Capmatinib

O capmatinib é um inibidor da tirosina cinase do recetor MET. Em alguns cancros do pulmão, as mutações que causam o skipping do exão 14 de MET removem uma parte reguladora do recetor, pelo que o MET mutante tem menor capacidade de se desligar a si próprio e a sua sinalização a jusante está aumentada de forma patológica. O capmatinib bloqueia esta sinalização.

Mecanismo de ação

• Inibição de MET: o capmatinib inibe a fosforilação de MET, tanto a autofosforilação como a fosforilação desencadeada pelo seu ligando, o fator de crescimento dos hepatócitos (HGF), bem como a fosforilação, mediada por MET, de proteínas de sinalização a jusante.
• Efeito nas células cancerosas: reduz a proliferação e a sobrevivência das células cancerosas dependentes de MET. O DrugBank refere que atua tanto no MET de tipo selvagem como no mutante.
• Eletrofisiologia cardíaca: o capmatinib não prolongou o intervalo QT numa medida clinicamente relevante à dose recomendada.

Farmacocinética

• Absorção: rápida e estimada em mais de 70 %. Os níveis máximos ocorrem 1 a 2 horas após uma dose em jejum (4 a 6 horas com alimentos). A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 200 e 400 mg duas vezes por dia, e o estado estacionário é atingido após cerca de 3 dias (razão de acumulação 1,39). Uma refeição rica em gorduras aumentou a AUC em 46 % sem alteração da Cmax, e uma refeição pobre em gorduras não teve um efeito significativo; nos doentes a tomar 400 mg duas vezes por dia, a exposição foi semelhante com ou sem alimentos.
• Distribuição: 96 % ligado às proteínas plasmáticas, independentemente da concentração; volume de distribuição aparente no estado estacionário de 164 l. O capmatinib atravessa a barreira hematoencefálica.
• Metabolismo: depurado principalmente pela CYP3A4 (40–50 %) e pela aldeído oxidase (cerca de 40 %), através de reações de fase I e glucuronidação de metabolitos oxigenados. O capmatinib inalterado é o principal componente plasmático; o metabolito principal, M16 (CMN288), é farmacologicamente inativo.
• Eliminação: semivida efetiva de 6,54 horas; depuração oral aparente no estado estacionário de 19,8 l/h. Após uma dose radiomarcada, 78 % da radioatividade foi recuperada nas fezes e 22 % na urina, com uma quantidade desprezável de capmatinib inalterado na urina.
• Populações especiais: a idade, o sexo, a raça e o peso corporal não têm um efeito clinicamente relevante na exposição. O compromisso renal ligeiro ou moderado não tem um efeito clinicamente significativo (o compromisso grave não foi estudado). O compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave não teve um efeito clinicamente significativo na exposição (AUC cerca de 23 % inferior, 9 % inferior e 24 % superior, respetivamente).

• Cancro do pulmão de células não pequenas com skipping de METex14: em monoterapia em adultos com CPCNP avançado com alterações que conduzem ao skipping do exão 14 do gene do fator de transição mesenquimal-epitelial (METex14), que necessitam de terapêutica sistémica após tratamento prévio com imunoterapia e/ou quimioterapia à base de platina.
• Seleção dos doentes: a alteração tem de ser demonstrada no tecido tumoral ou no plasma com um teste validado. Se não for detetada no plasma, deve ser testado o tecido tumoral.

• Hipersensibilidade ao capmatinib ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes são edema periférico (68,1 %), náuseas (45,0 %), fadiga (35,6 %), aumento da creatinina no sangue (35,0 %), vómitos (25,6 %), dispneia (23,8 %), diminuição do apetite (21,9 %) e dor nas costas (21,3 %). As reações de grau 3 ou 4 mais frequentes são edema periférico (17,5 %), aumento da lipase (9,4 %), fadiga (8,8 %), aumento da ALT (8,1 %), dispneia (6,9 %) e aumento da amilase (5,6 %). As frequências abaixo indicadas provêm de 160 doentes com mutações de skipping de METex14 no estudo GEOMETRY mono-1; as alterações laboratoriais são contabilizadas como um agravamento de, pelo menos, um grau em relação ao valor inicial, pelo que são superiores às percentagens de acontecimentos adversos notificados.

Muito frequentes (≥1/10): diminuição do apetite (21,9 %); dispneia (23,8 %), tosse (17,5 %); náuseas (45,0 %), vómitos (25,6 %), diarreia (16,9 %), obstipação (13,1 %); prurido (10,6 %), erupção cutânea (10,0 %); edema periférico (68,1 %), fadiga (35,6 %), pirexia (11,9 %), dor nas costas (21,3 %), diminuição de peso (12,5 %); alterações laboratoriais: albumina diminuída (78,3 %), creatinina aumentada (74,5 %), ALT aumentada (45,9 %), AST aumentada (33,8 %), amilase aumentada (37,2 %), lipase aumentada (33,3 %), fosfato diminuído (30,1 %), sódio diminuído (22,9 %).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): celulite (5,6 %); doença pulmonar intersticial/pneumonite (7,5 %); urticária (2,5 %); dor torácica não cardíaca (9,4 %); bilirrubina aumentada (8,3 %).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipersensibilidade (0,3 %), observada em doentes com tumores sólidos tratados apenas com capmatinib (580 doentes) e na utilização pós-comercialização e em programas de acesso alargado.

Ocorreram reações adversas graves em 23,8 % dos doentes (38 de 160); as que surgiram em mais de 2 % foram dispneia (6,3 %), doença pulmonar intersticial/pneumonite (5,0 %), celulite (3,1 %) e edema periférico (3,1 %). As doses foram interrompidas em 52,5 % dos doentes, reduzidas em 33,1 % e suspensas definitivamente em 13,8 %; os motivos mais frequentes para a suspensão definitiva foram a doença pulmonar intersticial/pneumonite (3,8 %) e o edema periférico (2,5 %). Nos doentes com amplificação de MET no mesmo estudo, foram também notificados lesão renal aguda (1 doente), insuficiência renal (4 doentes) e pancreatite aguda (1 doente).

O capmatinib é metabolizado pela CYP3A4 e pela aldeído oxidase. O risco de interação através da aldeído oxidase não foi avaliado, uma vez que não existem inibidores clinicamente relevantes confirmados.

• Inibidores potentes da CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol): o itraconazol aumentou a AUC do capmatinib em 42 % sem alteração da Cmax. Monitorizar atentamente a ocorrência de reações adversas.
• Indutores potentes da CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hipericão): a rifampicina diminuiu a AUC do capmatinib em 67 % e a Cmax em 56 %, o que pode reduzir a atividade antitumoral. Evitar a associação e considerar uma alternativa sem indução da CYP3A ou com indução mínima.
• Indutores moderados da CYP3A (por exemplo, efavirenz): a modelização previu uma AUC 44 % inferior e uma Cmax 34 % inferior. Utilizar com precaução.
• Agentes redutores da acidez gástrica: o inibidor da bomba de protões rabeprazol diminuiu a AUC do capmatinib em 25 % e a Cmax em 38 %, sem efeito clinicamente significativo; é improvável uma interação relevante.
• Substratos da CYP1A2: o capmatinib inibe moderadamente a CYP1A2 (a AUC da cafeína aumentou 134 %). Com substratos da CYP1A2 de margem terapêutica estreita, como a teofilina e a tizanidina, pode ser necessária uma redução da dose do outro medicamento.
• Substratos da CYP3A: sem efeito clinicamente significativo num substrato de sonda da CYP3A, pelo que são improváveis interações clinicamente relevantes.
• Substratos da P-gp e da BCRP: a AUC da digoxina (P-gp) aumentou 47 % e a Cmax 74 %; a AUC da rosuvastatina (BCRP) aumentou 108 % e a Cmax 204 %. Utilizar com precaução com substratos da P-gp (digoxina, dabigatrano etexilato, colquicina, sitagliptina, saxagliptina, posaconazol) e substratos da BCRP (metotrexato, rosuvastatina, pravastatina, mitoxantrona, sulfassalazina); pode ser necessária uma redução da dose para substratos de margem terapêutica estreita.
• Transportadores, in vitro: o capmatinib pode inibir os transportadores renais MATE1 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.
• Alimentos: pode ser tomado com ou sem alimentos (uma refeição rica em gorduras aumenta a exposição apenas ligeiramente, sem atingir um grau clinicamente significativo).

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Os doentes têm de ser selecionados com base na presença, no tecido tumoral ou no plasma, de uma alteração genética que conduza ao skipping de METex14, utilizando um teste validado; se a alteração não for detetada no plasma, deve ser testado o tecido tumoral. Os comprimidos são engolidos inteiros para administrar a dose completa, com ou sem alimentos; aos doentes com dificuldade em engolir aconselha-se que os tomem com alimentos.

Dose recomendada

• 400 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 200 mg duas vezes por dia), mantida enquanto o doente obtiver benefício e tolerar o tratamento.

Esquema de redução da dose

• Dose inicial: 400 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 200 mg).
• Primeira redução: 300 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 150 mg).
• Segunda redução: 200 mg duas vezes por dia (um comprimido de 200 mg). Não foram investigadas doses inferiores a 200 mg duas vezes por dia.

Modificações da dose por reações adversas

• Doença pulmonar intersticial/pneumonite: interromper definitivamente para qualquer grau relacionado com o tratamento.
• Aumento isolado da ALT/AST (sem aumento concomitante da bilirrubina): grau 3 (acima de 5,0 até 20,0 × LSN) suspender até à recuperação para o valor inicial; se a recuperação ocorrer em 7 dias, retomar com a mesma dose, caso contrário com uma dose reduzida. Grau 4 (acima de 20,0 × LSN): interromper definitivamente.
• ALT/AST acima de 3 × LSN com bilirrubina total acima de 2 × LSN (sem colestase ou hemólise, independentemente do grau inicial): interromper definitivamente.
• Aumento isolado da bilirrubina (sem aumento concomitante da ALT/AST): grau 2 (acima de 1,5 até 3,0 × LSN) suspender até ao valor inicial e depois retomar com a mesma dose se a recuperação ocorrer em 7 dias, caso contrário com uma dose reduzida. Grau 3 (acima de 3,0 até 10,0 × LSN) suspender até ao valor inicial e depois retomar com uma dose reduzida se a recuperação ocorrer em 7 dias, caso contrário interromper definitivamente. Grau 4 (acima de 10,0 × LSN): interromper definitivamente.
• Aumento da creatinina sérica: grau 2 (acima de 1,5 até 3,0 × LSN) suspender até ao valor inicial e depois retomar com a mesma dose. Grau 3 (acima de 3,0 até 6,0 × LSN) suspender até ao valor inicial e depois retomar com uma dose reduzida. Grau 4 (acima de 6,0 × LSN): interromper definitivamente.
• Vómitos: grau 2 suspender até grau 1 ou melhor e depois retomar com a mesma dose. Grau 3 ou 4 suspender até grau 2 ou melhor e depois retomar com uma dose reduzida.
• Outras reações adversas: grau 2 manter a dose e, se não for tolerada, considerar suspender até à resolução e retomar com uma dose reduzida. Grau 3 suspender até à resolução e depois retomar com uma dose reduzida. Grau 4: interromper definitivamente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; utilizar com precaução no compromisso grave, que não foi estudado.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia dos 0 aos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

Não compensar a dose; tomar a dose seguinte à hora programada.

Teste para o skipping de METex14

Deve ser utilizado um teste bem validado e robusto, quer em tecido quer em plasma, para evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos.

Doença pulmonar intersticial/pneumonite

Ocorreram casos de doença pulmonar intersticial/pneumonite, que pode ser fatal. Qualquer doente com sintomas pulmonares novos ou que se agravem (como dispneia, tosse ou febre) deve ser investigado de imediato. O capmatinib deve ser suspenso imediatamente se houver suspeita de doença pulmonar intersticial/pneumonite e interrompido definitivamente se não for encontrada nenhuma outra causa possível.

Função hepática

Ocorreram aumentos das transaminases. Os testes da função hepática (ALT, AST e bilirrubina total) devem ser realizados antes do início do tratamento, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses, depois mensalmente ou conforme clinicamente indicado, e com maior frequência nos doentes que desenvolvam aumentos. Consoante a gravidade, suspender, reduzir a dose ou interromper definitivamente.

Enzimas pancreáticas

Ocorreram aumentos da amilase e da lipase. Devem ser monitorizadas no início e regularmente durante o tratamento; suspender, reduzir a dose ou interromper definitivamente consoante a gravidade.

Fotossensibilidade

Existe um risco potencial de reações de fotossensibilidade, com base em achados em animais. No estudo principal, os doentes limitaram a exposição direta à radiação ultravioleta e utilizaram protetor solar, vestuário de proteção e óculos de sol, e estas medidas devem ser mantidas durante, pelo menos, 7 dias após a última dose.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz (métodos com taxa de gravidez inferior a 1 %) durante o tratamento e durante, pelo menos, 7 dias após a última dose. O estado de gravidez tem de ser verificado antes do início. Os doentes do sexo masculino cujas parceiras estejam grávidas, possivelmente grávidas ou possam engravidar devem utilizar preservativos durante o tratamento e durante, pelo menos, 7 dias após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva e suspeita-se que o capmatinib cause malformações congénitas; não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado da mulher o exija.
• Amamentação: desconhece-se se o capmatinib passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante, pelo menos, 7 dias após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados sobre a fertilidade em seres humanos e não foram realizados estudos de fertilidade em animais.

Excipientes

Os comprimidos contêm menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, são praticamente isentos de sódio.

Efeito sobre a condução

O capmatinib tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Não são necessárias condições especiais de temperatura. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Os comprimidos estão embalados em blisters de PVC/PE/PVDC com folha de alumínio de fecho, em embalagens de 60 ou 120 comprimidos (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações).

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B); o tratamento é iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Tabrecta é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.