Capmatinib

Capmatinib è un inibitore della tirosin-chinasi del recettore MET. In alcuni tumori del polmone, le mutazioni che causano lo skipping dell’esone 14 di MET eliminano una parte regolatoria del recettore, per cui il MET mutato è meno in grado di disattivarsi da solo e la sua segnalazione a valle risulta aumentata in modo patologico. Capmatinib blocca questa segnalazione.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di MET: capmatinib inibisce la fosforilazione di MET, sia l’autofosforilazione sia la fosforilazione innescata dal suo ligando, il fattore di crescita degli epatociti (HGF), nonché la fosforilazione, mediata da MET, delle proteine di segnalazione a valle.
• Effetto sulle cellule tumorali: riduce la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali MET-dipendenti. DrugBank segnala che agisce sia sul MET wild-type sia su quello mutato.
• Elettrofisiologia cardiaca: capmatinib non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante alla dose raccomandata.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido e stimato in oltre il 70%. I livelli di picco si osservano da 1 a 2 ore dopo una dose a digiuno (da 4 a 6 ore se assunto con il cibo). L’esposizione aumenta in proporzione alla dose tra 200 e 400 mg due volte al giorno e lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 3 giorni (rapporto di accumulo 1,39). Un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC del 46% senza variazioni della Cmax e un pasto povero di grassi non ha avuto un effetto significativo; nei pazienti trattati con 400 mg due volte al giorno l’esposizione è risultata simile con o senza cibo.
• Distribuzione: legato per il 96% alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione; volume di distribuzione apparente allo stato stazionario 164 l. Capmatinib attraversa la barriera ematoencefalica.
• Metabolismo: viene eliminato principalmente tramite CYP3A4 (40–50%) e aldeide ossidasi (circa il 40%), attraverso reazioni di fase I e glucuronidazione di metaboliti ossigenati. Capmatinib immodificato è il principale componente plasmatico; il metabolita principale, M16 (CMN288), è farmacologicamente inattivo.
• Eliminazione: emivita effettiva 6,54 ore; clearance orale apparente allo stato stazionario 19,8 l/h. Dopo una dose marcata radioattivamente, il 78% della radioattività è stato recuperato nelle feci e il 22% nelle urine, con una quantità trascurabile di capmatinib immodificato nelle urine.
• Popolazioni speciali: età, sesso, etnia e peso corporeo non hanno un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione. La compromissione renale lieve o moderata non ha un effetto clinicamente significativo (la compromissione grave non è stata studiata). La compromissione epatica lieve, moderata o grave non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC inferiore di circa il 23%, inferiore del 9% e superiore del 24%, rispettivamente).

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule con skipping di METex14: in monoterapia in adulti con NSCLC avanzato con alterazioni che portano allo skipping dell’esone 14 del gene del fattore di transizione mesenchimale-epiteliale (METex14), che necessitano di una terapia sistemica a seguito di un precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino.
• Selezione dei pazienti: l’alterazione deve essere dimostrata nel tessuto tumorale o nel plasma con un test validato. Se non viene rilevata nel plasma, si deve testare il tessuto tumorale.

• Ipersensibilità a capmatinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più comuni sono edema periferico (68,1%), nausea (45,0%), affaticamento (35,6%), aumento della creatinina nel sangue (35,0%), vomito (25,6%), dispnea (23,8%), appetito ridotto (21,9%) e dolore dorsale (21,3%). Le reazioni di grado 3 o 4 più comuni sono edema periferico (17,5%), aumento della lipasi (9,4%), affaticamento (8,8%), aumento dell’ALT (8,1%), dispnea (6,9%) e aumento dell’amilasi (5,6%). Le frequenze riportate di seguito derivano da 160 pazienti con mutazioni che causano skipping di METex14 nello studio GEOMETRY mono-1; le alterazioni di laboratorio sono conteggiate come un peggioramento di almeno un grado rispetto al basale, per cui sono più elevate delle percentuali degli eventi avversi segnalati.

Molto comuni (≥1/10): appetito ridotto (21,9%); dispnea (23,8%), tosse (17,5%); nausea (45,0%), vomito (25,6%), diarrea (16,9%), stipsi (13,1%); prurito (10,6%), eruzione cutanea (10,0%); edema periferico (68,1%), affaticamento (35,6%), piressia (11,9%), dolore dorsale (21,3%), peso diminuito (12,5%); alterazioni di laboratorio: albumina diminuita (78,3%), creatinina aumentata (74,5%), ALT aumentata (45,9%), AST aumentata (33,8%), amilasi aumentata (37,2%), lipasi aumentata (33,3%), fosfato diminuito (30,1%), sodio diminuito (22,9%).

Comuni (≥1/100, <1/10): cellulite (5,6%); malattia polmonare interstiziale/polmonite (7,5%); orticaria (2,5%); dolore toracico non cardiaco (9,4%); bilirubina aumentata (8,3%).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ipersensibilità (0,3%), osservata in pazienti con tumori solidi trattati con capmatinib in monoterapia (580 pazienti) e nell’uso post-marketing e nei programmi di accesso esteso.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 23,8% dei pazienti (38 su 160); quelle in oltre il 2% erano dispnea (6,3%), malattia polmonare interstiziale/polmonite (5,0%), cellulite (3,1%) ed edema periferico (3,1%). Le dosi sono state sospese nel 52,5% dei pazienti, ridotte nel 33,1% e interrotte definitivamente nel 13,8%; i motivi più frequenti dell’interruzione definitiva sono stati malattia polmonare interstiziale/polmonite (3,8%) ed edema periferico (2,5%). Nei pazienti con amplificazione di MET nello stesso studio sono stati segnalati anche danno renale acuto (1 paziente), insufficienza renale (4 pazienti) e pancreatite acuta (1 paziente).

Capmatinib è metabolizzato da CYP3A4 e dall’aldeide ossidasi. Il rischio di interazione attraverso l’aldeide ossidasi non è stato valutato, poiché non esistono inibitori clinicamente rilevanti confermati.

• Forti inibitori di CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil, voriconazolo): itraconazolo ha aumentato l’AUC di capmatinib del 42% senza variazioni della Cmax. Monitorare attentamente la comparsa di reazioni avverse.
• Forti induttori di CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): rifampicina ha ridotto l’AUC di capmatinib del 67% e la Cmax del 56%, il che può ridurre l’attività antitumorale. Evitare l’associazione e valutare un’alternativa senza induzione di CYP3A o con induzione minima.
• Induttori moderati di CYP3A (ad esempio efavirenz): la modellizzazione ha previsto un’AUC inferiore del 44% e una Cmax inferiore del 34%. Usare con cautela.
• Agenti che riducono l’acidità gastrica: l’inibitore di pompa protonica rabeprazolo ha ridotto l’AUC di capmatinib del 25% e la Cmax del 38%, senza un effetto clinicamente significativo; un’interazione rilevante è improbabile.
• Substrati di CYP1A2: capmatinib inibisce moderatamente CYP1A2 (l’AUC della caffeina è aumentata del 134%). Con substrati di CYP1A2 a indice terapeutico ristretto come teofillina e tizanidina può essere necessaria una riduzione della dose dell’altro medicinale.
• Substrati di CYP3A: nessun effetto clinicamente significativo su un substrato sonda di CYP3A, per cui le interazioni clinicamente rilevanti sono improbabili.
• Substrati di P-gp e BCRP: l’AUC della digossina (P-gp) è aumentata del 47% e la Cmax del 74%; l’AUC della rosuvastatina (BCRP) è aumentata del 108% e la Cmax del 204%. Usare cautela con i substrati di P-gp (digossina, dabigatran etexilato, colchicina, sitagliptin, saxagliptin, posaconazolo) e di BCRP (metotrexato, rosuvastatina, pravastatina, mitoxantrone, sulfasalazina); per i substrati a indice terapeutico ristretto può essere necessaria una riduzione della dose.
• Trasportatori, in vitro: capmatinib può inibire i trasportatori renali MATE1 e MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Cibo: può essere assunto con o senza cibo (un pasto ricco di grassi aumenta l’esposizione solo lievemente, non in misura clinicamente significativa).

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. I pazienti devono essere selezionati in base alla presenza di un’alterazione genetica che porta allo skipping di METex14 nel tessuto tumorale o nel plasma, utilizzando un test validato; se l’alterazione non viene rilevata nel plasma, si deve testare il tessuto tumorale. Le compresse vengono deglutite intere per assumere la dose completa, con o senza cibo; ai pazienti con difficoltà di deglutizione si consiglia di assumerle con il cibo.

Dose raccomandata

• 400 mg due volte al giorno (due compresse da 200 mg due volte al giorno), proseguendo finché il paziente trae beneficio e tollera il trattamento.

Schema di riduzione della dose

• Dose iniziale: 400 mg due volte al giorno (due compresse da 200 mg).
• Prima riduzione: 300 mg due volte al giorno (due compresse da 150 mg).
• Seconda riduzione: 200 mg due volte al giorno (una compressa da 200 mg). Dosi inferiori a 200 mg due volte al giorno non sono state studiate.

Modifiche della dose per reazioni avverse

• Malattia polmonare interstiziale/polmonite: interrompere definitivamente per qualsiasi grado correlato al trattamento.
• Aumento isolato di ALT/AST (senza concomitante aumento della bilirubina): grado 3 (superiore a 5,0 fino a 20,0 × ULN) sospendere fino al ritorno ai valori basali; se il recupero avviene entro 7 giorni riprendere alla stessa dose, altrimenti a una dose ridotta. Grado 4 (superiore a 20,0 × ULN): interrompere definitivamente.
• ALT/AST superiori a 3 × ULN con bilirubina totale superiore a 2 × ULN (senza colestasi o emolisi, indipendentemente dal grado basale): interrompere definitivamente.
• Aumento isolato della bilirubina (senza concomitante aumento di ALT/AST): grado 2 (superiore a 1,5 fino a 3,0 × ULN) sospendere fino ai valori basali, quindi riprendere alla stessa dose se il recupero avviene entro 7 giorni, altrimenti a una dose ridotta. Grado 3 (superiore a 3,0 fino a 10,0 × ULN) sospendere fino ai valori basali, quindi riprendere a una dose ridotta se il recupero avviene entro 7 giorni, altrimenti interrompere definitivamente. Grado 4 (superiore a 10,0 × ULN): interrompere definitivamente.
• Aumento della creatinina sierica: grado 2 (superiore a 1,5 fino a 3,0 × ULN) sospendere fino ai valori basali, quindi riprendere alla stessa dose. Grado 3 (superiore a 3,0 fino a 6,0 × ULN) sospendere fino ai valori basali, quindi riprendere a una dose ridotta. Grado 4 (superiore a 6,0 × ULN): interrompere definitivamente.
• Vomito: grado 2 sospendere fino a grado 1 o inferiore, quindi riprendere alla stessa dose. Grado 3 o 4 sospendere fino a grado 2 o inferiore, quindi riprendere a una dose ridotta.
• Altre reazioni avverse: grado 2 mantenere la dose e, se non tollerata, valutare la sospensione fino alla risoluzione e la ripresa a una dose ridotta. Grado 3 sospendere fino alla risoluzione, quindi riprendere a una dose ridotta. Grado 4: interrompere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; usare cautela nella compromissione grave, che non è stata studiata.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia da 0 a 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Non recuperare la dose; assumere la dose successiva all’orario previsto.

Test per lo skipping di METex14

Deve essere utilizzato un test ben validato e robusto, su tessuto o su plasma, per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi.

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Si sono verificati casi di malattia polmonare interstiziale/polmonite, che può essere fatale. Qualsiasi paziente con sintomi polmonari nuovi o in peggioramento (come dispnea, tosse o febbre) deve essere sottoposto tempestivamente a valutazione. Capmatinib deve essere sospeso immediatamente in caso di sospetta malattia polmonare interstiziale/polmonite e interrotto definitivamente se non viene individuata nessun’altra causa potenziale.

Funzionalità epatica

Si sono verificati aumenti delle transaminasi. I test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina totale) devono essere eseguiti prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi, poi mensilmente o come clinicamente indicato, e più spesso nei pazienti che sviluppano aumenti. A seconda della gravità, sospendere, ridurre la dose o interrompere definitivamente.

Enzimi pancreatici

Si sono verificati aumenti di amilasi e lipasi. Devono essere monitorati al basale e regolarmente durante il trattamento; sospendere, ridurre la dose o interrompere definitivamente in base alla gravità.

Fotosensibilità

Esiste un potenziale rischio di reazioni di fotosensibilità, sulla base di rilievi negli animali. Nello studio pivotal, i pazienti hanno limitato l’esposizione diretta ai raggi ultravioletti e hanno usato protezione solare, indumenti protettivi e occhiali da sole, e queste misure devono proseguire per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne sessualmente attive in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace (metodi con un tasso di gravidanza inferiore all’1%) durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose. Prima dell’inizio deve essere verificato lo stato di gravidanza. I pazienti di sesso maschile con partner in gravidanza, possibilmente in gravidanza o in grado di iniziare una gravidanza devono usare il preservativo durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva e si sospetta che capmatinib causi malformazioni congenite; non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione della donna non lo richieda.
• Allattamento: non è noto se capmatinib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono disponibili dati sulla fertilità nell’uomo e non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali.

Eccipienti

Le compresse contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi sono essenzialmente prive di sodio.

Effetto sulla guida

Capmatinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono necessarie condizioni particolari di temperatura. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Le compresse sono confezionate in blister di PVC/PE/PVDC con foglio di chiusura in alluminio, in confezioni da 60 o 120 compresse (non tutte le confezioni possono essere commercializzate).

3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B); il trattamento viene iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Tabrecta viene assunto a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.