Capmatinib

Capmatinib ist ein Inhibitor der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase. Bei manchen Lungenkarzinomen entfernen Mutationen, die ein Skipping von MET-Exon 14 verursachen, einen regulatorischen Teil des Rezeptors, sodass sich das mutierte MET weniger gut selbst abschalten kann und seine nachgeschaltete Signalübertragung pathologisch gesteigert ist. Capmatinib blockiert diese Signalübertragung.

Wirkmechanismus

• MET-Hemmung: Capmatinib hemmt die MET-Phosphorylierung, sowohl die Autophosphorylierung als auch die durch seinen Liganden, den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), ausgelöste Phosphorylierung, sowie die MET-vermittelte Phosphorylierung nachgeschalteter Signalproteine.
• Wirkung auf Krebszellen: Es verringert die Proliferation und das Überleben MET-abhängiger Krebszellen. DrugBank weist darauf hin, dass es sowohl auf Wildtyp-MET als auch auf mutiertes MET wirkt.
• Kardiale Elektrophysiologie: Capmatinib verlängerte das QT-Intervall in der empfohlenen Dosis nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell und auf mehr als 70 % geschätzt. Maximale Spiegel treten nüchtern 1 bis 2 Stunden nach einer Dosis auf (4 bis 6 Stunden bei Einnahme mit einer Mahlzeit). Die Exposition steigt zwischen 200 und 400 mg zweimal täglich proportional zur Dosis an, und der Steady State wird nach etwa 3 Tagen erreicht (Akkumulationsverhältnis 1,39). Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC um 46 % ohne Änderung der Cmax, und eine fettarme Mahlzeit hatte keinen bedeutsamen Effekt; bei Patienten unter 400 mg zweimal täglich war die Exposition mit und ohne Nahrung ähnlich.
• Verteilung: zu 96 % an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration; scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State 164 l. Capmatinib überwindet die Blut-Hirn-Schranke.
• Metabolismus: wird hauptsächlich durch CYP3A4 (40–50 %) und Aldehydoxidase (etwa 40 %) eliminiert, über Phase-I-Reaktionen und die Glucuronidierung oxygenierter Metaboliten. Unverändertes Capmatinib ist die Hauptkomponente im Plasma; der Hauptmetabolit M16 (CMN288) ist pharmakologisch inaktiv.
• Elimination: effektive Halbwertszeit 6,54 Stunden; scheinbare orale Clearance im Steady State 19,8 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 78 % der Radioaktivität in den Fäzes und 22 % im Urin wiedergefunden, wobei im Urin nur vernachlässigbare Mengen unverändertes Capmatinib enthalten waren.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition. Eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung hat keinen klinisch signifikanten Effekt (eine schwere Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht). Eine leichte, mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC etwa 23 % niedriger, 9 % niedriger bzw. 24 % höher).

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit METex14-Skipping: als Monotherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem NSCLC mit Veränderungen, die zum Skipping von Exon 14 des Gens für den mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor (METex14) führen und die nach vorheriger Behandlung mit Immuntherapie und/oder platinbasierter Chemotherapie eine systemische Therapie benötigen.
• Patientenauswahl: Die Veränderung muss in Tumorgewebe oder Plasma mit einem validierten Test nachgewiesen werden. Wird sie im Plasma nicht nachgewiesen, sollte Tumorgewebe getestet werden.

• Überempfindlichkeit gegen Capmatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Reaktionen sind periphere Ödeme (68,1 %), Übelkeit (45,0 %), Erschöpfung (35,6 %), erhöhtes Kreatinin im Blut (35,0 %), Erbrechen (25,6 %), Dyspnoe (23,8 %), verminderter Appetit (21,9 %) und Rückenschmerzen (21,3 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 sind periphere Ödeme (17,5 %), erhöhte Lipase (9,4 %), Erschöpfung (8,8 %), erhöhte ALT (8,1 %), Dyspnoe (6,9 %) und erhöhte Amylase (5,6 %). Die nachfolgenden Häufigkeiten stammen von 160 Patienten mit METex14-Skipping-Mutationen aus der Studie GEOMETRY mono-1; Laborveränderungen werden als Verschlechterung um mindestens einen Grad gegenüber dem Ausgangswert gezählt, sodass sie höher liegen als die Prozentsätze der gemeldeten unerwünschten Ereignisse.

Sehr häufig (≥1/10): verminderter Appetit (21,9 %); Dyspnoe (23,8 %), Husten (17,5 %); Übelkeit (45,0 %), Erbrechen (25,6 %), Diarrhö (16,9 %), Obstipation (13,1 %); Pruritus (10,6 %), Hautausschlag (10,0 %); periphere Ödeme (68,1 %), Erschöpfung (35,6 %), Fieber (11,9 %), Rückenschmerzen (21,3 %), Gewichtsabnahme (12,5 %); Laborveränderungen: erniedrigtes Albumin (78,3 %), erhöhtes Kreatinin (74,5 %), erhöhte ALT (45,9 %), erhöhte AST (33,8 %), erhöhte Amylase (37,2 %), erhöhte Lipase (33,3 %), erniedrigtes Phosphat (30,1 %), erniedrigtes Natrium (22,9 %).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Zellulitis (5,6 %); interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (7,5 %); Urtikaria (2,5 %); nicht kardial bedingte Brustschmerzen (9,4 %); erhöhtes Bilirubin (8,3 %).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeit (0,3 %), beobachtet bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Capmatinib allein behandelt wurden (580 Patienten), sowie bei der Anwendung nach der Markteinführung und in Programmen mit erweitertem Zugang.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 23,8 % der Patienten auf (38 von 160); diejenigen bei mehr als 2 % der Patienten waren Dyspnoe (6,3 %), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (5,0 %), Zellulitis (3,1 %) und periphere Ödeme (3,1 %). Die Dosis wurde bei 52,5 % der Patienten unterbrochen, bei 33,1 % reduziert und bei 13,8 % dauerhaft abgesetzt; die häufigsten Gründe für das Absetzen waren interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (3,8 %) und periphere Ödeme (2,5 %). Bei Patienten mit MET-Amplifikation in derselben Studie wurden außerdem akute Nierenschädigung (1 Patient), Nierenversagen (4 Patienten) und akute Pankreatitis (1 Patient) berichtet.

Capmatinib wird durch CYP3A4 und Aldehydoxidase metabolisiert. Das Risiko einer Wechselwirkung über die Aldehydoxidase wurde nicht untersucht, da es keine bestätigten klinisch relevanten Inhibitoren gibt.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol): Itraconazol erhöhte die AUC von Capmatinib um 42 % ohne Änderung der Cmax. Engmaschig auf Nebenwirkungen überwachen.
• Starke CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut): Rifampicin senkte die AUC von Capmatinib um 67 % und die Cmax um 56 %, was die Antitumoraktivität verringern kann. Die Kombination vermeiden und eine Alternative ohne oder mit minimaler CYP3A-Induktion erwägen.
• Mäßige CYP3A-Induktoren (zum Beispiel Efavirenz): Modellierungen sagten eine um 44 % niedrigere AUC und eine um 34 % niedrigere Cmax voraus. Mit Vorsicht anwenden.
• Magensäurehemmende Substanzen: Der Protonenpumpenhemmer Rabeprazol senkte die AUC von Capmatinib um 25 % und die Cmax um 38 %, ohne klinisch bedeutsamen Effekt; eine relevante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich.
• CYP1A2-Substrate: Capmatinib hemmt CYP1A2 mäßig (die AUC von Koffein stieg um 134 %). Bei CYP1A2-Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Theophyllin und Tizanidin kann eine Dosisreduktion des anderen Arzneimittels erforderlich sein.
• CYP3A-Substrate: kein klinisch bedeutsamer Effekt auf ein CYP3A-Probesubstrat, daher sind klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
• P-gp- und BCRP-Substrate: Die AUC von Digoxin (P-gp) stieg um 47 % und die Cmax um 74 %; die AUC von Rosuvastatin (BCRP) stieg um 108 % und die Cmax um 204 %. Vorsicht ist geboten bei P-gp-Substraten (Digoxin, Dabigatranetexilat, Colchicin, Sitagliptin, Saxagliptin, Posaconazol) und BCRP-Substraten (Methotrexat, Rosuvastatin, Pravastatin, Mitoxantron, Sulfasalazin); bei Substraten mit enger therapeutischer Breite kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• Transporter, in vitro: Capmatinib kann die renalen Transporter MATE1 und MATE2K in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen.
• Nahrung: kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Exposition nur geringfügig, nicht in klinisch signifikantem Ausmaß).

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt begonnen werden. Die Patienten müssen anhand des Nachweises einer genetischen Veränderung, die zum METex14-Skipping führt, in Tumorgewebe oder Plasma mit einem validierten Test ausgewählt werden; wird die Veränderung im Plasma nicht nachgewiesen, sollte Tumorgewebe getestet werden. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, damit die volle Dosis aufgenommen wird, mit oder ohne Nahrung; Patienten mit Schluckbeschwerden wird empfohlen, sie mit Nahrung einzunehmen.

Empfohlene Dosis

• 400 mg zweimal täglich (zwei 200-mg-Tabletten zweimal täglich), fortgesetzt, solange der Patient profitiert und die Behandlung verträgt.

Dosisreduktionsschema

• Anfangsdosis: 400 mg zweimal täglich (zwei 200-mg-Tabletten).
• Erste Reduktion: 300 mg zweimal täglich (zwei 150-mg-Tabletten).
• Zweite Reduktion: 200 mg zweimal täglich (eine 200-mg-Tablette). Dosen unter 200 mg zweimal täglich wurden nicht untersucht.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis: bei jedem behandlungsbedingten Grad dauerhaft absetzen.
• Isolierter ALT/AST-Anstieg (ohne gleichzeitigen Bilirubinanstieg): Grad 3 (über 5,0 bis 20,0 × ULN) bis zur Erholung auf den Ausgangswert aussetzen; bei Erholung innerhalb von 7 Tagen mit derselben Dosis fortsetzen, andernfalls mit reduzierter Dosis. Grad 4 (über 20,0 × ULN): dauerhaft absetzen.
• ALT/AST über 3 × ULN mit Gesamtbilirubin über 2 × ULN (ohne Cholestase oder Hämolyse, unabhängig vom Ausgangsgrad): dauerhaft absetzen.
• Isolierter Bilirubinanstieg (ohne gleichzeitigen ALT/AST-Anstieg): Grad 2 (über 1,5 bis 3,0 × ULN) bis zum Ausgangswert aussetzen, dann bei Erholung innerhalb von 7 Tagen mit derselben Dosis fortsetzen, andernfalls mit reduzierter Dosis. Grad 3 (über 3,0 bis 10,0 × ULN) bis zum Ausgangswert aussetzen, dann bei Erholung innerhalb von 7 Tagen mit reduzierter Dosis fortsetzen, andernfalls dauerhaft absetzen. Grad 4 (über 10,0 × ULN): dauerhaft absetzen.
• Anstieg des Serumkreatinins: Grad 2 (über 1,5 bis 3,0 × ULN) bis zum Ausgangswert aussetzen, dann mit derselben Dosis fortsetzen. Grad 3 (über 3,0 bis 6,0 × ULN) bis zum Ausgangswert aussetzen, dann mit reduzierter Dosis fortsetzen. Grad 4 (über 6,0 × ULN): dauerhaft absetzen.
• Erbrechen: Grad 2 aussetzen bis Grad 1 oder besser, dann mit derselben Dosis fortsetzen. Grad 3 oder 4 aussetzen bis Grad 2 oder besser, dann mit reduzierter Dosis fortsetzen.
• Sonstige Nebenwirkungen: Grad 2 die Dosis beibehalten und bei Unverträglichkeit erwägen, bis zum Abklingen auszusetzen und mit reduzierter Dosis fortzusetzen. Grad 3 bis zum Abklingen aussetzen, dann mit reduzierter Dosis fortsetzen. Grad 4: dauerhaft absetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; Vorsicht bei schwerer Funktionsstörung, die nicht untersucht wurde.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

Die Dosis nicht nachholen; die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen.

Testung auf METex14-Skipping

Es muss ein gut validierter und robuster Test verwendet werden, sei es an Gewebe oder Plasma, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden.

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Eine interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist aufgetreten. Jeder Patient mit neuen oder sich verschlechternden pulmonalen Symptomen (wie Dyspnoe, Husten oder Fieber) sollte umgehend untersucht werden. Capmatinib sollte bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis sofort ausgesetzt und dauerhaft abgesetzt werden, wenn keine andere mögliche Ursache gefunden wird.

Leberfunktion

Erhöhungen der Transaminasen sind aufgetreten. Leberfunktionstests (ALT, AST und Gesamtbilirubin) sollten vor Behandlungsbeginn, alle 2 Wochen in den ersten 3 Monaten, danach monatlich oder nach klinischer Indikation durchgeführt werden, und häufiger bei Patienten, die Erhöhungen entwickeln. Je nach Schweregrad aussetzen, die Dosis reduzieren oder absetzen.

Pankreasenzyme

Erhöhungen von Amylase und Lipase sind aufgetreten. Sie sollten zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert werden; je nach Schweregrad aussetzen, die Dosis reduzieren oder absetzen.

Photosensibilität

Aufgrund von Tierbefunden besteht ein potenzielles Risiko für Photosensibilitätsreaktionen. In der pivotalen Studie begrenzten die Patienten die direkte UV-Exposition und verwendeten Sonnenschutzmittel, Schutzkleidung und Sonnenbrillen, und diese Maßnahmen sollten nach der letzten Dosis noch mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden (Methoden mit einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 %). Vor Behandlungsbeginn muss der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Männliche Patienten, deren Partnerinnen schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden können, sollten während der Behandlung und für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität, und es wird vermutet, dass Capmatinib angeborene Fehlbildungen verursacht; es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert es.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Capmatinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor, und es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt.

Sonstige Bestandteile

Die Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, sie sind daher im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Capmatinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es sind keine besonderen Temperaturbedingungen erforderlich. Zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewahren. Die Tabletten sind in PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit Aluminium-Deckfolie in Packungen zu 60 oder 120 Tabletten verpackt (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht).

3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B); die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet. Tabrecta wird zu Hause eingenommen, daher wird es dem Patienten oder der behandelnden Klinik auf Verschreibung geliefert.