Capmatinib

Capmatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor MET. En algunos cánceres de pulmón, las mutaciones que provocan la omisión del exón 14 de MET eliminan una parte reguladora del receptor, de modo que el MET mutante es menos capaz de desactivarse por sí mismo y su señalización descendente está aumentada de forma patológica. Capmatinib bloquea esta señalización.

Mecanismo de acción

• Inhibición de MET: capmatinib inhibe la fosforilación de MET, tanto la autofosforilación como la fosforilación desencadenada por su ligando, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), así como la fosforilación de proteínas de señalización descendentes mediada por MET.
• Efecto sobre las células cancerosas: reduce la proliferación y la supervivencia de las células cancerosas dependientes de MET. DrugBank señala que actúa tanto sobre el MET de tipo natural como sobre el mutante.
• Electrofisiología cardíaca: capmatinib no prolongó el intervalo QT en un grado clínicamente relevante a la dosis recomendada.

Farmacocinética

• Absorción: rápida y estimada en más del 70 %. Las concentraciones máximas se alcanzan entre 1 y 2 horas después de una dosis en ayunas (4 a 6 horas con alimentos). La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis entre 200 y 400 mg dos veces al día, y el estado estacionario se alcanza después de unos 3 días (razón de acumulación 1,39). Una comida rica en grasas aumentó el AUC un 46 % sin cambios en la Cmax, y una comida baja en grasas no tuvo un efecto significativo; en los pacientes que recibían 400 mg dos veces al día, la exposición fue similar con alimentos o en ayunas.
• Distribución: unión a proteínas plasmáticas del 96 %, independiente de la concentración; volumen de distribución aparente en estado estacionario de 164 l. Capmatinib atraviesa la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: se aclara principalmente a través de CYP3A4 (40–50 %) y de la aldehído oxidasa (alrededor del 40 %), mediante reacciones de fase I y glucuronidación de metabolitos oxigenados. Capmatinib inalterado es el principal componente plasmático; el metabolito principal, M16 (CMN288), es farmacológicamente inactivo.
• Eliminación: semivida efectiva de 6,54 horas; aclaramiento oral aparente en estado estacionario de 19,8 l/h. Tras una dosis radiomarcada, el 78 % de la radiactividad se recuperó en las heces y el 22 % en la orina, con una cantidad insignificante de capmatinib inalterado en la orina.
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo, la raza y el peso corporal no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la exposición. La insuficiencia renal leve o moderada no tiene un efecto clínicamente significativo (la insuficiencia grave no se ha estudiado). La insuficiencia hepática leve, moderada o grave no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC aproximadamente un 23 % menor, un 9 % menor y un 24 % mayor, respectivamente).

• Cáncer de pulmón no microcítico con omisión de METex14: como monoterapia en adultos con CPNM avanzado que presentan alteraciones que conducen a la omisión del exón 14 del gen del factor de transición mesenquimal-epitelial (METex14), que requieren tratamiento sistémico tras un tratamiento previo con inmunoterapia y/o quimioterapia basada en platino.
• Selección de los pacientes: la alteración debe demostrarse en tejido tumoral o en plasma con una prueba validada. Si no se detecta en plasma, debe analizarse el tejido tumoral.

• Hipersensibilidad a capmatinib o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes son edema periférico (68,1 %), náuseas (45,0 %), fatiga (35,6 %), aumento de la creatinina en sangre (35,0 %), vómitos (25,6 %), disnea (23,8 %), disminución del apetito (21,9 %) y dolor de espalda (21,3 %). Las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes son edema periférico (17,5 %), aumento de la lipasa (9,4 %), fatiga (8,8 %), aumento de la ALT (8,1 %), disnea (6,9 %) y aumento de la amilasa (5,6 %). Las frecuencias que figuran a continuación proceden de 160 pacientes con mutaciones de omisión de METex14 del estudio GEOMETRY mono-1; las alteraciones analíticas se cuentan como un empeoramiento de al menos un grado respecto al valor basal, por lo que son más altas que los porcentajes de acontecimientos adversos notificados.

Muy frecuentes (≥1/10): disminución del apetito (21,9 %); disnea (23,8 %), tos (17,5 %); náuseas (45,0 %), vómitos (25,6 %), diarrea (16,9 %), estreñimiento (13,1 %); prurito (10,6 %), erupción cutánea (10,0 %); edema periférico (68,1 %), fatiga (35,6 %), pirexia (11,9 %), dolor de espalda (21,3 %), disminución de peso (12,5 %); alteraciones analíticas: disminución de la albúmina (78,3 %), aumento de la creatinina (74,5 %), aumento de la ALT (45,9 %), aumento de la AST (33,8 %), aumento de la amilasa (37,2 %), aumento de la lipasa (33,3 %), disminución del fosfato (30,1 %), disminución del sodio (22,9 %).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): celulitis (5,6 %); enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (7,5 %); urticaria (2,5 %); dolor torácico no cardíaco (9,4 %); aumento de la bilirrubina (8,3 %).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hipersensibilidad (0,3 %), observada en pacientes con tumores sólidos tratados solo con capmatinib (580 pacientes) y en el uso poscomercialización y los programas de acceso ampliado.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 23,8 % de los pacientes (38 de 160); las que se presentaron en más del 2 % fueron disnea (6,3 %), enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (5,0 %), celulitis (3,1 %) y edema periférico (3,1 %). Las dosis se interrumpieron en el 52,5 % de los pacientes, se redujeron en el 33,1 % y se suspendieron definitivamente en el 13,8 %; los motivos más frecuentes de suspensión fueron la enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (3,8 %) y el edema periférico (2,5 %). En los pacientes con amplificación de MET del mismo estudio, también se notificaron lesión renal aguda (1 paciente), insuficiencia renal (4 pacientes) y pancreatitis aguda (1 paciente).

Capmatinib es metabolizado por CYP3A4 y por la aldehído oxidasa. No se ha evaluado el riesgo de interacción a través de la aldehído oxidasa, ya que no hay inhibidores clínicamente relevantes confirmados.

• Inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol): itraconazol aumentó el AUC de capmatinib un 42 % sin cambios en la Cmax. Vigilar estrechamente la aparición de reacciones adversas.
• Inductores potentes de CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan): rifampicina redujo el AUC de capmatinib un 67 % y la Cmax un 56 %, lo que puede disminuir la actividad antitumoral. Evitar la combinación y considerar una alternativa sin inducción de CYP3A o con una inducción mínima.
• Inductores moderados de CYP3A (por ejemplo, efavirenz): el modelado predijo un AUC un 44 % menor y una Cmax un 34 % menor. Usar con precaución.
• Agentes reductores de la acidez gástrica: el inhibidor de la bomba de protones rabeprazol redujo el AUC de capmatinib un 25 % y la Cmax un 38 %, sin un efecto clínicamente significativo; es improbable una interacción relevante.
• Sustratos de CYP1A2: capmatinib inhibe moderadamente CYP1A2 (el AUC de la cafeína aumentó un 134 %). Con sustratos de CYP1A2 de margen terapéutico estrecho, como teofilina y tizanidina, puede ser necesaria una reducción de la dosis del otro medicamento.
• Sustratos de CYP3A: ningún efecto clínicamente significativo sobre un sustrato de prueba de CYP3A, por lo que es improbable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes.
• Sustratos de P-gp y BCRP: el AUC de digoxina (P-gp) aumentó un 47 % y la Cmax un 74 %; el AUC de rosuvastatina (BCRP) aumentó un 108 % y la Cmax un 204 %. Se debe tener precaución con los sustratos de P-gp (digoxina, dabigatrán etexilato, colchicina, sitagliptina, saxagliptina, posaconazol) y los sustratos de BCRP (metotrexato, rosuvastatina, pravastatina, mitoxantrona, sulfasalazina); en los sustratos de margen terapéutico estrecho puede ser necesaria una reducción de la dosis.
• Transportadores, in vitro: capmatinib puede inhibir los transportadores renales MATE1 y MATE2K a concentraciones clínicamente relevantes.
• Alimentos: puede tomarse con o sin alimentos (una comida rica en grasas aumenta la exposición solo ligeramente, sin alcanzar un grado clínicamente significativo).

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los pacientes deben seleccionarse según la presencia, en tejido tumoral o en plasma, de una alteración genética que conduzca a la omisión de METex14, mediante una prueba validada; si la alteración no se detecta en plasma, debe analizarse el tejido tumoral. Los comprimidos se tragan enteros para administrar la dosis completa, con o sin alimentos; a los pacientes con dificultad para tragar se les aconseja tomarlos con alimentos.

Dosis recomendada

• 400 mg dos veces al día (dos comprimidos de 200 mg dos veces al día), mientras el paciente se beneficie y lo tolere.

Pauta de reducción de la dosis

• Dosis inicial: 400 mg dos veces al día (dos comprimidos de 200 mg).
• Primera reducción: 300 mg dos veces al día (dos comprimidos de 150 mg).
• Segunda reducción: 200 mg dos veces al día (un comprimido de 200 mg). No se han investigado dosis inferiores a 200 mg dos veces al día.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

• Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis: suspender definitivamente ante cualquier grado relacionado con el tratamiento.
• Aumento aislado de ALT/AST (sin aumento simultáneo de bilirrubina): grado 3 (por encima de 5,0 hasta 20,0 × LSN) suspender hasta la recuperación al valor basal; si se recupera en un plazo de 7 días, reanudar con la misma dosis; en caso contrario, con una dosis reducida. Grado 4 (por encima de 20,0 × LSN): suspender definitivamente.
• ALT/AST por encima de 3 × LSN con bilirrubina total por encima de 2 × LSN (sin colestasis ni hemólisis, independientemente del grado basal): suspender definitivamente.
• Aumento aislado de bilirrubina (sin aumento simultáneo de ALT/AST): grado 2 (por encima de 1,5 hasta 3,0 × LSN) suspender hasta el valor basal y reanudar después con la misma dosis si se recupera en un plazo de 7 días; en caso contrario, con una dosis reducida. Grado 3 (por encima de 3,0 hasta 10,0 × LSN) suspender hasta el valor basal y reanudar después con una dosis reducida si se recupera en un plazo de 7 días; en caso contrario, suspender definitivamente. Grado 4 (por encima de 10,0 × LSN): suspender definitivamente.
• Aumento de la creatinina sérica: grado 2 (por encima de 1,5 hasta 3,0 × LSN) suspender hasta el valor basal y reanudar después con la misma dosis. Grado 3 (por encima de 3,0 hasta 6,0 × LSN) suspender hasta el valor basal y reanudar después con una dosis reducida. Grado 4 (por encima de 6,0 × LSN): suspender definitivamente.
• Vómitos: grado 2 suspender hasta grado 1 o mejor y reanudar después con la misma dosis. Grado 3 o 4 suspender hasta grado 2 o mejor y reanudar después con una dosis reducida.
• Otras reacciones adversas: grado 2 mantener la dosis y, si no se tolera, considerar suspender hasta la resolución y reanudar con una dosis reducida. Grado 3 suspender hasta la resolución y reanudar después con una dosis reducida. Grado 4: suspender definitivamente.

Poblaciones especiales

• Ancianos: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: ningún ajuste en la insuficiencia leve o moderada; usar con precaución en la insuficiencia grave, que no se ha estudiado.
• Insuficiencia hepática: ningún ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia de 0 a 18 años.

Dosis omitida o vomitada

No compensar la dosis; tomar la siguiente dosis a la hora programada.

Pruebas para detectar la omisión de METex14

Debe utilizarse una prueba bien validada y sólida, ya sea en tejido o en plasma, para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Se han producido casos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, que puede ser mortal. Todo paciente con síntomas pulmonares nuevos o que empeoren (como disnea, tos o fiebre) debe ser investigado sin demora. Capmatinib debe suspenderse de inmediato si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis y suspenderse definitivamente si no se encuentra otra causa posible.

Función hepática

Se han producido elevaciones de las transaminasas. Las pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina total) deben realizarse antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y después mensualmente o según esté clínicamente indicado, y con mayor frecuencia en los pacientes que presenten elevaciones. Según la gravedad, suspender temporalmente el tratamiento, reducir la dosis o suspenderlo definitivamente.

Enzimas pancreáticas

Se han producido elevaciones de la amilasa y la lipasa. Deben vigilarse al inicio y de forma periódica durante el tratamiento; según la gravedad, suspender temporalmente el tratamiento, reducir la dosis o suspenderlo definitivamente.

Fotosensibilidad

Existe un posible riesgo de reacciones de fotosensibilidad, basado en hallazgos en animales. En el estudio pivotal, los pacientes limitaron la exposición directa a la radiación ultravioleta y utilizaron protector solar, ropa protectora y gafas de sol, y estas medidas deben mantenerse durante al menos 7 días después de la última dosis.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (métodos con una tasa de embarazo inferior al 1 %) durante el tratamiento y durante al menos 7 días después de la última dosis. Debe verificarse el estado de embarazo antes de empezar. Los pacientes varones con parejas que estén embarazadas, posiblemente embarazadas o que puedan quedarse embarazadas deben utilizar preservativo durante el tratamiento y durante al menos 7 días después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción, y se sospecha que capmatinib causa malformaciones congénitas; no debe utilizarse durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer lo requiera.
• Lactancia: se desconoce si capmatinib pasa a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento y durante al menos 7 días después de la última dosis.
• Fertilidad: no se dispone de datos de fertilidad en humanos, y no se realizaron estudios de fertilidad en animales.

Excipientes

Los comprimidos contienen menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que están esencialmente exentos de sodio.

Efecto sobre la conducción

La influencia de capmatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

No se requieren condiciones especiales de temperatura. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Los comprimidos se presentan en blísteres de PVC/PE/PVDC con lámina de aluminio de cierre, en envases de 60 o 120 comprimidos (puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase).

3 años.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Tabrecta se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.