Карбоплатин

Карбоплатин — платиновмісний цитотоксичний препарат. Його біохімічні властивості подібні до властивостей цисплатину: він пошкоджує ДНК клітин, що діляться, головним чином утворюючи поперечні зшивки між ланцюгами ДНК і всередині них. Він має вузький терапевтичний індекс, а пригнічення кісткового мозку — це токсичність, що обмежує дозу.

Механізм дії

• Поперечні зшивки ДНК: карбоплатин зв’язується з ДНК і, як цисплатин, утворює переважно міжланцюгові та внутрішньоланцюгові поперечні зшивки.
• Блокування копіювання ДНК: зшивки не дають двом ланцюгам розійтися, тому ДНК неможливо ані скопіювати, ані зчитати. Коли ферменти репарації намагаються виправити пошкодження, ДНК може фрагментуватися.
• Генотоксичність: карбоплатин також може спричиняти мутації. Цей генотоксичний потенціал — причина рекомендацій щодо контрацепції для чоловіків і жінок під час лікування та після нього.
• Дозолімітуючий ефект: лейкопенія, нейтропенія і тромбоцитопенія залежать від дози й обмежують дозу.

Фармакокінетика

• Зв’язок між дозою та експозицією: рівні загальної платини та вільної ультрафільтрованої платини в плазмі зростають лінійно з дозою, і площа під кривою для загальної платини також лінійно залежить від дози. Повторне введення дози протягом чотирьох днів поспіль не призводило до накопичення платини в плазмі.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу становить близько 16 л після 30-хвилинної інфузії 300–500 мг/м². Сам карбоплатин не зв’язується з білками плазми, але платина, що вивільняється з нього, зв’язується незворотно: близько 87 % платини плазми зв’язано з білками протягом 24 годин після введення.
• Метаболізм: карбоплатин виводиться здебільшого у незміненому вигляді. Невдовзі після введення дози більша частина вільної ультрафільтрованої платини присутня у вигляді самого карбоплатину.
• Виведення: кінцевий період напіввиведення становить близько 1,5 години для карбоплатину, близько 6 годин для вільної ультрафільтрованої платини та близько 24 годин для загальної платини плазми. Виведення відбувається переважно нирками: близько 70 % введеної платини виявляється в сечі протягом 24 годин, більша частина — у перші 6 годин. Загальний і нирковий кліренс вільної ультрафільтрованої платини визначаються швидкістю клубочкової фільтрації, а не канальцевою секрецією, тому дозу можна розраховувати виходячи з функції нирок (формула Кальверта).
• Особливі групи пацієнтів: у дітей, за повідомленнями, кліренс карбоплатину варіює в 3–4 рази, і дані літератури дають підстави припускати, що функція нирок вносить внесок у цю варіабельність, як і у дорослих.

Ці показання наведено за іспанським SmPC, використаним як джерело для цієї сторінки; національна інформація про препарат може дещо відрізнятися.

• Поширена карцинома яєчників епітеліального походження: як терапія першої лінії (терапія вибору) і як терапія другої лінії після неефективності інших видів лікування.
• Дрібноклітинний рак легені: у комбінації з іншою хіміотерапією.

• Гіперчутливість до карбоплатину, інших платиновмісних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжка наявна раніше ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв), за винятком випадків, коли лікар і пацієнт вважають, що можлива користь переважає ризики.
• Тяжка мієлосупресія.
• Пухлини, що кровоточать.
• Одночасне застосування з вакциною проти жовтої гарячки.
• Годування груддю.

Пригнічення кісткового мозку — дозолімітуюча токсичність. Наведена нижче частота взята з об’єднаної бази даних за 1 893 пацієнтами, які отримували карбоплатин у монотерапії, а також із досвіду постмаркетингового застосування.

У пацієнтів із нормальними вихідними показниками тромбоцити знижувалися нижче 50 000/мм³ у 25 %, гранулоцити нижче 1 000/мм³ у 18 % і лейкоцити нижче 2 000/мм³ у 14 %, причому найнижчі показники зазвичай спостерігалися близько 21-го дня; гемоглобін знижувався нижче 8 г/дл у 15 %. Інфекційні та геморагічні ускладнення виникли у 4 % і 5 % пацієнтів відповідно та призвели до смерті менш ніж в 1 % випадків. Блювання виникає приблизно у 65 % пацієнтів (у третини з них тяжке), а нудота — ще у 15 %; обидва явища зазвичай минають протягом 24 годин після лікування і, як правило, піддаються лікуванню протиблювотними засобами або запобігаються ними. Периферична нейропатія, головним чином парестезія та зниження сухожильних рефлексів, виникла приблизно у 4 % пацієнтів.

Дуже часті (≥1/10): тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія, блювання, нудота, біль у животі, зниження ниркового кліренсу креатиніну, підвищення рівня сечовини в крові, лужної фосфатази та аспартатамінотрансферази, відхилення у печінкових пробах, а також низький рівень натрію, калію, кальцію та магнію в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції, кровотеча, гіперчутливість і анафілактоїдні реакції, периферична нейропатія, парестезія, зниження сухожильних рефлексів, порушення чутливості, порушення смаку, порушення зору (рідко — втрата зору), ототоксичність, серцево-судинні порушення, порушення з боку дихальної системи, інтерстиційна хвороба легень, бронхоспазм, діарея, запор, порушення з боку слизових оболонок, алопеція, порушення з боку шкіри, порушення з боку опорно-рухового апарату, порушення з боку сечостатевої системи, астенія, а також підвищення рівня білірубіну, креатиніну та сечової кислоти в крові.

Частота невідома: пневмонія, вторинні злоякісні новоутворення, пов’язані з лікуванням, недостатність кісткового мозку, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром, зневоднення, анорексія, гіпонатріємія, синдром лізису пухлини, інсульт, синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES), серцева недостатність, синдром Куніса, емболія, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, стоматит, панкреатит, кропив’янка, висип, еритема, свербіж, нездужання, а також некроз, реакція, екстравазація та еритема в місці введення.

Інфекції, кровотечі та серцево-судинні події (серцева недостатність, емболія та інсульт разом) закінчилися смертю менш ніж у 1 % пацієнтів. До серйозних реакцій, на які слід звертати увагу, належать тяжка мієлосупресія з інфекцією або кровотечею, гемолітична анемія (яка може закінчитися смертю), гемолітико-уремічний синдром, реакції гіперчутливості, які можуть прогресувати до синдрому Куніса, PRES, венооклюзійна хвороба печінки, синдром лізису пухлини та втрата слуху. Про гострий промієлоцитарний лейкоз і мієлодиспластичний синдром або гострий мієлоїдний лейкоз повідомлялося через роки після лікування.

Наведені нижче взаємодії зазначені в SmPC, до них додано рослинний засіб, згаданий у DrugBank.

• Вакцина проти жовтої гарячки (протипоказана): ризик смертельного генералізованого вакцинального захворювання.
• Інші живі атенуйовані вакцини (не рекомендуються): ризик системного, можливо смертельного захворювання, вищий у людей, які вже мають імуносупресію через основне захворювання. Якщо існує інактивована вакцина, слід використовувати її (наприклад, проти поліомієліту).
• Фенітоїн і фосфенітоїн (не рекомендуються): ризик погіршення перебігу судом, оскільки цитотоксичний препарат знижує всмоктування фенітоїну з кишечника, або ризик токсичності чи втрати ефективності цитотоксичного препарату, оскільки фенітоїн підсилює його метаболізм у печінці.
• Комплексоутворювальні сполуки (уникати): теоретично вони можуть знижувати протипухлинну дію карбоплатину. Проте в дослідженнях на тваринах і в клінічних дослідженнях діетилдитіокарбамат не змінював його дію.
• Циклоспорин, а за екстраполяцією — такролімус і сиролімус (слід враховувати): надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації.
• Нефротоксичні й ототоксичні препарати (наприклад, аміноглікозидні антибіотики та петльові діуретики): кумулятивна токсичність для нирок і органа слуху, особливо в пацієнтів із порушенням функції нирок.
• Інші мієлосупресивні препарати: мієлосупресія посилюється при поєднанні карбоплатину з ними.
• Пероральні антикоагулянти: антикоагулянти часто застосовують при раку через підвищений ризик тромбозу. Згортання крові сильно змінюється в одного й того самого пацієнта під час хвороби й може взаємодіяти з хіміотерапією, тому МНО слід контролювати частіше.
• Ехінацея: уникати.

Карбоплатин повинні вводити лише лікарі, які мають досвід протипухлинної хіміотерапії, і лише внутрішньовенно, у вигляді короткої інфузії тривалістю від 15 до 60 хвилин. Концентрат можна розводити 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій аж до концентрації 0,5 мг/мл. Регулярно перевіряють показники крові, функцію нирок і печінки, а лікування припиняють, якщо з’являється пригнічення кісткового мозку або порушується функція нирок чи печінки.

Рекомендована доза

• Дорослі, які раніше не отримували лікування, з нормальною функцією нирок: 400 мг/м² одноразово внутрішньовенно, у вигляді інфузії тривалістю від 15 до 60 хвилин.
• Повторні цикли: не раніше ніж через чотири тижні після попередньої дози карбоплатину і не раніше, ніж кількість нейтрофілів досягне щонайменше 2 000 клітин/мм³, а кількість тромбоцитів — щонайменше 100 000 клітин/мм³.
• Збільшення дози: якщо нейтрофіли й тромбоцити залишаються вище 2 000 та 100 000/мм³ відповідно (гематологічної токсичності немає), дозу можна збільшити на 25 % — як у монотерапії, так і в комбінації (наприклад, з циклофосфамідом).
• Зниження дози: початкову дозу знижують на 20–25 % у пацієнтів із факторами ризику, такими як попереднє мієлосупресивне лікування або поганий загальний стан (ECOG-Zubrod 2–4 або індекс Карновського нижче 80).
• Аналізи крові: щотижневий контроль показників крові протягом перших циклів виявляє найнижчий рівень (надир) і визначає дозу в наступних циклах.

Дозування за цільовою AUC (формула Кальверта)

• Принцип: початкову дозу можна також розрахувати за формулою Кальверта, яка ґрунтується на функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації, ШКФ). Вона знижує ризик недостатнього або надмірного дозування, спричиненого індивідуальними відмінностями функції нирок.
• Формула: загальна доза (мг) = цільова AUC × (ШКФ + 25), де ШКФ виражена в мл/хв. Результат виражений у мг, а не в мг/м².
• Цільова AUC: 5–7 мг/мл·хв для карбоплатину в монотерапії в пацієнтів, які раніше не отримували лікування; 4–6 мг/мл·хв для карбоплатину в монотерапії в пацієнтів, які раніше отримували лікування; 4–6 мг/мл·хв для карбоплатину в поєднанні з циклофосфамідом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування.
• Не слід застосовувати після інтенсивного попереднього лікування мітоміцином C, нітрозосечовиною, комбінацією доксорубіцин/циклофосфамід/цисплатин, комбінацією з п’яти й більше цитостатичних препаратів або променевої терапії в дозі близько 5 000 рад і більше на ділянку 20 × 20 см або на кілька ділянок.

Порушення функції нирок

• У пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 60 мл/хв високий ризик тяжкої мієлосупресії. За використання наведених нижче доз тяжка лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія зберігалася приблизно на рівні 25 %.
• Кліренс креатиніну 41–59 мл/хв: початкова доза 250 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день.
• Кліренс креатиніну 16–40 мл/хв: початкова доза 200 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день.
• За кліренсу креатиніну 15 мл/хв і нижче даних недостатньо, щоб рекомендувати дозу.
• Ці дози стосуються першого циклу. Наступні дози коригують з урахуванням переносимості пацієнтом і прийнятного ступеня мієлосупресії. Необхідний частий контроль надирів показників крові, електролітів і функції нирок.

Інші групи

• Комбінована терапія: при поєднанні з іншими мієлосупресивними препаратами дозу необхідно коригувати відповідно до застосовуваної схеми.
• Особи літнього віку (старше 65 років): дозу необхідно коригувати в першому та в наступних циклах.
• Педіатрична популяція: інформації недостатньо, щоб рекомендувати дозу.

Приготування та поводження

• Для приготування та введення не можна використовувати голки або внутрішньовенні набори, що містять алюмінієві частини: алюміній реагує з карбоплатином, утворюючи осад та/або спричиняючи втрату активності.
• Карбоплатин — небезпечна речовина. Його повинен готувати навчений персонал у захисних рукавичках, масці та захисному одязі, дотримуючись заходів безпеки при роботі з небезпечними речовинами.
• Флакон призначений для одноразового застосування.

Нагляд і контроль

Карбоплатин повинні вводити лише лікарі, які мають досвід протипухлинної хіміотерапії. Регулярно проводять аналізи крові та оцінку функції нирок і печінки, а препарат скасовують, якщо з’являється патологічне пригнічення кісткового мозку або порушення функції нирок чи печінки.

Пригнічення кісткового мозку та інфекція

• Лейкопенія, нейтропенія і тромбоцитопенія залежать від дози й обмежують дозу. Показники периферичної крові перевіряють часто й аж до відновлення після будь-якої токсичності. Найнижчі показники в середньому спостерігаються на 21-й день при монотерапії карбоплатином і на 15-й день при комбінації з іншою хіміотерапією.
• Окремий цикл не слід повторювати, доки кількість лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів не повернеться до норми, і не раніше ніж через 4 тижні після попереднього циклу.
• Анемія виникає часто й має кумулятивний характер, а переливання потрібне лише дуже рідко. Повідомлялося про гемолітичну анемію з лікарсько-індукованими серологічними антитілами, яка може закінчитися смертю.
• Мієлосупресія тяжча в пацієнтів, які раніше отримували лікування (особливо цисплатином) або мають порушення функції нирок. Їм знижують початкові дози й часто контролюють показники крові між циклами. Комбінації з іншим мієлосупресивним лікуванням необхідно ретельно планувати, щоб обмежити адитивні ефекти.
• Тяжка стійка мієлосупресія пов’язана з високим ризиком інфекції, зокрема зі смертельним наслідком. Дозування переривають і розглядають зміну дози або скасування.

Нудота і блювання

Карбоплатин може спричиняти нудоту і блювання. Премедикація протиблювотними засобами знижує їх частоту і тяжкість.

Гемолітико-уремічний синдром

Це потенційно смертельне небажане явище. Карбоплатин скасовують за першої ознаки мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад швидкого зниження гемоглобіну з тромбоцитопенією та підвищення сироваткового білірубіну, креатиніну, азоту сечовини крові або ЛДГ. Ниркова недостатність може не минути після скасування, і може знадобитися діаліз.

Реакції гіперчутливості

Як і при застосуванні інших препаратів платини, можуть виникати алергічні реакції, найчастіше під час інфузії. Інфузію припиняють і проводять відповідне симптоматичне лікування. Повідомлялося про перехресні реакції між сполуками платини, іноді зі смертельним наслідком. Повідомлялося про реакції гіперчутливості, що прогресували до синдрому Куніса (гострого алергічного спазму коронарних артерій, який може спричинити інфаркт міокарда).

Функція нирок

У пацієнтів із порушенням функції нирок дія карбоплатину на кровотворну систему більш виражена й триває довше, тому лікування в цій групі потребує особливої обережності.

Нервова система та зір

• Периферична нейротоксичність зазвичай слабко виражена (парестезія, зниження сухожильних рефлексів), але вона частіше трапляється в пацієнтів віком понад 65 років і в тих, хто раніше отримував цисплатин. Рекомендуються неврологічне спостереження та обстеження через регулярні проміжки часу.
• Порушення зору, включно з втратою зору, відзначалися після застосування доз вище рекомендованих у пацієнтів із порушенням функції нирок. Зір, схоже, повністю або значною мірою відновлюється протягом кількох тижнів після припинення таких високих доз.
• Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES) відзначався в пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію. Це рідкісний неврологічний стан, що швидко розвивається, оборотний після припинення лікування, який може включати судоми, артеріальну гіпертензію, головний біль, сплутаність свідомості, сліпоту та інші порушення зору й неврологічні порушення. Діагноз підтверджують візуалізацією головного мозку, переважно МРТ.

Слух

Повідомлялося про порушення слуху. Ототоксичність може бути більш вираженою в дітей, а в педіатричних пацієнтів повідомлялося про відстрочену втрату слуху; їм рекомендується аудіометричне спостереження.

Печінка та синдром лізису пухлини

• Повідомлялося про венооклюзійну хворобу печінки (синдром синусоїдальної обструкції), у деяких випадках зі смертельним наслідком. За пацієнтами спостерігають щодо ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які явно не пояснюються метастазами в печінку.
• Після початку продажів повідомлялося про синдром лізису пухлини при застосуванні карбоплатину в монотерапії або в комбінації. За пацієнтами з високим ризиком (пухлини, що швидко проліферують, велика пухлинна маса, висока чутливість до цитотоксичних препаратів) ведуть ретельне спостереження та вживають відповідних запобіжних заходів.

Пацієнти літнього віку

У дослідженнях карбоплатину з циклофосфамідом у пацієнтів літнього віку тяжка тромбоцитопенія розвивалася частіше, ніж у молодших. Функція нирок у літніх людей часто знижена, і це необхідно враховувати при виборі дози.

Вакцини

Живі або живі атенуйовані вакцини, введені пацієнтам з імунодефіцитом, спричиненим хіміотерапією, включно з карбоплатином, можуть спричиняти тяжкі або смертельні інфекції, тому живих вакцин слід уникати. Убиті або інактивовані вакцини можна вводити, але відповідь може бути зниженою.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: через генотоксичний потенціал жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його завершення. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію і не зачинати дитину під час лікування та протягом 3 місяців після нього.
• Вагітність: карбоплатин може спричинити шкоду плоду. Він мав ембріотоксичну й тератогенну дію в щурів, яких лікували в період органогенезу, а контрольованих досліджень за участі вагітних жінок немає. Пацієнтку, яка вагітна або завагітніла, необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода, і слід провести генетичне обстеження. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності.
• Годування груддю: протипоказане. Карбоплатин та/або його метаболіти переходять у грудне молоко в кількості, здатній вплинути на новонароджених і немовлят, тому годування груддю необхідно припинити на час лікування.
• Фертильність: при протипухлинній терапії може настати пригнічення функції гонад, що призводить до аменореї або азооспермії. Ці ефекти, схоже, пов’язані з дозою та тривалістю лікування і можуть бути незворотними.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень щодо здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Карбоплатин може спричиняти нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність, тому пацієнтів слід попередити, що ці явища можуть впливати на керування транспортними засобами або роботу з механізмами.

Нерозкриті флакони не зберігати за температури вище 25 °C, флакон зберігати у зовнішній картонній упаковці. Флакони не потребують охолодження, але це цитотоксичні препарати, і їх зберігають та обробляють за правилами лікарні щодо небезпечних лікарських засобів.

Після розведення 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду аж до концентрацій 0,5 мг/мл розчин використовують протягом 3 годин за зберігання за кімнатної температури (15–25 °C) у захищеному від світла місці або протягом 24 годин за зберігання за температури 2–8 °C за умови, що розведення виконано у валідованих асептичних умовах.

2 роки в нерозкритому флаконі. Після розкриття препарат необхідно використати негайно; флакон призначений для одноразового застосування. Якщо препарат розведено у валідованих асептичних умовах і його не можна використати відразу, його можна зберігати не більше 24 годин за температури 2–8 °C.

Лише за рецептом (Rx). Карбоплатин — цитотоксичний препарат, який можуть вводити лише лікарі, що мають досвід протипухлинної хіміотерапії, у вигляді внутрішньовенної інфузії в лікарні або спеціалізованому онкологічному відділенні. Він постачається до лікарні або клініки, які його вводять, де навчений персонал готує його із застосуванням засобів захисту.