Kapmatynib

Kapmatynib jest inhibitorem receptorowej kinazy tyrozynowej MET. W niektórych rakach płuca mutacje powodujące pominięcie eksonu 14 MET usuwają regulatorową część receptora, w związku z czym zmutowany MET słabiej się samoistnie wyłącza, a jego sygnalizacja w dół szlaku jest patologicznie nasilona. Kapmatynib blokuje tę sygnalizację.

Mechanizm działania

• Hamowanie MET: kapmatynib hamuje fosforylację MET, zarówno autofosforylację, jak i fosforylację wyzwalaną przez jego ligand, czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), a także zależną od MET fosforylację białek sygnałowych położonych w dalszej części szlaku.
• Wpływ na komórki nowotworowe: zmniejsza proliferację i przeżycie komórek nowotworowych zależnych od MET. DrugBank podaje, że działa zarówno na MET typu dzikiego, jak i zmutowany.
• Elektrofizjologia serca: kapmatynib w zalecanej dawce nie wydłużał odstępu QT w stopniu istotnym klinicznie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, szacowane na ponad 70%. Maksymalne stężenia występują po 1 do 2 godzinach od przyjęcia dawki na czczo (po 4 do 6 godzinach przy przyjęciu z posiłkiem). Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 200 do 400 mg dwa razy na dobę, a stan stacjonarny osiągany jest po około 3 dniach (współczynnik kumulacji 1,39). Posiłek bogatotłuszczowy zwiększył AUC o 46% bez zmiany Cmax, a posiłek niskotłuszczowy nie miał istotnego wpływu; u pacjentów przyjmujących 400 mg dwa razy na dobę ekspozycja była podobna po posiłku i na czczo.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 96%, niezależne od stężenia; pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 164 l. Kapmatynib przenika przez barierę krew-mózg.
• Metabolizm: klirens zachodzi głównie za pośrednictwem CYP3A4 (40–50%) i oksydazy aldehydowej (około 40%), poprzez reakcje fazy I i glukuronidację utlenionych metabolitów. Niezmieniony kapmatynib jest głównym składnikiem w osoczu; główny metabolit, M16 (CMN288), jest farmakologicznie nieaktywny.
• Eliminacja: efektywny okres półtrwania 6,54 godziny; pozorny klirens po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym 19,8 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie 78% radioaktywności odzyskano w kale i 22% w moczu, przy czym ilość niezmienionego kapmatynibu w moczu była znikoma.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu (ciężkich zaburzeń nie badano). Łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC odpowiednio o około 23% niższe, 9% niższe i 24% wyższe).

• Niedrobnokomórkowy rak płuca z pominięciem METex14: w monoterapii u dorosłych z zaawansowanym NDRP ze zmianami prowadzącymi do pominięcia eksonu 14 genu czynnika przejścia mezenchymalno-epitelialnego (METex14), wymagających leczenia systemowego po wcześniejszym leczeniu immunoterapią i (lub) chemioterapią opartą na platynie.
• Kwalifikacja pacjentów: zaburzenie musi zostać wykazane w tkance nowotworowej lub w osoczu za pomocą zwalidowanego testu. Jeśli nie zostanie wykryte w osoczu, należy zbadać tkankę nowotworową.

• Nadwrażliwość na kapmatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze reakcje to obrzęk obwodowy (68,1%), nudności (45,0%), zmęczenie (35,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (35,0%), wymioty (25,6%), duszność (23,8%), zmniejszony apetyt (21,9%) i ból pleców (21,3%). Najczęstsze reakcje stopnia 3 lub 4 to obrzęk obwodowy (17,5%), zwiększona aktywność lipazy (9,4%), zmęczenie (8,8%), zwiększona aktywność AlAT (8,1%), duszność (6,9%) i zwiększona aktywność amylazy (5,6%). Podane poniżej częstości pochodzą od 160 pacjentów z mutacjami powodującymi pominięcie METex14 w badaniu GEOMETRY mono-1; zmiany w badaniach laboratoryjnych liczone są jako pogorszenie o co najmniej jeden stopień względem wartości wyjściowej, dlatego są wyższe niż odsetki zgłoszonych zdarzeń niepożądanych.

Bardzo częste (≥1/10): zmniejszony apetyt (21,9%); duszność (23,8%), kaszel (17,5%); nudności (45,0%), wymioty (25,6%), biegunka (16,9%), zaparcia (13,1%); świąd (10,6%), wysypka (10,0%); obrzęk obwodowy (68,1%), zmęczenie (35,6%), gorączka (11,9%), ból pleców (21,3%), zmniejszenie masy ciała (12,5%); zmiany w badaniach laboratoryjnych: zmniejszone stężenie albuminy (78,3%), zwiększone stężenie kreatyniny (74,5%), zwiększona aktywność AlAT (45,9%), zwiększona aktywność AspAT (33,8%), zwiększona aktywność amylazy (37,2%), zwiększona aktywność lipazy (33,3%), zmniejszone stężenie fosforanów (30,1%), zmniejszone stężenie sodu (22,9%).

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie tkanki łącznej (5,6%); śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc (7,5%); pokrzywka (2,5%); ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego (9,4%); zwiększone stężenie bilirubiny (8,3%).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): nadwrażliwość (0,3%), obserwowana u pacjentów z guzami litymi leczonych samym kapmatynibem (580 pacjentów) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu i w programach rozszerzonego dostępu.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 23,8% pacjentów (38 ze 160); te występujące u ponad 2% to duszność (6,3%), śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc (5,0%), zapalenie tkanki łącznej (3,1%) i obrzęk obwodowy (3,1%). Dawki wstrzymano u 52,5% pacjentów, zmniejszono u 33,1% i trwale przerwano u 13,8%; najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc (3,8%) i obrzęk obwodowy (2,5%). U pacjentów z amplifikacją MET w tym samym badaniu zgłoszono także ostre uszkodzenie nerek (1 pacjent), niewydolność nerek (4 pacjentów) i ostre zapalenie trzustki (1 pacjent).

Kapmatynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i oksydazę aldehydową. Ryzyka interakcji za pośrednictwem oksydazy aldehydowej nie oceniano, ponieważ nie ma potwierdzonych klinicznie istotnych inhibitorów.

• Silne inhibitory CYP3A (klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, werapamil, worykonazol): itrakonazol zwiększył AUC kapmatynibu o 42% bez zmiany Cmax. Należy ściśle monitorować wystąpienie działań niepożądanych.
• Silne induktory CYP3A (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszyła AUC kapmatynibu o 67%, a Cmax o 56%, co może zmniejszać aktywność przeciwnowotworową. Należy unikać tego skojarzenia i rozważyć alternatywę bez indukcji CYP3A lub z minimalną indukcją.
• Umiarkowane induktory CYP3A (na przykład efawirenz): modelowanie przewidywało o 44% mniejsze AUC i o 34% mniejsze Cmax. Stosować ostrożnie.
• Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego: inhibitor pompy protonowej rabeprazol zmniejszył AUC kapmatynibu o 25%, a Cmax o 38%, bez istotnego klinicznie wpływu; istotna interakcja jest mało prawdopodobna.
• Substraty CYP1A2: kapmatynib umiarkowanie hamuje CYP1A2 (AUC kofeiny zwiększyło się o 134%). W przypadku substratów CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak teofilina i tyzanidyna, może być konieczne zmniejszenie dawki drugiego leku.
• Substraty CYP3A: brak istotnego klinicznie wpływu na substrat wskaźnikowy CYP3A, dlatego klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.
• Substraty P-gp i BCRP: AUC digoksyny (P-gp) zwiększyło się o 47%, a Cmax o 74%; AUC rozuwastatyny (BCRP) zwiększyło się o 108%, a Cmax o 204%. Należy zachować ostrożność w przypadku substratów P-gp (digoksyna, eteksylan dabigatranu, kolchicyna, sytagliptyna, saksagliptyna, pozakonazol) i substratów BCRP (metotreksat, rozuwastatyna, prawastatyna, mitoksantron, sulfasalazyna); w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym może być konieczne zmniejszenie dawki.
• Transportery, in vitro: kapmatynib może hamować nerkowe transportery MATE1 i MATE2K w stężeniach istotnych klinicznie.
• Pokarm: może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku (posiłek bogatotłuszczowy zwiększa ekspozycję tylko nieznacznie, nie w stopniu istotnym klinicznie).

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Pacjentów należy kwalifikować na podstawie obecności zmiany genetycznej prowadzącej do pominięcia METex14 w tkance nowotworowej lub w osoczu, za pomocą zwalidowanego testu; jeśli zmiana nie zostanie wykryta w osoczu, należy zbadać tkankę nowotworową. Tabletki należy połykać w całości, aby przyjąć pełną dawkę, z posiłkiem lub bez posiłku; pacjentom z trudnościami w połykaniu zaleca się przyjmowanie ich z posiłkiem.

Zalecana dawka

• 400 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki po 200 mg dwa razy na dobę), kontynuowane tak długo, jak pacjent odnosi korzyść i toleruje leczenie.

Schemat zmniejszania dawki

• Dawka początkowa: 400 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki po 200 mg).
• Pierwsze zmniejszenie: 300 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki po 150 mg).
• Drugie zmniejszenie: 200 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka 200 mg). Dawek mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę nie badano.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc: trwale przerwać leczenie przy każdym stopniu związanym z leczeniem.
• Izolowane zwiększenie AlAT/AspAT (bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny): stopień 3 (powyżej 5,0 do 20,0 × GGN) wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej; jeśli powrót nastąpi w ciągu 7 dni, wznowić w tej samej dawce, w przeciwnym razie w zmniejszonej dawce. Stopień 4 (powyżej 20,0 × GGN): trwale przerwać leczenie.
• AlAT/AspAT powyżej 3 × GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej powyżej 2 × GGN (bez cholestazy lub hemolizy, niezależnie od stopnia wyjściowego): trwale przerwać leczenie.
• Izolowane zwiększenie stężenia bilirubiny (bez jednoczesnego zwiększenia AlAT/AspAT): stopień 2 (powyżej 1,5 do 3,0 × GGN) wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej, a następnie wznowić w tej samej dawce, jeśli powrót nastąpi w ciągu 7 dni, w przeciwnym razie w zmniejszonej dawce. Stopień 3 (powyżej 3,0 do 10,0 × GGN) wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli powrót nastąpi w ciągu 7 dni, w przeciwnym razie trwale przerwać leczenie. Stopień 4 (powyżej 10,0 × GGN): trwale przerwać leczenie.
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy: stopień 2 (powyżej 1,5 do 3,0 × GGN) wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej, a następnie wznowić w tej samej dawce. Stopień 3 (powyżej 3,0 do 6,0 × GGN) wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 4 (powyżej 6,0 × GGN): trwale przerwać leczenie.
• Wymioty: stopień 2 wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub lepszego, a następnie wznowić w tej samej dawce. Stopień 3 lub 4 wstrzymać leczenie do stopnia 2 lub lepszego, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce.
• Inne działania niepożądane: stopień 2 utrzymać dawkę, a jeśli nie jest tolerowana, rozważyć wstrzymanie leczenia do ustąpienia i wznowienie w zmniejszonej dawce. Stopień 3 wstrzymać leczenie do ustąpienia, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 4: trwale przerwać leczenie.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; należy zachować ostrożność w zaburzeniach ciężkich, których nie badano.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w wieku od 0 do 18 lat.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Nie należy uzupełniać pominiętej dawki; kolejną dawkę należy przyjąć w wyznaczonym czasie.

Badanie w kierunku pominięcia METex14

Należy stosować dobrze zwalidowany i rzetelny test, zarówno w tkance, jak i w osoczu, aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich.

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc

Wystąpiły przypadki śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, które mogą prowadzić do zgonu. Każdego pacjenta z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc (takimi jak duszność, kaszel lub gorączka) należy niezwłocznie zbadać. W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc należy natychmiast wstrzymać stosowanie kapmatynibu, a leczenie przerwać trwale, jeśli nie stwierdzi się innej możliwej przyczyny.

Czynność wątroby

Wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz. Próby wątrobowe (AlAT, AspAT i bilirubina całkowita) należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie co miesiąc lub według wskazań klinicznych, a częściej u pacjentów, u których wystąpi zwiększenie. W zależności od nasilenia wstrzymać leczenie, zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.

Enzymy trzustkowe

Wystąpiło zwiększenie aktywności amylazy i lipazy. Należy je monitorować na początku i regularnie w trakcie leczenia; w zależności od nasilenia wstrzymać leczenie, zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.

Nadwrażliwość na światło

Istnieje potencjalne ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło, na podstawie obserwacji u zwierząt. W kluczowym badaniu pacjenci ograniczali bezpośrednie narażenie na promieniowanie ultrafioletowe oraz stosowali filtr przeciwsłoneczny, odzież ochronną i okulary przeciwsłoneczne, a środki te należy stosować przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety aktywne seksualnie w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję (metody o wskaźniku zajścia w ciążę poniżej 1%) w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić brak ciąży. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży, być może są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni stosować prezerwatywy w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazują toksyczny wpływ na rozrodczość, a kapmatynib podejrzewa się o powodowanie wad wrodzonych; nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy kapmatynib przenika do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych dotyczących płodności u ludzi i nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach.

Substancje pomocnicze

Tabletki zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy są zasadniczo wolne od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kapmatynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie są wymagane żadne specjalne warunki dotyczące temperatury. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Tabletki są pakowane w blistry z PVC/PE/PVDC z folią aluminiową zamykającą, w opakowaniach po 60 lub 120 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (Aneks II B); leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabrecta jest przyjmowana w domu, dlatego jest dostarczana pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.