Capmatinib

Capmatinib is een remmer van de MET-receptortyrosinekinase. Bij sommige longkankers verwijderen mutaties die skipping van MET-exon 14 veroorzaken een regulerend deel van de receptor, waardoor het gemuteerde MET zichzelf minder goed kan uitschakelen en de downstream-signalering ervan pathologisch is verhoogd. Capmatinib blokkeert deze signalering.

Werkingsmechanisme

• MET-remming: capmatinib remt de fosforylering van MET, zowel de autofosforylering als de fosforylering die wordt geactiveerd door de ligand ervan, de hepatocytengroeifactor (HGF), en de door MET gemedieerde fosforylering van downstream-signaaleiwitten.
• Effect op kankercellen: het vermindert de proliferatie en overleving van MET-afhankelijke kankercellen. DrugBank vermeldt dat het zowel op wildtype- als op gemuteerd MET werkt.
• Cardiale elektrofysiologie: capmatinib verlengde het QT-interval bij de aanbevolen dosis niet in klinisch relevante mate.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel en geschat op meer dan 70%. Piekspiegels treden op 1 tot 2 uur na een dosis in nuchtere toestand (4 tot 6 uur bij inname met voedsel). De blootstelling neemt tussen 200 en 400 mg tweemaal daags evenredig met de dosis toe, en steady state wordt na ongeveer 3 dagen bereikt (accumulatieratio 1,39). Een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC met 46% zonder verandering van de Cmax, en een vetarme maaltijd had geen betekenisvol effect; bij patiënten die tweemaal daags 400 mg gebruikten, was de blootstelling met of zonder voedsel vergelijkbaar.
• Distributie: 96% gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie; schijnbaar distributievolume bij steady state 164 l. Capmatinib passeert de bloed-hersenbarrière.
• Metabolisme: wordt voornamelijk geklaard door CYP3A4 (40–50%) en aldehyde-oxidase (ongeveer 40%), via fase I-reacties en glucuronidering van geoxygeneerde metabolieten. Onveranderd capmatinib is de belangrijkste plasmacomponent; de belangrijkste metaboliet, M16 (CMN288), is farmacologisch inactief.
• Eliminatie: effectieve halfwaardetijd 6,54 uur; schijnbare orale klaring bij steady state 19,8 l/h. Na een radioactief gemerkte dosis werd 78% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en 22% in de urine, met verwaarloosbare hoeveelheden onveranderd capmatinib in de urine.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd, geslacht, ras en lichaamsgewicht hebben geen klinisch relevant effect op de blootstelling. Lichte of matige nierfunctiestoornis heeft geen klinisch significant effect (ernstige nierfunctiestoornis is niet onderzocht). Lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC respectievelijk ongeveer 23% lager, 9% lager en 24% hoger).

• Niet-kleincellig longcarcinoom met METex14-skipping: als monotherapie bij volwassenen met gevorderd NSCLC met veranderingen die leiden tot skipping van exon 14 van het gen voor de mesenchymale-epitheliale transitiefactor (METex14), die systemische therapie nodig hebben na eerdere behandeling met immunotherapie en/of op platina gebaseerde chemotherapie.
• Patiëntselectie: de verandering moet met een gevalideerde test worden aangetoond in tumorweefsel of plasma. Als deze niet in plasma wordt gedetecteerd, moet tumorweefsel worden getest.

• Overgevoeligheid voor capmatinib of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties zijn perifeer oedeem (68,1%), misselijkheid (45,0%), vermoeidheid (35,6%), verhoogd bloedcreatinine (35,0%), braken (25,6%), dyspneu (23,8%), verminderde eetlust (21,9%) en rugpijn (21,3%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of 4 zijn perifeer oedeem (17,5%), verhoogd lipase (9,4%), vermoeidheid (8,8%), verhoogd ALAT (8,1%), dyspneu (6,9%) en verhoogd amylase (5,6%). De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 160 patiënten met METex14-skippingmutaties in de GEOMETRY mono-1-studie; laboratoriumveranderingen worden geteld als een verslechtering van ten minste één graad ten opzichte van de uitgangswaarde, waardoor ze hoger zijn dan de percentages gemelde ongewenste voorvallen.

Zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust (21,9%); dyspneu (23,8%), hoesten (17,5%); misselijkheid (45,0%), braken (25,6%), diarree (16,9%), obstipatie (13,1%); pruritus (10,6%), huiduitslag (10,0%); perifeer oedeem (68,1%), vermoeidheid (35,6%), koorts (11,9%), rugpijn (21,3%), gewichtsafname (12,5%); laboratoriumveranderingen: verlaagd albumine (78,3%), verhoogd creatinine (74,5%), verhoogd ALAT (45,9%), verhoogd ASAT (33,8%), verhoogd amylase (37,2%), verhoogd lipase (33,3%), verlaagd fosfaat (30,1%), verlaagd natrium (22,9%).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): cellulitis (5,6%); interstitiële longziekte/pneumonitis (7,5%); urticaria (2,5%); niet-cardiale pijn op de borst (9,4%); verhoogd bilirubine (8,3%).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheid (0,3%), waargenomen bij patiënten met solide tumoren die alleen met capmatinib werden behandeld (580 patiënten) en bij gebruik na het in de handel brengen en in programma’s voor uitgebreide toegang.

Ernstige bijwerkingen traden op bij 23,8% van de patiënten (38 van de 160); die bij meer dan 2% waren dyspneu (6,3%), interstitiële longziekte/pneumonitis (5,0%), cellulitis (3,1%) en perifeer oedeem (3,1%). Doses werden onderbroken bij 52,5% van de patiënten, verlaagd bij 33,1% en definitief gestopt bij 13,8%; de meest voorkomende redenen voor stopzetting waren interstitiële longziekte/pneumonitis (3,8%) en perifeer oedeem (2,5%). Bij patiënten met MET-amplificatie in dezelfde studie werden ook acuut nierletsel (1 patiënt), nierfalen (4 patiënten) en acute pancreatitis (1 patiënt) gemeld.

Capmatinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en aldehyde-oxidase. Het risico op een interactie via aldehyde-oxidase is niet beoordeeld, omdat er geen bevestigde klinisch relevante remmers zijn.

• Sterke CYP3A-remmers (claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, verapamil, voriconazol): itraconazol verhoogde de AUC van capmatinib met 42% zonder verandering van de Cmax. Nauwlettend controleren op bijwerkingen.
• Sterke CYP3A-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de AUC van capmatinib met 67% en de Cmax met 56%, wat de antitumoractiviteit kan verminderen. De combinatie vermijden en een alternatief zonder of met minimale CYP3A-inductie overwegen.
• Matige CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld efavirenz): modellering voorspelde een 44% lagere AUC en een 34% lagere Cmax. Met voorzichtigheid gebruiken.
• Maagzuurremmende middelen: de protonpompremmer rabeprazol verlaagde de AUC van capmatinib met 25% en de Cmax met 38%, zonder klinisch betekenisvol effect; een relevante interactie is onwaarschijnlijk.
• CYP1A2-substraten: capmatinib remt CYP1A2 matig (de AUC van cafeïne steeg met 134%). Bij CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals theofylline en tizanidine, kan een dosisverlaging van het andere geneesmiddel nodig zijn.
• CYP3A-substraten: geen klinisch betekenisvol effect op een CYP3A-probesubstraat, dus klinisch relevante interacties zijn onwaarschijnlijk.
• P-gp- en BCRP-substraten: de AUC van digoxine (P-gp) steeg met 47% en de Cmax met 74%; de AUC van rosuvastatine (BCRP) steeg met 108% en de Cmax met 204%. Voorzichtigheid is geboden bij P-gp-substraten (digoxine, dabigatranetexilaat, colchicine, sitagliptine, saxagliptine, posaconazol) en BCRP-substraten (methotrexaat, rosuvastatine, pravastatine, mitoxantron, sulfasalazine); bij substraten met een smalle therapeutische breedte kan een dosisverlaging nodig zijn.
• Transporters, in vitro: capmatinib kan de renale transporters MATE1 en MATE2K remmen bij klinisch relevante concentraties.
• Voedsel: kan met of zonder voedsel worden ingenomen (een vetrijke maaltijd verhoogt de blootstelling slechts licht, niet in klinisch significante mate).

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. Patiënten moeten worden geselecteerd op basis van de aanwezigheid van een genetische verandering die leidt tot METex14-skipping in tumorweefsel of plasma, met behulp van een gevalideerde test; als de verandering niet in plasma wordt gedetecteerd, moet tumorweefsel worden getest. De tabletten worden in hun geheel doorgeslikt om de volledige dosis te geven, met of zonder voedsel; patiënten met slikproblemen wordt geadviseerd ze met voedsel in te nemen.

Aanbevolen dosis

• Tweemaal daags 400 mg (tweemaal daags twee tabletten van 200 mg), voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft en het verdraagt.

Schema voor dosisverlaging

• Startdosis: tweemaal daags 400 mg (twee tabletten van 200 mg).
• Eerste verlaging: tweemaal daags 300 mg (twee tabletten van 150 mg).
• Tweede verlaging: tweemaal daags 200 mg (één tablet van 200 mg). Doses lager dan tweemaal daags 200 mg zijn niet onderzocht.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Interstitiële longziekte/pneumonitis: definitief stoppen bij elke behandelingsgerelateerde graad.
• Geïsoleerde ALAT/ASAT-stijging (zonder gelijktijdige bilirubinestijging): graad 3 (boven 5,0 tot 20,0 × ULN) onderbreken tot herstel tot de uitgangswaarde; bij herstel binnen 7 dagen hervatten met dezelfde dosis, anders met een verlaagde dosis. Graad 4 (boven 20,0 × ULN): definitief stoppen.
• ALAT/ASAT boven 3 × ULN met totaal bilirubine boven 2 × ULN (zonder cholestase of hemolyse, ongeacht de uitgangsgraad): definitief stoppen.
• Geïsoleerde bilirubinestijging (zonder gelijktijdige ALAT/ASAT-stijging): graad 2 (boven 1,5 tot 3,0 × ULN) onderbreken tot de uitgangswaarde, daarna hervatten met dezelfde dosis bij herstel binnen 7 dagen, anders met een verlaagde dosis. Graad 3 (boven 3,0 tot 10,0 × ULN) onderbreken tot de uitgangswaarde, daarna hervatten met een verlaagde dosis bij herstel binnen 7 dagen, anders definitief stoppen. Graad 4 (boven 10,0 × ULN): definitief stoppen.
• Stijging van het serumcreatinine: graad 2 (boven 1,5 tot 3,0 × ULN) onderbreken tot de uitgangswaarde, daarna hervatten met dezelfde dosis. Graad 3 (boven 3,0 tot 6,0 × ULN) onderbreken tot de uitgangswaarde, daarna hervatten met een verlaagde dosis. Graad 4 (boven 6,0 × ULN): definitief stoppen.
• Braken: graad 2 onderbreken tot graad 1 of beter, daarna hervatten met dezelfde dosis. Graad 3 of 4 onderbreken tot graad 2 of beter, daarna hervatten met een verlaagde dosis.
• Overige bijwerkingen: graad 2 de dosis handhaven en, indien niet te verdragen, overwegen te onderbreken tot herstel en te hervatten met een verlaagde dosis. Graad 3 onderbreken tot herstel, daarna hervatten met een verlaagde dosis. Graad 4: definitief stoppen.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten van 65 jaar of ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; voorzichtigheid bij ernstige stoornis, die niet is onderzocht.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

De dosis niet inhalen; de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen.

Testen op METex14-skipping

Er moet een goed gevalideerde en robuuste test worden gebruikt, op weefsel of plasma, om fout-negatieve of fout-positieve resultaten te voorkomen.

Interstitiële longziekte/pneumonitis

Interstitiële longziekte/pneumonitis, die fataal kan zijn, is opgetreden. Elke patiënt met nieuwe of verergerende pulmonale symptomen (zoals dyspneu, hoesten of koorts) moet onmiddellijk worden onderzocht. Capmatinib moet onmiddellijk worden onderbroken bij vermoeden van interstitiële longziekte/pneumonitis en definitief worden stopgezet als er geen andere mogelijke oorzaak wordt gevonden.

Leverfunctie

Verhogingen van transaminasen zijn opgetreden. Leverfunctietests (ALAT, ASAT en totaal bilirubine) moeten worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling, om de 2 weken gedurende de eerste 3 maanden, daarna maandelijks of zoals klinisch geïndiceerd, en vaker bij patiënten die verhogingen ontwikkelen. Afhankelijk van de ernst onderbreken, de dosis verlagen of definitief stoppen.

Pancreasenzymen

Verhogingen van amylase en lipase zijn opgetreden. Controleer ze bij aanvang en regelmatig tijdens de behandeling; afhankelijk van de ernst onderbreken, de dosis verlagen of definitief stoppen.

Fotosensitiviteit

Er is een mogelijk risico op fotosensitiviteitsreacties, gebaseerd op bevindingen bij dieren. In de pivotale studie beperkten patiënten directe blootstelling aan ultraviolet licht en gebruikten ze zonnebrandcrème, beschermende kleding en zonnebrillen, en deze maatregelen moeten gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis worden voortgezet.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken (methoden met een zwangerschapspercentage van minder dan 1%). De zwangerschapsstatus moet vóór aanvang worden geverifieerd. Mannelijke patiënten met partners die zwanger zijn, mogelijk zwanger zijn of zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis condooms gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies tonen reproductietoxiciteit aan en er wordt vermoed dat capmatinib aangeboren afwijkingen veroorzaakt; het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of capmatinib in de moedermelk overgaat, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over vruchtbaarheid bij de mens beschikbaar en er zijn geen dierstudies naar vruchtbaarheid uitgevoerd.

Hulpstoffen

De tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dus ze zijn in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Capmatinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er zijn geen speciale temperatuurcondities nodig. Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. De tabletten zijn verpakt in PVC/PE/PVDC-blisters met aluminium afsluitfolie, in verpakkingen van 60 of 120 tabletten (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).

3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B); de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. Tabrecta wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.