Capmatinib

Le capmatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur MET. Dans certains cancers du poumon, les mutations qui entraînent le saut de l’exon 14 de MET éliminent une partie régulatrice du récepteur ; le MET muté est donc moins capable de s’inactiver lui-même et sa signalisation en aval est augmentée de façon pathologique. Le capmatinib bloque cette signalisation.

Mécanisme d’action

• Inhibition de MET : le capmatinib inhibe la phosphorylation de MET, à la fois l’autophosphorylation et la phosphorylation déclenchée par son ligand, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), ainsi que la phosphorylation, médiée par MET, des protéines de signalisation en aval.
• Effet sur les cellules cancéreuses : il réduit la prolifération et la survie des cellules cancéreuses dépendantes de MET. DrugBank indique qu’il agit à la fois sur le MET de type sauvage et sur le MET muté.
• Électrophysiologie cardiaque : le capmatinib n’a pas allongé l’intervalle QT dans une mesure cliniquement pertinente à la dose recommandée.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide et estimée à plus de 70 %. Les concentrations maximales sont atteintes 1 à 2 heures après une prise à jeun (4 à 6 heures après une prise au cours d’un repas). L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 200 et 400 mg deux fois par jour, et l’état d’équilibre est atteint après environ 3 jours (rapport d’accumulation de 1,39). Un repas riche en graisses a augmenté l’ASC de 46 % sans modification de la Cmax, et un repas pauvre en graisses n’a pas eu d’effet significatif ; chez les patients recevant 400 mg deux fois par jour, l’exposition était similaire avec ou sans repas.
• Distribution : liaison de 96 % aux protéines plasmatiques, indépendante de la concentration ; volume de distribution apparent à l’état d’équilibre de 164 l. Le capmatinib traverse la barrière hémato-encéphalique.
• Métabolisme : éliminé principalement par le CYP3A4 (40–50 %) et l’aldéhyde oxydase (environ 40 %), par des réactions de phase I et la glucuronoconjugaison de métabolites oxygénés. Le capmatinib inchangé est le principal composant plasmatique ; le métabolite majeur, M16 (CMN288), est pharmacologiquement inactif.
• Élimination : demi-vie effective de 6,54 heures ; clairance orale apparente à l’état d’équilibre de 19,8 l/h. Après l’administration d’une dose radiomarquée, 78 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 22 % dans les urines, avec une quantité négligeable de capmatinib inchangé dans les urines.
• Populations particulières : l’âge, le sexe, l’origine ethnique et le poids corporel n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition. Une insuffisance rénale légère ou modérée n’a pas d’effet cliniquement significatif (l’insuffisance sévère n’a pas été étudiée). Une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition (ASC inférieure d’environ 23 %, inférieure de 9 % et supérieure de 24 % respectivement).

• Cancer bronchique non à petites cellules avec saut de METex14 : en monothérapie chez les adultes atteints d’un CBNPC avancé présentant des altérations conduisant à un saut de l’exon 14 du gène du facteur de transition mésenchymato-épithéliale (METex14), qui nécessitent un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou chimiothérapie à base de platine.
• Sélection des patients : l’altération doit être mise en évidence dans le tissu tumoral ou le plasma à l’aide d’un test validé. Si elle n’est pas détectée dans le plasma, le tissu tumoral doit être testé.

• Hypersensibilité au capmatinib ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes sont l’œdème périphérique (68,1 %), les nausées (45,0 %), la fatigue (35,6 %), l’augmentation de la créatinine sanguine (35,0 %), les vomissements (25,6 %), la dyspnée (23,8 %), la diminution de l’appétit (21,9 %) et les douleurs dorsales (21,3 %). Les réactions de grade 3 ou 4 les plus fréquentes sont l’œdème périphérique (17,5 %), l’augmentation de la lipase (9,4 %), la fatigue (8,8 %), l’augmentation de l’ALAT (8,1 %), la dyspnée (6,9 %) et l’augmentation de l’amylase (5,6 %). Les fréquences ci-dessous proviennent de 160 patients porteurs de mutations avec saut de METex14 dans l’étude GEOMETRY mono-1 ; les anomalies biologiques sont comptées comme une aggravation d’au moins un grade par rapport à la valeur initiale, de sorte qu’elles sont plus élevées que les pourcentages d’événements indésirables rapportés.

Très fréquents (≥1/10) : diminution de l’appétit (21,9 %) ; dyspnée (23,8 %), toux (17,5 %) ; nausées (45,0 %), vomissements (25,6 %), diarrhée (16,9 %), constipation (13,1 %) ; prurit (10,6 %), éruption cutanée (10,0 %) ; œdème périphérique (68,1 %), fatigue (35,6 %), fièvre (11,9 %), douleurs dorsales (21,3 %), perte de poids (12,5 %) ; anomalies biologiques : diminution de l’albumine (78,3 %), augmentation de la créatinine (74,5 %), augmentation de l’ALAT (45,9 %), augmentation de l’ASAT (33,8 %), augmentation de l’amylase (37,2 %), augmentation de la lipase (33,3 %), diminution du phosphate (30,1 %), diminution du sodium (22,9 %).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : cellulite (5,6 %) ; pneumopathie interstitielle/pneumonite (7,5 %) ; urticaire (2,5 %) ; douleur thoracique non cardiaque (9,4 %) ; augmentation de la bilirubine (8,3 %).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hypersensibilité (0,3 %), observée chez des patients atteints de tumeurs solides traités par capmatinib seul (580 patients) et lors de l’utilisation après commercialisation et dans les programmes d’accès élargi.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 23,8 % des patients (38 sur 160) ; ceux survenus chez plus de 2 % étaient la dyspnée (6,3 %), la pneumopathie interstitielle/pneumonite (5,0 %), la cellulite (3,1 %) et l’œdème périphérique (3,1 %). Les doses ont été interrompues chez 52,5 % des patients, réduites chez 33,1 % et arrêtées définitivement chez 13,8 % ; les motifs d’arrêt les plus fréquents étaient la pneumopathie interstitielle/pneumonite (3,8 %) et l’œdème périphérique (2,5 %). Chez les patients présentant une amplification de MET dans la même étude, une atteinte rénale aiguë (1 patient), une insuffisance rénale (4 patients) et une pancréatite aiguë (1 patient) ont également été rapportées.

Le capmatinib est métabolisé par le CYP3A4 et l’aldéhyde oxydase. Le risque d’interaction via l’aldéhyde oxydase n’a pas été évalué, car il n’existe pas d’inhibiteurs cliniquement pertinents confirmés.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, vérapamil, voriconazole) : l’itraconazole a augmenté l’ASC du capmatinib de 42 % sans modification de la Cmax. Surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables.
• Inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) : la rifampicine a diminué l’ASC du capmatinib de 67 % et la Cmax de 56 %, ce qui peut réduire l’activité antitumorale. Éviter l’association et envisager une alternative sans induction du CYP3A ou avec une induction minimale.
• Inducteurs modérés du CYP3A (par exemple l’éfavirenz) : la modélisation a prédit une ASC inférieure de 44 % et une Cmax inférieure de 34 %. Utiliser avec prudence.
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique : l’inhibiteur de la pompe à protons rabéprazole a diminué l’ASC du capmatinib de 25 % et la Cmax de 38 %, sans effet cliniquement significatif ; une interaction pertinente est peu probable.
• Substrats du CYP1A2 : le capmatinib inhibe modérément le CYP1A2 (l’ASC de la caféine a augmenté de 134 %). Avec les substrats du CYP1A2 à marge thérapeutique étroite tels que la théophylline et la tizanidine, une réduction de la dose de l’autre médicament peut être nécessaire.
• Substrats du CYP3A : aucun effet cliniquement significatif sur un substrat sonde du CYP3A ; les interactions cliniquement pertinentes sont donc peu probables.
• Substrats de la P-gp et de la BCRP : l’ASC de la digoxine (P-gp) a augmenté de 47 % et la Cmax de 74 % ; l’ASC de la rosuvastatine (BCRP) a augmenté de 108 % et la Cmax de 204 %. La prudence s’impose avec les substrats de la P-gp (digoxine, dabigatran étexilate, colchicine, sitagliptine, saxagliptine, posaconazole) et de la BCRP (méthotrexate, rosuvastatine, pravastatine, mitoxantrone, sulfasalazine) ; une réduction de la dose peut être nécessaire pour les substrats à marge thérapeutique étroite.
• Transporteurs, in vitro : le capmatinib peut inhiber les transporteurs rénaux MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Aliments : peut être pris pendant ou en dehors des repas (un repas riche en graisses n’augmente l’exposition que légèrement, sans atteindre un niveau cliniquement significatif).

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les patients doivent être sélectionnés d’après la présence, dans le tissu tumoral ou le plasma, d’une altération génétique conduisant à un saut de METex14, à l’aide d’un test validé ; si l’altération n’est pas détectée dans le plasma, le tissu tumoral doit être testé. Les comprimés sont avalés entiers afin d’administrer la dose complète, pendant ou en dehors des repas ; il est conseillé aux patients ayant des difficultés à avaler de les prendre au cours d’un repas.

Dose recommandée

• 400 mg deux fois par jour (deux comprimés de 200 mg deux fois par jour), tant que le patient en tire un bénéfice et le tolère.

Schéma de réduction de la dose

• Dose initiale : 400 mg deux fois par jour (deux comprimés de 200 mg).
• Première réduction : 300 mg deux fois par jour (deux comprimés de 150 mg).
• Deuxième réduction : 200 mg deux fois par jour (un comprimé de 200 mg). Les doses inférieures à 200 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées.

Modifications de la dose en cas d’effets indésirables

• Pneumopathie interstitielle/pneumonite : arrêter définitivement quel que soit le grade lié au traitement.
• Augmentation isolée de l’ALAT/ASAT (sans élévation concomitante de la bilirubine) : grade 3 (au-delà de 5,0 jusqu’à 20,0 × LSN) suspendre jusqu’au retour à la valeur initiale ; en cas de récupération dans un délai de 7 jours, reprendre à la même dose, sinon à une dose réduite. Grade 4 (au-delà de 20,0 × LSN) : arrêter définitivement.
• ALAT/ASAT supérieures à 3 × LSN avec bilirubine totale supérieure à 2 × LSN (sans cholestase ni hémolyse, quel que soit le grade initial) : arrêter définitivement.
• Augmentation isolée de la bilirubine (sans élévation concomitante de l’ALAT/ASAT) : grade 2 (au-delà de 1,5 jusqu’à 3,0 × LSN) suspendre jusqu’à la valeur initiale, puis reprendre à la même dose en cas de récupération dans un délai de 7 jours, sinon à une dose réduite. Grade 3 (au-delà de 3,0 jusqu’à 10,0 × LSN) suspendre jusqu’à la valeur initiale, puis reprendre à une dose réduite en cas de récupération dans un délai de 7 jours, sinon arrêter définitivement. Grade 4 (au-delà de 10,0 × LSN) : arrêter définitivement.
• Augmentation de la créatinine sérique : grade 2 (au-delà de 1,5 jusqu’à 3,0 × LSN) suspendre jusqu’à la valeur initiale, puis reprendre à la même dose. Grade 3 (au-delà de 3,0 jusqu’à 6,0 × LSN) suspendre jusqu’à la valeur initiale, puis reprendre à une dose réduite. Grade 4 (au-delà de 6,0 × LSN) : arrêter définitivement.
• Vomissements : grade 2 suspendre jusqu’au grade 1 ou moins, puis reprendre à la même dose. Grade 3 ou 4 suspendre jusqu’au grade 2 ou moins, puis reprendre à une dose réduite.
• Autres effets indésirables : grade 2 maintenir la dose et, en cas d’intolérance, envisager de suspendre jusqu’à la résolution puis de reprendre à une dose réduite. Grade 3 suspendre jusqu’à la résolution, puis reprendre à une dose réduite. Grade 4 : arrêter définitivement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; prudence en cas d’insuffisance sévère, qui n’a pas été étudiée.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas compenser la dose ; prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Recherche du saut de METex14

Un test bien validé et robuste doit être utilisé, que ce soit sur tissu ou sur plasma, afin d’éviter les résultats faussement négatifs ou faussement positifs.

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Des cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite, pouvant être fatale, sont survenus. Tout patient présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou qui s’aggravent (tels qu’une dyspnée, une toux ou de la fièvre) doit être examiné sans délai. Le capmatinib doit être suspendu immédiatement en cas de suspicion de pneumopathie interstitielle/pneumonite et arrêté définitivement si aucune autre cause potentielle n’est trouvée.

Fonction hépatique

Des élévations des transaminases sont survenues. Les tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine totale) doivent être réalisés avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis une fois par mois ou selon l’indication clinique, et plus souvent chez les patients qui développent des élévations. Selon la gravité, suspendre, réduire la dose ou arrêter définitivement.

Enzymes pancréatiques

Des élévations de l’amylase et de la lipase sont survenues. Elles doivent être surveillées au début du traitement puis régulièrement pendant le traitement ; suspendre, réduire la dose ou arrêter définitivement selon la gravité.

Photosensibilité

Il existe un risque potentiel de réactions de photosensibilité, d’après des observations chez l’animal. Dans l’étude pivot, les patients ont limité l’exposition directe aux rayons ultraviolets et ont utilisé un écran solaire, des vêtements de protection et des lunettes de soleil, et ces mesures doivent être poursuivies pendant au moins 7 jours après la dernière dose.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser une contraception efficace (méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1 %) pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la dernière dose. Le statut de grossesse doit être vérifié avant le début du traitement. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sont enceintes, peut-être enceintes ou susceptibles de le devenir doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal montrent une toxicité sur la reproduction, et le capmatinib est suspecté de provoquer des malformations congénitales ; il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige.
• Allaitement : on ne sait pas si le capmatinib passe dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la dernière dose.
• Fertilité : aucune donnée de fertilité chez l’homme n’est disponible, et aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’animal.

Excipients

Les comprimés contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ils sont donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le capmatinib n’a pas d’influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucune condition particulière de température n’est nécessaire. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Les comprimés sont conditionnés en plaquettes PVC/PE/PVDC avec feuille d’aluminium de fermeture, en boîtes de 60 ou 120 comprimés (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées).

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) ; le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Tabrecta se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.