayor riesgo de trombosis. La coagulación varía mucho en un mismo paciente durante la enfermedad y puede interactuar con la quimioterapia, por lo que el INR debe controlarse con más frecuencia.
• Equinácea: evitar.

El carboplatino debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en quimioterapia del cáncer, y solo por vía intravenosa, en perfusión corta de 15 a 60 minutos. El concentrado puede diluirse con solución inyectable de glucosa al 5 % o de cloruro de sodio al 0,9 %, hasta una concentración tan baja como 0,5 mg/ml. Se controlan periódicamente el hemograma y las funciones renal y hepática, y se suspende el tratamiento si aparece depresión de la médula ósea o si la función renal o hepática se vuelve anormal.

Dosis recomendada

• Adultos sin tratamiento previo y con función renal normal: 400 mg/m² en una única dosis intravenosa, perfundida durante 15 a 60 minutos.
• Ciclos repetidos: no antes de cuatro semanas tras la dosis anterior de carboplatino, y no hasta que el recuento de neutrófilos sea de al menos 2.000 células/mm³ y el de plaquetas de al menos 100.000 células/mm³.
• Aumento de la dosis: si los neutrófilos y las plaquetas se mantienen por encima de 2.000 y 100.000/mm³ respectivamente (sin toxicidad hematológica), la dosis puede aumentarse un 25 %, sola o en combinación (por ejemplo, con ciclofosfamida).
• Reducción de la dosis: reducir la dosis inicial un 20–25 % en pacientes con factores de riesgo, como un tratamiento mielosupresor previo o mal estado general (ECOG-Zubrod 2–4 o Karnofsky inferior a 80).
• Hemogramas: los recuentos semanales durante los primeros ciclos muestran el punto más bajo (nadir) y orientan la dosis en los ciclos siguientes.

Dosificación según el AUC objetivo (fórmula de Calvert)

• Principio: la dosis inicial también puede calcularse con la fórmula de Calvert, que se basa en la función renal (tasa de filtración glomerular, TFG). Reduce el riesgo de infradosificación o sobredosificación causado por las diferencias individuales en la función renal.
• Fórmula: dosis total (mg) = AUC objetivo × (TFG + 25), con la TFG en ml/min. El resultado está en mg, no en mg/m².
• AUC objetivo: 5–7 mg/ml·min para carboplatino en monoterapia en pacientes sin tratamiento previo; 4–6 mg/ml·min para carboplatino en monoterapia en pacientes tratados previamente; 4–6 mg/ml·min para carboplatino más ciclofosfamida en pacientes sin tratamiento previo.
• No debe usarse tras un tratamiento previo intensivo con mitomicina C, una nitrosourea, la combinación doxorrubicina/ciclofosfamida/cisplatino, una combinación de cinco o más medicamentos citostáticos, o radioterapia de aproximadamente 5.000 rad o más en un área de 20 × 20 cm o en varias áreas.

Insuficiencia renal

• Los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min tienen un alto riesgo de mielosupresión grave. Con las dosis que se indican a continuación, la leucopenia, la neutropenia o la trombocitopenia graves se mantuvieron en aproximadamente el 25 %.
• Aclaramiento de creatinina 41–59 ml/min: dosis inicial de 250 mg/m² por vía intravenosa el día 1.
• Aclaramiento de creatinina 16–40 ml/min: dosis inicial de 200 mg/m² por vía intravenosa el día 1.
• No hay datos suficientes con un aclaramiento de creatinina de 15 ml/min o inferior para recomendar una dosis.
• Estas dosis se aplican al primer ciclo. Las dosis posteriores se ajustan a la tolerancia del paciente y a un grado aceptable de mielosupresión. Se necesita una vigilancia frecuente de los nadires del hemograma, los electrolitos y la función renal.

Otros grupos

• Tratamiento combinado: con otros medicamentos mielosupresores, la dosis debe ajustarse al régimen utilizado.
• Ancianos (mayores de 65 años): la dosis debe ajustarse en el primer ciclo y en los siguientes.
• Población pediátrica: no hay información suficiente para recomendar una dosis.

Preparación y manipulación

• No deben utilizarse agujas ni equipos de administración intravenosa que contengan piezas de aluminio para la preparación o la administración: el aluminio reacciona con el carboplatino, formando un precipitado y/o causando pérdida de potencia.
• El carboplatino es una sustancia peligrosa. Debe prepararlo personal capacitado que lleve guantes de protección, mascarilla y ropa de protección, siguiendo las medidas de seguridad para sustancias peligrosas.
• El vial es de un solo uso.

Supervisión y control

Solo los médicos con experiencia en quimioterapia del cáncer deben administrar carboplatino. Se realizan periódicamente hemogramas y pruebas de función renal y hepática, y se suspende el medicamento si aparece una depresión anormal de la médula ósea o una función renal o hepática anormal.

Supresión de la médula ósea e infección

• La leucopenia, la neutropenia y la trombocitopenia dependen de la dosis y limitan la dosis. Los hemogramas periféricos se controlan con frecuencia, y hasta la recuperación tras cualquier toxicidad. Los recuentos más bajos se producen, por término medio, el día 21 con carboplatino en monoterapia y el día 15 en combinación con otra quimioterapia.
• Un único ciclo no debe repetirse hasta que los recuentos de leucocitos, neutrófilos y plaquetas hayan vuelto a la normalidad, ni antes de 4 semanas tras el ciclo anterior.
• La anemia es frecuente y acumulativa, y solo muy raramente requiere una transfusión. Se ha notificado anemia hemolítica con anticuerpos serológicos inducidos por el medicamento, que puede ser mortal.
• La mielosupresión es más grave en los pacientes que han recibido un tratamiento previo (en particular con cisplatino) o que tienen insuficiencia renal. Se reducen sus dosis iniciales y se controlan los recuentos con frecuencia entre ciclos. Las combinaciones con otro tratamiento mielosupresor deben planificarse con cuidado para limitar los efectos aditivos.
• La mielosupresión grave y persistente conlleva un alto riesgo de infección, incluidos desenlaces mortales. Se interrumpe la dosificación y se considera un cambio de dosis o la suspensión.

Náuseas y vómitos

El carboplatino puede causar náuseas y vómitos. La premedicación antiemética reduce su frecuencia y su gravedad.

Síndrome hemolítico urémico

Es un efecto adverso potencialmente mortal. El carboplatino se suspende ante el primer signo de anemia hemolítica microangiopática, como un descenso rápido de la hemoglobina con trombocitopenia y un aumento de la bilirrubina sérica, la creatinina, el nitrógeno ureico en sangre o la LDH. La insuficiencia renal puede no revertir tras la suspensión, y puede ser necesaria la diálisis.

Reacciones de hipersensibilidad

Como con otros medicamentos con platino, pueden producirse reacciones alérgicas, con más frecuencia durante la perfusión. Se interrumpe la perfusión y se administra el tratamiento sintomático adecuado. Se han notificado reacciones cruzadas, a veces mortales, entre compuestos de platino. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad que evolucionaron a síndrome de Kounis (espasmo alérgico agudo de las arterias coronarias que puede causar un infarto de miocardio).

Función renal

En pacientes con insuficiencia renal, el efecto del carboplatino sobre el sistema hematopoyético es más pronunciado y dura más, por lo que el tratamiento en este grupo requiere una precaución especial.

Sistema nervioso y visión

• La neurotoxicidad periférica suele ser leve (parestesia, reflejos tendinosos disminuidos), pero es más frecuente en pacientes mayores de 65 años y en los tratados previamente con cisplatino. Se aconseja la vigilancia neurológica y la exploración a intervalos regulares.
• Se notificaron alteraciones visuales, incluida la pérdida de la visión, tras dosis superiores a las recomendadas en pacientes con insuficiencia renal. La visión parece recuperarse total o en gran parte en las semanas siguientes a la suspensión de dosis tan altas.
• Se ha notificado síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) en pacientes que recibían quimioterapia combinada. Es una afección neurológica rara y de rápida evolución, reversible tras suspender el tratamiento, que puede incluir convulsiones, hipertensión, cefalea, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. El diagnóstico se confirma mediante pruebas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética.

Audición

Se han notificado defectos de la audición. La ototoxicidad puede ser más pronunciada en los niños, y se ha notificado pérdida de audición de aparición tardía en pacientes pediátricos, en quienes se recomienda un seguimiento audiométrico.

Hígado y síndrome de lisis tumoral

• Se ha notificado enfermedad venooclusiva hepática (síndrome de obstrucción sinusoidal), algunos casos mortales. Se vigila a los pacientes por si presentan signos y síntomas de función hepática anormal o hipertensión portal que no se deban claramente a metástasis hepáticas.
• Se ha notificado síndrome de lisis tumoral tras la comercialización, con carboplatino en monoterapia o en combinación. Los pacientes de alto riesgo (tumores de proliferación rápida, carga tumoral elevada, alta sensibilidad a los agentes citotóxicos) se vigilan estrechamente y se les aplican las precauciones adecuadas.

Pacientes de edad avanzada

En los estudios de carboplatino con ciclofosfamida, los pacientes de más edad tuvieron más probabilidad de desarrollar trombocitopenia grave que los más jóvenes. La función renal suele estar reducida en las personas mayores y debe tenerse en cuenta al establecer la dosis.

Vacunas

Las vacunas vivas o vivas atenuadas administradas a pacientes inmunodeprimidos por la quimioterapia, incluido el carboplatino, pueden causar infecciones graves o mortales, por lo que deben evitarse las vacunas vivas. Pueden administrarse vacunas inactivadas o de microorganismos muertos, pero la respuesta puede estar reducida.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: debido a su potencial genotóxico, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces y no engendrar hijos durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores.
• Embarazo: el carboplatino puede causar daño fetal. Fue embriotóxico y teratogénico en ratas tratadas durante la organogénesis, y no hay estudios controlados en mujeres embarazadas. Debe informarse del posible riesgo para el feto a la paciente que esté embarazada o se quede embarazada, y debe realizarse un examen genético. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas.
• Lactancia: contraindicada. El carboplatino y/o sus metabolitos pasan a la leche materna en una medida que probablemente afecte a los recién nacidos y lactantes, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: con el tratamiento antineoplásico puede producirse una supresión gonadal que da lugar a amenorrea o azoospermia. Los efectos parecen estar relacionados con la dosis y la duración del tratamiento y pueden ser irreversibles.

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El carboplatino puede causar náuseas, vómitos, alteraciones visuales y ototoxicidad, por lo que debe advertirse a los pacientes de que estos acontecimientos pueden afectar a la conducción o al uso de máquinas.

No conservar los viales sin abrir por encima de 25 °C y mantener el vial en el embalaje exterior. Los viales no necesitan refrigeración, pero son medicamentos citotóxicos y se almacenan y manipulan según las normas del hospital para medicamentos peligrosos.

Tras la dilución con solución de glucosa al 5 % o de cloruro de sodio al 0,9 % hasta concentraciones tan bajas como 0,5 mg/ml, la solución se utiliza en un plazo de 3 horas si se mantiene a temperatura ambiente (15–25 °C) y protegida de la luz, o en un plazo de 24 horas si se mantiene a 2–8 °C, siempre que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas validadas.

2 años en el vial sin abrir. Una vez abierto, el producto debe usarse inmediatamente; el vial es de un solo uso. Si el producto se diluye en condiciones asépticas validadas y no puede usarse de inmediato, puede conservarse como máximo 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx). El carboplatino es un medicamento citotóxico que solo pueden administrar médicos con experiencia en quimioterapia del cáncer, en perfusión intravenosa en un hospital o en una unidad especializada en cáncer. Se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, donde personal capacitado lo prepara con equipo de protección.