Капматиниб

Капматиниб — ингибитор рецепторной тирозинкиназы MET. При некоторых видах рака лёгкого мутации, вызывающие пропуск экзона 14 MET, удаляют регуляторный участок рецептора, поэтому мутантный MET хуже способен отключать сам себя, а его нисходящая сигнализация патологически усилена. Капматиниб блокирует эту сигнализацию.

Механизм действия

• Ингибирование MET: капматиниб ингибирует фосфорилирование MET — как аутофосфорилирование, так и фосфорилирование, запускаемое его лигандом, фактором роста гепатоцитов (HGF), — а также опосредованное MET фосфорилирование нижележащих сигнальных белков.
• Влияние на раковые клетки: он снижает пролиферацию и выживание MET-зависимых раковых клеток. По данным DrugBank, он действует как на MET дикого типа, так и на мутантный MET.
• Электрофизиология сердца: капматиниб в рекомендованной дозе не удлинял интервал QT в клинически значимой степени.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, оценивается более чем в 70 %. Максимальные концентрации достигаются через 1–2 часа после приёма дозы натощак (через 4–6 часов при приёме с пищей). Экспозиция возрастает пропорционально дозе в диапазоне от 200 до 400 мг два раза в сутки, а равновесное состояние достигается примерно через 3 дня (коэффициент накопления 1,39). Жирная пища повышала AUC на 46 % без изменения Cmax, а пища с низким содержанием жиров не оказывала значимого влияния; у пациентов, принимавших 400 мг два раза в сутки, экспозиция была сходной при приёме с пищей и натощак.
• Распределение: связывание с белками плазмы 96 %, не зависит от концентрации; кажущийся объём распределения в равновесном состоянии 164 л. Капматиниб проникает через гематоэнцефалический барьер.
• Метаболизм: выводится преимущественно с участием CYP3A4 (40–50 %) и альдегидоксидазы (около 40 %) посредством реакций I фазы и глюкуронидирования оксигенированных метаболитов. Неизменённый капматиниб — основной компонент плазмы; основной метаболит M16 (CMN288) фармакологически неактивен.
• Выведение: эффективный период полувыведения 6,54 часа; кажущийся пероральный клиренс в равновесном состоянии 19,8 л/ч. После приёма дозы с радиоактивной меткой 78 % радиоактивности было обнаружено в кале и 22 % — в моче, при этом неизменённого капматиниба в моче было ничтожно мало.
• Особые группы пациентов: возраст, пол, раса и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию. Нарушение функции почек лёгкой или средней степени не оказывает клинически значимого влияния (тяжёлое нарушение не изучалось). Нарушение функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию (AUC примерно на 23 % ниже, на 9 % ниже и на 24 % выше соответственно).

• Немелкоклеточный рак лёгкого с пропуском METex14: в качестве монотерапии у взрослых с распространённым НМРЛ с изменениями, приводящими к пропуску экзона 14 гена фактора мезенхимально-эпителиального перехода (METex14), которым требуется системная терапия после предшествующего лечения иммунотерапией и/или химиотерапией на основе платины.
• Отбор пациентов: изменение должно быть подтверждено в опухолевой ткани или плазме с помощью валидированного теста. Если оно не выявлено в плазме, следует исследовать опухолевую ткань.

• Гиперчувствительность к капматинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые реакции — периферические отёки (68,1 %), тошнота (45,0 %), утомляемость (35,6 %), повышение креатинина в крови (35,0 %), рвота (25,6 %), одышка (23,8 %), снижение аппетита (21,9 %) и боль в спине (21,3 %). Наиболее частые реакции 3-й или 4-й степени — периферические отёки (17,5 %), повышение липазы (9,4 %), утомляемость (8,8 %), повышение АЛТ (8,1 %), одышка (6,9 %) и повышение амилазы (5,6 %). Приведённые ниже частоты получены у 160 пациентов с мутациями, приводящими к пропуску METex14, в исследовании GEOMETRY mono-1; лабораторные изменения учитываются как ухудшение не менее чем на одну степень по сравнению с исходным уровнем, поэтому они выше процентных значений зарегистрированных нежелательных явлений.

Очень частые (≥1/10): снижение аппетита (21,9 %); одышка (23,8 %), кашель (17,5 %); тошнота (45,0 %), рвота (25,6 %), диарея (16,9 %), запор (13,1 %); кожный зуд (10,6 %), сыпь (10,0 %); периферические отёки (68,1 %), утомляемость (35,6 %), лихорадка (11,9 %), боль в спине (21,3 %), снижение массы тела (12,5 %); лабораторные изменения: снижение альбумина (78,3 %), повышение креатинина (74,5 %), повышение АЛТ (45,9 %), повышение АСТ (33,8 %), повышение амилазы (37,2 %), повышение липазы (33,3 %), снижение фосфата (30,1 %), снижение натрия (22,9 %).

Частые (≥1/100 до <1/10): целлюлит (5,6 %); интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит (7,5 %); крапивница (2,5 %); боль в грудной клетке некардиального происхождения (9,4 %); повышение билирубина (8,3 %).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперчувствительность (0,3 %), наблюдавшаяся у пациентов с солидными опухолями, получавших только капматиниб (580 пациентов), а также при пострегистрационном применении и в программах расширенного доступа.

Серьёзные нежелательные реакции возникли у 23,8 % пациентов (38 из 160); реакции, отмеченные более чем у 2 %, — одышка (6,3 %), интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит (5,0 %), целлюлит (3,1 %) и периферические отёки (3,1 %). Дозы были прерваны у 52,5 % пациентов, снижены у 33,1 % и окончательно отменены у 13,8 %; наиболее частыми причинами прекращения были интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит (3,8 %) и периферические отёки (2,5 %). У пациентов с амплификацией MET в том же исследовании были также зарегистрированы острое повреждение почек (1 пациент), почечная недостаточность (4 пациента) и острый панкреатит (1 пациент).

Капматиниб метаболизируется CYP3A4 и альдегидоксидазой. Риск взаимодействия через альдегидоксидазу не оценивался, так как подтверждённых клинически значимых ингибиторов нет.

• Сильные ингибиторы CYP3A (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил, вориконазол): итраконазол повышал AUC капматиниба на 42 % без изменения Cmax. Необходимо тщательно наблюдать за нежелательными реакциями.
• Сильные индукторы CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой): рифампицин снижал AUC капматиниба на 67 %, а Cmax — на 56 %, что может уменьшать противоопухолевую активность. Следует избегать этой комбинации и рассмотреть альтернативу без индукции CYP3A или с минимальной индукцией.
• Умеренные индукторы CYP3A (например, эфавиренз): моделирование прогнозировало снижение AUC на 44 % и Cmax на 34 %. Применять с осторожностью.
• Средства, снижающие кислотность желудочного сока: ингибитор протонной помпы рабепразол снижал AUC капматиниба на 25 %, а Cmax — на 38 % без клинически значимого эффекта; клинически значимое взаимодействие маловероятно.
• Субстраты CYP1A2: капматиниб умеренно ингибирует CYP1A2 (AUC кофеина возросла на 134 %). При применении субстратов CYP1A2 с узким терапевтическим индексом, таких как теофиллин и тизанидин, может потребоваться снижение дозы другого препарата.
• Субстраты CYP3A: клинически значимого влияния на пробный субстрат CYP3A не выявлено, поэтому клинически значимые взаимодействия маловероятны.
• Субстраты P-gp и BCRP: AUC дигоксина (P-gp) возросла на 47 %, а Cmax — на 74 %; AUC розувастатина (BCRP) возросла на 108 %, а Cmax — на 204 %. Следует соблюдать осторожность при применении субстратов P-gp (дигоксин, дабигатрана этексилат, колхицин, ситаглиптин, саксаглиптин, позаконазол) и субстратов BCRP (метотрексат, розувастатин, правастатин, митоксантрон, сульфасалазин); для субстратов с узким терапевтическим индексом может потребоваться снижение дозы.
• Транспортёры, in vitro: капматиниб может ингибировать почечные транспортёры MATE1 и MATE2K в клинически значимых концентрациях.
• Пища: можно принимать независимо от приёма пищи (жирная пища лишь незначительно повышает экспозицию, не до клинически значимой степени).

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Пациентов необходимо отбирать по наличию генетического изменения, приводящего к пропуску METex14, в опухолевой ткани или плазме с помощью валидированного теста; если изменение не выявлено в плазме, следует исследовать опухолевую ткань. Таблетки проглатывают целиком для приёма полной дозы независимо от приёма пищи; пациентам с затруднением глотания рекомендуется принимать их во время еды.

Рекомендуемая доза

• 400 мг два раза в сутки (две таблетки по 200 мг два раза в сутки) до тех пор, пока пациент получает пользу от лечения и переносит его.

Схема снижения дозы

• Начальная доза: 400 мг два раза в сутки (две таблетки по 200 мг).
• Первое снижение: 300 мг два раза в сутки (две таблетки по 150 мг).
• Второе снижение: 200 мг два раза в сутки (одна таблетка 200 мг). Дозы менее 200 мг два раза в сутки не изучались.

Изменение дозы при нежелательных реакциях

• Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит: окончательно прекратить лечение при любой степени, связанной с лечением.
• Изолированное повышение АЛТ/АСТ (без одновременного повышения билирубина): степень 3 (выше 5,0 до 20,0 × ВГН) приостановить приём до восстановления до исходного уровня; если восстановление произошло в течение 7 дней, возобновить в прежней дозе, в противном случае — в сниженной. Степень 4 (выше 20,0 × ВГН): окончательно прекратить лечение.
• АЛТ/АСТ выше 3 × ВГН при общем билирубине выше 2 × ВГН (без холестаза и гемолиза, независимо от исходной степени): окончательно прекратить лечение.
• Изолированное повышение билирубина (без одновременного повышения АЛТ/АСТ): степень 2 (выше 1,5 до 3,0 × ВГН) приостановить приём до исходного уровня, затем возобновить в прежней дозе, если восстановление произошло в течение 7 дней, в противном случае — в сниженной. Степень 3 (выше 3,0 до 10,0 × ВГН) приостановить приём до исходного уровня, затем возобновить в сниженной дозе, если восстановление произошло в течение 7 дней, в противном случае — окончательно прекратить лечение. Степень 4 (выше 10,0 × ВГН): окончательно прекратить лечение.
• Повышение креатинина сыворотки: степень 2 (выше 1,5 до 3,0 × ВГН) приостановить приём до исходного уровня, затем возобновить в прежней дозе. Степень 3 (выше 3,0 до 6,0 × ВГН) приостановить приём до исходного уровня, затем возобновить в сниженной дозе. Степень 4 (выше 6,0 × ВГН): окончательно прекратить лечение.
• Рвота: степень 2 приостановить приём до степени 1 или ниже, затем возобновить в прежней дозе. Степень 3 или 4 приостановить приём до степени 2 или ниже, затем возобновить в сниженной дозе.
• Другие нежелательные реакции: степень 2 сохранить дозу, а при непереносимости рассмотреть приостановку до разрешения и возобновление в сниженной дозе. Степень 3 приостановить приём до разрешения, затем возобновить в сниженной дозе. Степень 4: окончательно прекратить лечение.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; при тяжёлом нарушении, которое не изучалось, следует соблюдать осторожность.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Не следует восполнять дозу; следующую дозу принимают в запланированное время.

Тестирование на пропуск METex14

Необходимо использовать хорошо валидированный и надёжный тест, как на ткани, так и на плазме, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит

Отмечались случаи интерстициальной болезни лёгких/пневмонита, который может быть смертельным. Любого пациента с новыми или усиливающимися лёгочными симптомами (такими как одышка, кашель или лихорадка) следует незамедлительно обследовать. При подозрении на интерстициальную болезнь лёгких/пневмонит приём капматиниба следует немедленно приостановить, а если другой возможной причины не найдено — окончательно прекратить.

Функция печени

Отмечалось повышение активности трансаминаз. Печёночные пробы (АЛТ, АСТ и общий билирубин) следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно или по клиническим показаниям, а у пациентов, у которых отмечается повышение, — чаще. В зависимости от тяжести приостановить приём, снизить дозу или окончательно прекратить лечение.

Ферменты поджелудочной железы

Отмечалось повышение амилазы и липазы. Их следует контролировать исходно и регулярно в ходе лечения; в зависимости от тяжести приостановить приём, снизить дозу или окончательно прекратить лечение.

Фоточувствительность

Существует потенциальный риск реакций фоточувствительности, исходя из данных, полученных на животных. В ключевом исследовании пациенты ограничивали прямое воздействие ультрафиолета и использовали солнцезащитные средства, защитную одежду и солнцезащитные очки; эти меры следует соблюдать не менее 7 дней после последней дозы.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: сексуально активные женщины с сохранённой способностью к деторождению должны использовать эффективную контрацепцию (методы с частотой наступления беременности менее 1 %) во время лечения и не менее 7 дней после последней дозы. Перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. Пациенты-мужчины, партнёрши которых беременны, возможно беременны или способны забеременеть, должны использовать презервативы во время лечения и не менее 7 дней после последней дозы.
• Беременность: данные о применении у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность, и предполагается, что капматиниб вызывает врождённые пороки развития; его не следует применять во время беременности, если только состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли капматиниб в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 7 дней после последней дозы.
• Фертильность: данных о фертильности у человека нет, исследования фертильности на животных не проводились.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержат натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Капматиниб не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Особых температурных условий не требуется. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Таблетки упакованы в блистеры из ПВХ/ПЭ/ПВДХ с запечатывающей алюминиевой фольгой, в упаковках по 60 или 120 таблеток (в продажу могут поступать не все размеры упаковок).

3 года.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B); лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Tabrecta принимают дома, поэтому её поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.