Капматиніб

Капматиніб — інгібітор рецепторної тирозинкінази MET. При деяких видах раку легені мутації, що спричиняють пропуск екзону 14 MET, видаляють регуляторну ділянку рецептора, тому мутантний MET гірше здатний вимикати сам себе, а його низхідна сигналізація патологічно посилена. Капматиніб блокує цю сигналізацію.

Механізм дії

• Інгібування MET: капматиніб інгібує фосфорилювання MET — як автофосфорилювання, так і фосфорилювання, що запускається його лігандом, фактором росту гепатоцитів (HGF), — а також опосередковане MET фосфорилювання нижчележачих сигнальних білків.
• Вплив на ракові клітини: він знижує проліферацію та виживання MET-залежних ракових клітин. За даними DrugBank, він діє як на MET дикого типу, так і на мутантний MET.
• Електрофізіологія серця: капматиніб у рекомендованій дозі не подовжував інтервал QT у клінічно значущому ступені.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, оцінюється більш ніж у 70 %. Максимальні концентрації досягаються через 1–2 години після прийому дози натще (через 4–6 годин при прийомі з їжею). Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 200 до 400 мг двічі на добу, а рівноважний стан досягається приблизно через 3 дні (коефіцієнт накопичення 1,39). Жирна їжа підвищувала AUC на 46 % без зміни Cmax, а їжа з низьким вмістом жирів не мала значущого впливу; у пацієнтів, які приймали 400 мг двічі на добу, експозиція була подібною при прийомі з їжею та натще.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми 96 %, не залежить від концентрації; уявний об’єм розподілу в рівноважному стані 164 л. Капматиніб проникає через гематоенцефалічний бар’єр.
• Метаболізм: виводиться переважно за участю CYP3A4 (40–50 %) та альдегідоксидази (близько 40 %) шляхом реакцій I фази та глюкуронідування оксигенованих метаболітів. Незмінений капматиніб — основний компонент плазми; основний метаболіт M16 (CMN288) фармакологічно неактивний.
• Виведення: ефективний період напіввиведення 6,54 години; уявний пероральний кліренс у рівноважному стані 19,8 л/год. Після прийому дози з радіоактивною міткою 78 % радіоактивності було виявлено в калі та 22 % — у сечі, при цьому незміненого капматинібу в сечі було мізерно мало.
• Особливі групи пацієнтів: вік, стать, раса та маса тіла не мають клінічно значущого впливу на експозицію. Порушення функції нирок легкого або помірного ступеня не має клінічно значущого впливу (тяжке порушення не вивчалося). Порушення функції печінки легкого, помірного або тяжкого ступеня не мало клінічно значущого впливу на експозицію (AUC приблизно на 23 % нижча, на 9 % нижча та на 24 % вища відповідно).

• Недрібноклітинний рак легені з пропуском METex14: як монотерапія у дорослих із поширеним НДРЛ зі змінами, що призводять до пропуску екзону 14 гена фактора мезенхімально-епітеліального переходу (METex14), яким потрібна системна терапія після попереднього лікування імунотерапією та/або хіміотерапією на основі платини.
• Відбір пацієнтів: зміну має бути підтверджено в пухлинній тканині або плазмі за допомогою валідованого тесту. Якщо її не виявлено в плазмі, слід дослідити пухлинну тканину.

• Гіперчутливість до капматинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші реакції — периферичні набряки (68,1 %), нудота (45,0 %), втомлюваність (35,6 %), підвищення креатиніну в крові (35,0 %), блювання (25,6 %), задишка (23,8 %), зниження апетиту (21,9 %) та біль у спині (21,3 %). Найчастіші реакції 3-го або 4-го ступеня — периферичні набряки (17,5 %), підвищення ліпази (9,4 %), втомлюваність (8,8 %), підвищення АЛТ (8,1 %), задишка (6,9 %) та підвищення амілази (5,6 %). Наведені нижче частоти отримано у 160 пацієнтів із мутаціями, що призводять до пропуску METex14, у дослідженні GEOMETRY mono-1; лабораторні зміни враховуються як погіршення щонайменше на один ступінь порівняно з вихідним рівнем, тому вони вищі за відсоткові значення зареєстрованих небажаних явищ.

Дуже часті (≥1/10): зниження апетиту (21,9 %); задишка (23,8 %), кашель (17,5 %); нудота (45,0 %), блювання (25,6 %), діарея (16,9 %), запор (13,1 %); свербіж (10,6 %), висип (10,0 %); периферичні набряки (68,1 %), втомлюваність (35,6 %), лихоманка (11,9 %), біль у спині (21,3 %), зниження маси тіла (12,5 %); лабораторні зміни: зниження альбуміну (78,3 %), підвищення креатиніну (74,5 %), підвищення АЛТ (45,9 %), підвищення АСТ (33,8 %), підвищення амілази (37,2 %), підвищення ліпази (33,3 %), зниження фосфату (30,1 %), зниження натрію (22,9 %).

Часті (≥1/100 до <1/10): целюліт (5,6 %); інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт (7,5 %); кропив’янка (2,5 %); біль у грудній клітці некардіального походження (9,4 %); підвищення білірубіну (8,3 %).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперчутливість (0,3 %), що спостерігалася у пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували лише капматиніб (580 пацієнтів), а також при застосуванні після реєстрації та в програмах розширеного доступу.

Серйозні небажані реакції виникли у 23,8 % пацієнтів (38 зі 160); реакції, відмічені більш ніж у 2 %, — задишка (6,3 %), інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт (5,0 %), целюліт (3,1 %) та периферичні набряки (3,1 %). Дози було перервано у 52,5 % пацієнтів, знижено у 33,1 % та остаточно скасовано у 13,8 %; найчастішими причинами припинення були інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт (3,8 %) та периферичні набряки (2,5 %). У пацієнтів з ампліфікацією MET у тому самому дослідженні також було зареєстровано гостре ураження нирок (1 пацієнт), ниркову недостатність (4 пацієнти) та гострий панкреатит (1 пацієнт).

Капматиніб метаболізується CYP3A4 та альдегідоксидазою. Ризик взаємодії через альдегідоксидазу не оцінювався, оскільки підтверджених клінічно значущих інгібіторів немає.

• Потужні інгібітори CYP3A (кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір/ритонавір, нефазодон, нелфінавір, посаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, верапаміл, вориконазол): ітраконазол підвищував AUC капматинібу на 42 % без зміни Cmax. Слід ретельно стежити за небажаними реакціями.
• Потужні індуктори CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій): рифампіцин знижував AUC капматинібу на 67 %, а Cmax — на 56 %, що може зменшувати протипухлинну активність. Слід уникати цієї комбінації та розглянути альтернативу без індукції CYP3A або з мінімальною індукцією.
• Помірні індуктори CYP3A (наприклад, ефавіренц): моделювання прогнозувало зниження AUC на 44 % та Cmax на 34 %. Застосовувати з обережністю.
• Засоби, що знижують кислотність шлункового соку: інгібітор протонної помпи рабепразол знижував AUC капматинібу на 25 %, а Cmax — на 38 % без клінічно значущого ефекту; клінічно значуща взаємодія малоймовірна.
• Субстрати CYP1A2: капматиніб помірно інгібує CYP1A2 (AUC кофеїну зросла на 134 %). При застосуванні субстратів CYP1A2 із вузьким терапевтичним індексом, таких як теофілін і тизанідин, може знадобитися зниження дози іншого препарату.
• Субстрати CYP3A: клінічно значущого впливу на пробний субстрат CYP3A не виявлено, тому клінічно значущі взаємодії малоймовірні.
• Субстрати P-gp та BCRP: AUC дигоксину (P-gp) зросла на 47 %, а Cmax — на 74 %; AUC розувастатину (BCRP) зросла на 108 %, а Cmax — на 204 %. Слід дотримуватися обережності при застосуванні субстратів P-gp (дигоксин, дабігатрану етексилат, колхіцин, ситагліптин, саксагліптин, посаконазол) та субстратів BCRP (метотрексат, розувастатин, правастатин, мітоксантрон, сульфасалазин); для субстратів із вузьким терапевтичним індексом може знадобитися зниження дози.
• Транспортери, in vitro: капматиніб може інгібувати ниркові транспортери MATE1 та MATE2K у клінічно значущих концентраціях.
• Їжа: можна приймати незалежно від прийому їжі (жирна їжа лише незначно підвищує експозицію, не до клінічно значущого ступеня).

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Пацієнтів необхідно добирати за наявністю генетичної зміни, що призводить до пропуску METex14, у пухлинній тканині або плазмі за допомогою валідованого тесту; якщо зміну не виявлено в плазмі, слід дослідити пухлинну тканину. Таблетки ковтають цілими, щоб отримати повну дозу, незалежно від прийому їжі; пацієнтам із труднощами при ковтанні рекомендується приймати їх під час їди.

Рекомендована доза

• 400 мг двічі на добу (дві таблетки по 200 мг двічі на добу) доти, доки пацієнт отримує користь від лікування та переносить його.

Схема зниження дози

• Початкова доза: 400 мг двічі на добу (дві таблетки по 200 мг).
• Перше зниження: 300 мг двічі на добу (дві таблетки по 150 мг).
• Друге зниження: 200 мг двічі на добу (одна таблетка 200 мг). Дози менше 200 мг двічі на добу не вивчалися.

Зміна дози при небажаних реакціях

• Інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт: остаточно припинити лікування при будь-якому ступені, пов’язаному з лікуванням.
• Ізольоване підвищення АЛТ/АСТ (без одночасного підвищення білірубіну): ступінь 3 (вище 5,0 до 20,0 × ВМН) призупинити прийом до відновлення до вихідного рівня; якщо відновлення відбулося протягом 7 днів, відновити в тій самій дозі, в іншому разі — у зниженій. Ступінь 4 (вище 20,0 × ВМН): остаточно припинити лікування.
• АЛТ/АСТ вище 3 × ВМН при загальному білірубіні вище 2 × ВМН (без холестазу та гемолізу, незалежно від вихідного ступеня): остаточно припинити лікування.
• Ізольоване підвищення білірубіну (без одночасного підвищення АЛТ/АСТ): ступінь 2 (вище 1,5 до 3,0 × ВМН) призупинити прийом до вихідного рівня, потім відновити в тій самій дозі, якщо відновлення відбулося протягом 7 днів, в іншому разі — у зниженій. Ступінь 3 (вище 3,0 до 10,0 × ВМН) призупинити прийом до вихідного рівня, потім відновити в зниженій дозі, якщо відновлення відбулося протягом 7 днів, в іншому разі — остаточно припинити лікування. Ступінь 4 (вище 10,0 × ВМН): остаточно припинити лікування.
• Підвищення креатиніну сироватки: ступінь 2 (вище 1,5 до 3,0 × ВМН) призупинити прийом до вихідного рівня, потім відновити в тій самій дозі. Ступінь 3 (вище 3,0 до 6,0 × ВМН) призупинити прийом до вихідного рівня, потім відновити в зниженій дозі. Ступінь 4 (вище 6,0 × ВМН): остаточно припинити лікування.
• Блювання: ступінь 2 призупинити прийом до ступеня 1 або нижче, потім відновити в тій самій дозі. Ступінь 3 або 4 призупинити прийом до ступеня 2 або нижче, потім відновити в зниженій дозі.
• Інші небажані реакції: ступінь 2 зберегти дозу, а при непереносимості розглянути припинення прийому до розв’язання та відновлення в зниженій дозі. Ступінь 3 призупинити прийом до розв’язання, потім відновити в зниженій дозі. Ступінь 4: остаточно припинити лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна у пацієнтів віком 65 років і старше.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; при тяжкому порушенні, яке не вивчалося, слід дотримуватися обережності.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому, помірному або тяжкому порушенні.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці від 0 до 18 років не встановлені.

Пропущена доза або блювання після прийому

Не слід надолужувати дозу; наступну дозу приймають у запланований час.

Тестування на пропуск METex14

Необхідно використовувати добре валідований і надійний тест, як на тканині, так і на плазмі, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів.

Інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт

Спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень/пневмоніту, який може бути смертельним. Будь-якого пацієнта з новими або наростаючими легеневими симптомами (такими як задишка, кашель або лихоманка) слід негайно обстежити. У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень/пневмоніт прийом капматинібу слід негайно призупинити, а якщо іншої можливої причини не знайдено — остаточно припинити.

Функція печінки

Спостерігалося підвищення активності трансаміназ. Печінкові проби (АЛТ, АСТ і загальний білірубін) слід проводити перед початком лікування, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців, далі щомісяця або за клінічними показаннями, а у пацієнтів, у яких виникає підвищення, — частіше. Залежно від тяжкості призупинити прийом, знизити дозу або остаточно припинити лікування.

Ферменти підшлункової залози

Спостерігалося підвищення амілази та ліпази. Їх слід контролювати на початку та регулярно під час лікування; залежно від тяжкості призупинити прийом, знизити дозу або остаточно припинити лікування.

Фоточутливість

Існує потенційний ризик реакцій фоточутливості, виходячи з даних, отриманих на тваринах. У ключовому дослідженні пацієнти обмежували пряму дію ультрафіолету та користувалися сонцезахисними засобами, захисним одягом і сонцезахисними окулярами; ці заходи слід дотримуватися щонайменше 7 днів після останньої дози.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: сексуально активні жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію (методи з частотою настання вагітності менше 1 %) під час лікування та щонайменше 7 днів після останньої дози. Перед початком лікування необхідно підтвердити відсутність вагітності. Пацієнти-чоловіки, партнерки яких вагітні, можливо вагітні або здатні завагітніти, повинні використовувати презервативи під час лікування та щонайменше 7 днів після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах показують репродуктивну токсичність, і є підозра, що капматиніб спричиняє вроджені вади розвитку; його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки стан жінки не вимагає цього.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає капматиніб у грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на 7 днів після останньої дози.
• Фертильність: даних про фертильність у людини немає, дослідження фертильності на тваринах не проводилися.

Допоміжні речовини

Таблетки містять менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично не містять натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Капматиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Особливих температурних умов не потрібно. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Таблетки упаковані в блістери з ПВХ/ПЕ/ПВДХ із запечатувальною алюмінієвою фольгою, в упаковках по 60 або 120 таблеток (на ринку можуть бути представлені не всі розміри упаковок).

3 роки.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B); лікування розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Tabrecta приймають удома, тому її постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.