Capivasertib

O capivasertib é um inibidor potente e seletivo da atividade da cinase das três isoformas da cinase de serina/treonina AKT (AKT1, AKT2 e AKT3). A AKT é um nó fundamental da cascata de sinalização da fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), que regula a sobrevivência celular, a proliferação, o ciclo celular, o metabolismo, a transcrição génica e a migração celular. Nos tumores, a AKT pode ser ativada por sinais a montante, por mutações em AKT1, pela perda da fosfatase e homólogo da tensina (PTEN) e por mutações na subunidade catalítica da PI3K (PIK3CA). É por isso que os doentes são selecionados para o tratamento através de um teste para alterações de PIK3CA, AKT1 ou PTEN.

Mecanismo de ação

• Inibição da AKT: o capivasertib bloqueia as três isoformas da AKT e a fosforilação dos substratos da AKT a jusante.
• Linhas celulares: reduziu o crescimento de linhas celulares derivadas de tumores sólidos e de doença hematológica, incluindo linhas de cancro da mama com e sem mutações de PIK3CA ou AKT1 ou alterações de PTEN.
• Modelos de cancro da mama: com fulvestrant, mostrou atividade antitumoral numa série de modelos de xenoenxerto derivados de doentes RE positivos, tanto com como sem alterações detetáveis de PIK3CA, PTEN ou AKT1. Isoladamente e com fulvestrant, também atrasou o crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto no ratinho.
• Exposição e efeitos indesejáveis: com doses de 80 a 800 mg, uma maior exposição associou-se a mais diarreia e erupção cutânea (grau 2 a 4) e a hiperglicemia mais grave (grau 3 ou 4).
• Ritmo cardíaco: numa análise de exposição-resposta em 180 doentes com tumores sólidos avançados a quem foram administrados 80 a 800 mg, o prolongamento previsto do intervalo QTcF na concentração máxima média no estado estacionário após 400 mg duas vezes por dia foi de 3,87 ms.

Farmacocinética

• Absorção: o capivasertib é absorvido rapidamente, com concentrações máximas após cerca de 1 a 2 horas e uma biodisponibilidade absoluta média de 29%. Após doses únicas, a exposição aumenta proporcionalmente à dose de 80 a 800 mg; com doses repetidas duas vezes por dia de 80 a 600 mg, aumenta ligeiramente mais do que proporcionalmente. No esquema de 4 dias de tratamento e 3 dias de pausa a 400 mg duas vezes por dia, prevê-se o estado estacionário (AUC 8069 h·ng/ml, máximo 1371 ng/ml) nos dias de administração 3 e 4 de cada semana, a partir da semana 2. Nos dias de pausa, os níveis plasmáticos são baixos (cerca de 0,5% a 15% do máximo no estado estacionário).
• Alimentos: após uma refeição rica em gordura e em calorias, a AUC e a concentração máxima foram 1,32 e 1,23 vezes as obtidas em jejum; após uma refeição pobre em gordura, 1,14 e 1,21 vezes. Estas alterações não são clinicamente relevantes, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: o volume de distribuição médio foi de 2,6 L/kg após administração intravenosa em indivíduos saudáveis. O RCM indica uma fração livre no plasma de 22%, e a razão plasma/sangue é de 0,71.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A4 e pela UGT2B7. O principal metabolito no plasma é um glucuronido de éter (83% do material total relacionado com o fármaco); um metabolito oxidativo minoritário representa 2% e o próprio capivasertib 15%. Não foram identificados metabolitos ativos.
• Eliminação: a semivida é de cerca de 8 horas (8,3 horas). Após uma dose de 400 mg radiomarcada, cerca de 45% da radioatividade foi recuperada na urina e cerca de 50% nas fezes. A depuração oral no estado estacionário é de cerca de 50 L/h, e a depuração renal representa cerca de 21% do total.
• Populações especiais: não é necessária qualquer alteração da dose por idade nem na compromissão renal ligeira ou moderada. A compromissão hepática é abordada em Administração e posologia.

• Cancro da mama: em associação com fulvestrant, para adultos com cancro da mama localmente avançado ou metastático com recetores de estrogénio (RE) positivos e HER2 negativo, com uma ou mais alterações de PIK3CA/AKT1/PTEN, após recidiva ou progressão durante ou após um regime de base endócrina.
• Mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa: o capivasertib mais fulvestrant deve ser combinado com um agonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH).
• Homens: deve ser considerada a administração de um agonista da LHRH de acordo com as normas atuais da prática clínica.
• Seleção por biomarcador: a alteração de PIK3CA/AKT1/PTEN tem de ser demonstrada por um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE e com a finalidade prevista correspondente ou, se não houver nenhum disponível, por um teste alternativo validado.

• Hipersensibilidade ao capivasertib ou a qualquer um dos excipientes.

O perfil de segurança baseia-se em 355 doentes que receberam capivasertib mais fulvestrant no estudo de fase III CAPItello-291 (exposição mediana ao capivasertib de 5,4 meses; 28,2% dos doentes expostos durante 12 meses ou mais). As reações mais frequentes foram diarreia (72,4%), erupção cutânea (40,6%), náuseas (34,6%), fadiga (32,1%), vómitos (21,4%), hiperglicemia (19,2%), estomatite (18,6%), cefaleia (17,2%), diminuição do apetite (16,9%) e infeção do trato urinário (16,6%). As reações de grau 3 ou 4 mais frequentes foram erupção cutânea (12,4%), diarreia (10,4%), anemia (3,4%), hipocaliemia (2,8%), hiperglicemia (2,5%) e estomatite (2,3%).

Ocorreram reações graves em 9% dos doentes, mais frequentemente erupção cutânea (2,3%), diarreia (2,5%) e vómitos (1,1%). As reações adversas levaram a uma redução da dose em 18,9% dos doentes (principalmente diarreia 8,7% e erupção cutânea 4,5%) e à suspensão do tratamento em 10,4% (principalmente erupção cutânea 4,5%, diarreia 2,3% e vómitos 2%).

As frequências abaixo referem-se a qualquer grau.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário (incluindo cistite); anemia; hiperglicemia (incluindo glicose no sangue aumentada e diabetes mellitus), diminuição do apetite; cefaleia; diarreia, náuseas, vómitos, estomatite (incluindo úlceras aftosas e úlceras da boca); erupção cutânea (incluindo erupção eritematosa, macular, maculopapular, papular e pruriginosa), prurido; fadiga (incluindo astenia).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipersensibilidade; hipocaliemia; disgeusia, tonturas, síncope; dispepsia, boca seca, dor abdominal; pele seca, eritema multiforme; lesão renal aguda; inflamação da mucosa, pirexia; creatinina aumentada no sangue, diminuição de peso, hemoglobina glicosilada aumentada.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): cetoacidose diabética; erupção medicamentosa, dermatite, dermatite esfoliativa generalizada, erupção cutânea tóxica.

Reações graves importantes: ocorreu hiperglicemia grave com cetoacidose diabética, incluindo casos fatais, e em alguns casos a cetoacidose desenvolveu-se em menos de 10 dias. A diarreia pode levar a desidratação, hipocaliemia e lesão renal aguda, e foram notificadas arritmias cardíacas (a hipocaliemia é um fator de risco). Foram notificadas reações cutâneas graves, incluindo eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizada.

O capivasertib é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e pela UGT2B7, e no organismo é um inibidor fraco, dependente do tempo, da CYP3A.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistato, idelalisib, ribociclib e tucatinib; o RCM apresenta uma lista mais longa): aumentam a exposição ao capivasertib e o risco de toxicidade. O itraconazol aumentou a exposição total (AUC) em 95% e a concentração máxima em 70%. Evitar a associação; se não puder ser evitada, reduzir a dose de capivasertib.
• Inibidores moderados da CYP3A4 (aprepitant, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, tofisopam, verapamilo): também aumentam a exposição, e a dose de capivasertib deve ser reduzida.
• Toranja e sumo de toranja: listados com os inibidores potentes da CYP3A4; evitar.
• Indutores potentes da CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva-de-são-joão): evitar. O indutor potente enzalutamida reduziu a AUC do capivasertib em cerca de 40% a 50%. O RCM aconselha também a evitar indutores moderados da CYP3A4, porque a exposição pode diminuir.
• Metformina: o capivasertib inibe transportadores renais como o OCT2 que depuram a metformina. A metformina é o antidiabético oral preferido nos estudos para controlar a hiperglicemia relacionada com o capivasertib, mas quando ambos são tomados, a creatinina sérica é verificada semanalmente após o início da metformina durante até 3 semanas e depois no dia 1 de cada ciclo. A metformina só deve ser administrada nos dias em que o capivasertib também é tomado, e retirada quando o capivasertib for retirado, salvo indicação clínica em contrário.
• Outros antidiabéticos: podem causar hipoglicemia nos dias em que o capivasertib não é tomado, e isso deve ser tido em conta.
• Corticosteroides: os esteroides orais regulares são um fator de risco para a cetoacidose diabética, pelo que a glicose é verificada com mais frequência.
• Fulvestrant: o parceiro da associação; ver o respetivo RCM.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos. Os doentes são selecionados através de um teste para alterações de PIK3CA/AKT1/PTEN (dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE ou, se não houver nenhum disponível, um teste alternativo validado). Os comprimidos são tomados por via oral, com ou sem alimentos, e engolidos inteiros com água. Não devem ser mastigados, esmagados, dissolvidos nem divididos, e um comprimido partido, rachado ou de outro modo não íntegro não deve ser tomado.

Dose recomendada

• 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes por dia, com cerca de 12 horas de intervalo (dose diária total de 800 mg), durante 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento em cada semana. Os comprimidos são tomados nos dias 1 a 4; não há administração nos dias 5, 6 e 7.
• O fulvestrant é administrado em associação: 500 mg nos dias 1, 15 e 29 e uma vez por mês a partir daí (ver o RCM do fulvestrant). Nas mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa, é adicionado um agonista da LHRH.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Reduções da dose

O tratamento pode ser interrompido para controlar as reações adversas, e a dose pode ser reduzida até duas vezes, mantendo o esquema de 4 dias de tratamento e 3 dias de pausa:

• Dose inicial: 400 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 200 mg).
• Primeira redução: 320 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 160 mg).
• Segunda redução: 200 mg duas vezes por dia (um comprimido de 200 mg).

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis específicos

Os graus seguem a classificação NCI CTCAE.

• Hiperglicemia, grau 1 (glicose em jejum acima do limite superior do normal até 160 mg/dL, ou 8,9 mmol/l): sem alteração da dose; considerar iniciar ou intensificar o tratamento antidiabético oral.
• Hiperglicemia, grau 2 (acima de 160 até 250 mg/dL, ou acima de 8,9 até 13,9 mmol/l): suspender o capivasertib e iniciar ou intensificar o tratamento antidiabético oral. Se a glicose descer para 160 mg/dL (8,9 mmol/l) ou menos em 28 dias, reiniciar com a mesma dose; se demorar mais de 28 dias, reiniciar com um nível de dose inferior.
• Hiperglicemia, grau 3 (acima de 250 até 500 mg/dL, ou acima de 13,9 até 27,8 mmol/l): suspender, consultar um diabetologista, iniciar ou intensificar o tratamento antidiabético oral e considerar insulina e hidratação intravenosa. Se a glicose em jejum descer para 160 mg/dL (8,9 mmol/l) ou menos em 28 dias, reiniciar com um nível de dose inferior; caso contrário, parar definitivamente.
• Hiperglicemia, grau 4 (acima de 500 mg/dL, ou acima de 27,8 mmol/l): suspender, consultar um diabetologista e tratar, considerando insulina e hidratação intravenosa. Se a glicose descer para 500 mg/dL (27,8 mmol/l) ou menos em 24 horas, seguir as orientações para o grau correspondente; se continuar acima desse valor após 24 horas, parar definitivamente.
• Diarreia, grau 1: sem alteração da dose; iniciar tratamento antidiarreico e cuidados de suporte.
• Diarreia, grau 2: iniciar ou intensificar o tratamento antidiarreico e vigiar; se clinicamente indicado, interromper até 28 dias até ao grau 1 ou inferior, depois retomar com a mesma dose ou com um nível inferior. Se a diarreia de grau 2 persistir ou reaparecer, reiniciar com um nível inferior. Deve ser considerada profilaxia secundária em caso de diarreia recorrente.
• Diarreia, grau 3: interromper, tratar e vigiar. Se melhorar para o grau 1 ou inferior em 28 dias, retomar com um nível inferior; caso contrário, parar definitivamente.
• Diarreia, grau 4: parar definitivamente.
• Erupção cutânea e outras reações cutâneas, grau 1: sem alteração da dose; iniciar emolientes e considerar um anti-histamínico oral não sedativo.
• Erupção cutânea, grau 2: iniciar ou intensificar um corticosteroide tópico e considerar anti-histamínicos não sedativos. Se não houver melhoria, interromper e retomar com o mesmo nível de dose quando a erupção for clinicamente tolerável.
• Erupção cutânea, grau 3: interromper e tratar com um corticosteroide tópico de potência moderada ou superior, anti-histamínicos não sedativos e/ou esteroides sistémicos. Se melhorar para o grau 1 ou inferior em 28 dias, reiniciar com um nível inferior; caso contrário, descontinuar. Considerar a descontinuação definitiva se voltar a ocorrer erupção intolerável de grau 3 ou superior.
• Erupção cutânea, grau 4: parar definitivamente.
• Reações cutâneas em geral: considerar consultar um dermatologista em qualquer grau. Em caso de erupção persistente ou de erupção de grau 3 anterior, considerar profilaxia secundária com anti-histamínicos orais e/ou corticosteroides tópicos.
• Outras toxicidades (exceto hiperglicemia, diarreia e reações cutâneas): grau 1, sem alteração da dose, tratar e vigiar; grau 2, interromper até ao grau 1 ou inferior; grau 3, interromper até ao grau 1 ou inferior, depois reiniciar com a mesma dose ou com um nível inferior conforme clinicamente apropriado; grau 4, parar definitivamente.

Com inibidores da CYP3A4

• Inibidores potentes: evitar. Se não puderem ser evitados, reduzir a dose para 320 mg duas vezes por dia (dose diária total de 640 mg).
• Inibidores moderados: reduzir a dose para 320 mg duas vezes por dia.
• Após a suspensão do inibidor: após 3 a 5 semividas do inibidor, retomar a dose tomada antes de se iniciar o inibidor.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose; os dados em doentes com 75 anos ou mais são limitados.
• Compromissão renal: sem ajuste na compromissão ligeira ou moderada; não recomendado na compromissão grave, que não foi estudada.
• Compromissão hepática: sem ajuste na compromissão ligeira. Na compromissão moderada, os dados são limitados, pelo que só deve ser utilizado se o benefício superar o risco e com vigilância apertada da toxicidade. Não recomendado na compromissão grave, que não foi estudada.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia dos 0 aos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

• Dose esquecida: pode ser tomada nas 4 horas seguintes à hora habitual. Após mais de 4 horas, é omitida e a dose seguinte é tomada à hora habitual. Tem de haver pelo menos 8 horas entre as doses.
• Vómitos: não tomar uma dose adicional; tomar a dose seguinte à hora habitual.

Hiperglicemia e cetoacidose diabética

• Não estudado: os doentes com diabetes de tipo 1 pré-existente, diabetes de tipo 2 que necessita de insulina ou HbA1c superior a 8,0% (63,9 mmol/mol) foram excluídos do estudo de fase III, pelo que a segurança e a eficácia nestes doentes são desconhecidas.
• Risco: a hiperglicemia foi notificada em 38,1% dos doentes com HbA1c inicial de 6,5% ou mais, contra 17,8% dos que tinham um valor inferior. Ocorreu hiperglicemia grave com cetoacidose diabética (CAD), incluindo casos fatais; a CAD pode surgir em qualquer momento durante o tratamento e em alguns casos desenvolveu-se em menos de 10 dias. Os doentes com diabetes podem necessitar de tratamento antidiabético intensificado e de vigilância apertada, sendo recomendada a consulta de um diabetologista.
• Informação ao doente: antes do tratamento, os doentes são informados de que o capivasertib pode causar hiperglicemia e de que devem contactar imediatamente o seu profissional de saúde se tiverem sede excessiva, urinarem com mais frequência ou em maior quantidade do que o habitual, ou tiverem aumento do apetite com perda de peso.
• Reconhecer a CAD: a desidratação, a desnutrição, a quimioterapia ou os esteroides concomitantes e a sépsis aumentam o risco de a hiperglicemia evoluir para CAD. Deve considerar-se a CAD quando surgem sintomas inespecíficos, como náuseas, vómitos, dor abdominal, dificuldade em respirar, hálito com odor a fruta, confusão, cansaço ou sonolência invulgares. Se houver suspeita de CAD, interromper imediatamente o capivasertib; se for confirmada, parar definitivamente.
• Monitorização antes e durante o tratamento: a glicose em jejum e a HbA1c são determinadas antes do início, e a glicose é otimizada. Após o início, a glicose em jejum é verificada nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8 e depois mensalmente, idealmente antes da dose no dia 3 ou 4 da semana de administração; a HbA1c é verificada a cada 3 meses. Os doentes com diabetes fazem a monitorização ou a automonitorização com mais frequência, diariamente durante as primeiras 2 semanas e depois com a frequência necessária, e fazem uma determinação adicional da HbA1c na semana 4 se tiverem diabetes, pré-diabetes ou hiperglicemia no início.
• Se surgir hiperglicemia: verificar a glicose em jejum pelo menos duas vezes por semana, nos dias de administração e de não administração, até regressar ao valor inicial. Durante o tratamento antidiabético, verificar pelo menos semanalmente durante 2 meses e depois a cada 2 semanas ou conforme clinicamente indicado. As cetonas no sangue (de preferência) e outros parâmetros metabólicos são monitorizados quando surge hiperglicemia. Aconselham-se verificações mais frequentes em caso de diabetes, pré-diabetes, esteroides orais regulares, infeção ou outros fatores de risco para a CAD. Recomenda-se aconselhamento sobre o estilo de vida, incluindo o conselho de um nutricionista.

Diarreia

A diarreia ocorreu na maioria dos doentes. As suas consequências podem incluir desidratação, hipocaliemia e lesão renal aguda, e foram notificadas arritmias cardíacas, sendo a hipocaliemia um fator de risco. Os doentes devem iniciar tratamento antidiarreico ao primeiro sinal de diarreia e beber mais líquidos, e devem ser mantidos o volume normal de líquidos e o equilíbrio eletrolítico.

Erupção cutânea e outras reações cutâneas

Foram notificadas reações cutâneas, incluindo eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizada. Os doentes são vigiados quanto a sinais de erupção cutânea ou dermatite, e recomenda-se a consulta precoce de um dermatologista para um diagnóstico e um tratamento rigorosos.

Doentes não estudados

A eficácia e a segurança não foram estudadas na doença visceral sintomática. O CAPItello-291 excluiu doentes com doença cardíaca significativa, incluindo QTcF superior a 470 ms, com fatores que aumentam o risco de prolongamento do QTc, arritmia ou alteração da função cardíaca, com diabetes de tipo 1 ou diabetes de tipo 2 que necessita de insulina, e com HbA1c superior a 8,0%. Isto deve ser tido em conta ao prescrever a estes doentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: nas mulheres com potencial para engravidar, deve ser feito um teste de gravidez, com confirmação de resultado negativo, antes do tratamento, e deve ser considerada a repetição do teste ao longo do tratamento.
• Contraceção: é necessária contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 semanas (mulheres) ou 16 semanas (homens) após a última dose.
• Gravidez: não recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: não se sabe se o capivasertib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, mas a exposição foi confirmada em crias de rato lactentes, pelo que não se pode excluir um risco para a criança. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados clínicos. Nos animais não foi observado qualquer efeito adverso nos órgãos reprodutores femininos, mas a fertilidade das fêmeas de rato não foi estudada; o capivasertib causou toxicidade testicular e pode afetar a fertilidade nos homens.
• O RCM do fulvestrant deve ser consultado para os mesmos temas.

Sódio

Os comprimidos contêm menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, são praticamente isentos de sódio.

Efeito sobre a condução

O capivasertib pode ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, porque foram notificadas fadiga, tonturas e síncope.

Os comprimidos de Truqap não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio/alumínio de 16 comprimidos, em embalagens de 64 comprimidos (4 blisters). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B); o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos. Os comprimidos de Truqap são tomados em casa (utilizados em associação com o fulvestrant), pelo que são fornecidos, mediante receita médica, ao doente ou à clínica que o trata. Antes do tratamento, o RCM exige um teste que demonstre uma alteração de PIK3CA, AKT1 ou PTEN e a determinação inicial da glicose em jejum e da HbA1c, mantendo-se a monitorização da glicose durante o tratamento.