Kapiwasertyb

Kapiwasertyb jest silnym, selektywnym inhibitorem aktywności kinazowej wszystkich trzech izoform kinazy serynowo-treoninowej AKT (AKT1, AKT2 i AKT3). AKT jest kluczowym węzłem kaskady sygnałowej 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K), która reguluje przeżycie komórek, proliferację, cykl komórkowy, metabolizm, transkrypcję genów i migrację komórek. W nowotworach AKT może być aktywowana przez sygnały nadrzędne, przez mutacje w AKT1, przez utratę fosfatazy i homologu tensyny (PTEN) oraz przez mutacje w podjednostce katalitycznej PI3K (PIK3CA). Dlatego pacjentów do leczenia kwalifikuje się na podstawie badania w kierunku zmian PIK3CA, AKT1 lub PTEN.

Mechanizm działania

• Hamowanie AKT: kapiwasertyb blokuje wszystkie trzy izoformy AKT oraz fosforylację podrzędnych substratów AKT.
• Linie komórkowe: zmniejszał wzrost linii komórkowych pochodzących z guzów litych i chorób hematologicznych, w tym linii raka piersi z mutacjami PIK3CA lub AKT1 albo zmianami PTEN i bez nich.
• Modele raka piersi: w skojarzeniu z fulwestrantem wykazywał aktywność przeciwnowotworową w szeregu modeli ksenoprzeszczepów pochodzących od pacjentów, ER-dodatnich, zarówno z wykrywalnymi zmianami PIK3CA, PTEN lub AKT1, jak i bez nich. Samodzielnie i w skojarzeniu z fulwestrantem spowalniał też wzrost guza w modelach ksenoprzeszczepów u myszy.
• Ekspozycja i działania niepożądane: przy dawkach od 80 do 800 mg wyższa ekspozycja wiązała się z częstszą biegunką i wysypką (stopnia od 2 do 4) oraz z cięższą hiperglikemią (stopnia 3 lub 4).
• Rytm serca: w analizie zależności ekspozycji od odpowiedzi u 180 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, którym podawano od 80 do 800 mg, przewidywane wydłużenie odstępu QTcF przy średnim stężeniu maksymalnym w stanie stacjonarnym po dawce 400 mg dwa razy na dobę wynosiło 3,87 ms.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: kapiwasertyb jest wchłaniany szybko, a stężenia maksymalne występują po około 1 do 2 godzin; średnia bezwzględna biodostępność wynosi 29%. Po dawkach pojedynczych ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki od 80 do 800 mg; przy wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę w dawkach od 80 do 600 mg rośnie nieco więcej niż proporcjonalnie. Przy schemacie 4 dni przyjmowania i 3 dni przerwy w dawce 400 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny (AUC 8069 h·ng/ml, stężenie maksymalne 1371 ng/ml) przewiduje się w dniach dawkowania 3 i 4 w każdym tygodniu od tygodnia 2. W dni przerwy stężenia w osoczu są niskie (około 0,5% do 15% stężenia maksymalnego w stanie stacjonarnym).
• Pokarm: po posiłku bogatym w tłuszcze i kalorie AUC i stężenie maksymalne były 1,32 i 1,23 raza większe niż na czczo; po posiłku ubogim w tłuszcze — 1,14 i 1,21 raza. Zmiany te nie mają znaczenia klinicznego, dlatego tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji wynosiła 2,6 L/kg po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W SmPC frakcja niezwiązana w osoczu została podana jako 22%, a stosunek stężeń w osoczu do stężeń we krwi wynosi 0,71.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4 i UGT2B7. Główny metabolit w osoczu to glukuronid eteru (83% całkowitego materiału związanego z lekiem); mniejszy metabolit oksydacyjny stanowi 2%, a sam kapiwasertyb 15%. Nie zidentyfikowano aktywnych metabolitów.
• Eliminacja: okres półtrwania wynosi około 8 godzin (8,3 godziny). Po podaniu znakowanej radioaktywnie dawki 400 mg około 45% radioaktywności odzyskano w moczu, a około 50% w kale. Klirens po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi około 50 L/h, a klirens nerkowy stanowi około 21% całkowitego.
• Szczególne grupy pacjentów: nie jest konieczna zmiana dawki ze względu na wiek ani przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby omówiono w części Podawanie i dawkowanie.

• Rak piersi: w skojarzeniu z fulwestrantem, u dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnim wynikiem receptorów estrogenowych (ER) i ujemnym wynikiem HER2, z jedną lub większą liczbą zmian PIK3CA/AKT1/PTEN, po nawrocie lub progresji w trakcie lub po leczeniu opartym na terapii hormonalnej.
• Kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym: kapiwasertyb z fulwestrantem należy łączyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
• Mężczyźni: należy rozważyć podanie agonisty LHRH zgodnie z aktualnymi standardami praktyki klinicznej.
• Wybór na podstawie biomarkera: zmianę PIK3CA/AKT1/PTEN należy wykazać za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem lub, jeśli żaden nie jest dostępny, za pomocą alternatywnego zwalidowanego testu.

• Nadwrażliwość na kapiwasertyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych od 355 pacjentów, którzy otrzymywali kapiwasertyb z fulwestrantem w badaniu fazy III CAPItello-291 (mediana ekspozycji na kapiwasertyb 5,4 miesiąca; 28,2% pacjentów było narażonych przez 12 miesięcy lub dłużej). Najczęstszymi reakcjami były biegunka (72,4%), wysypka (40,6%), nudności (34,6%), zmęczenie (32,1%), wymioty (21,4%), hiperglikemia (19,2%), zapalenie jamy ustnej (18,6%), ból głowy (17,2%), zmniejszony apetyt (16,9%) i zakażenie dróg moczowych (16,6%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3 lub 4 były wysypka (12,4%), biegunka (10,4%), niedokrwistość (3,4%), hipokaliemia (2,8%), hiperglikemia (2,5%) i zapalenie jamy ustnej (2,3%).

Ciężkie reakcje wystąpiły u 9% pacjentów, najczęściej wysypka (2,3%), biegunka (2,5%) i wymioty (1,1%). Działania niepożądane doprowadziły do zmniejszenia dawki u 18,9% pacjentów (głównie biegunka 8,7% i wysypka 4,5%) oraz do przerwania leczenia u 10,4% (głównie wysypka 4,5%, biegunka 2,3% i wymioty 2%).

Poniższe częstości dotyczą każdego stopnia nasilenia.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie dróg moczowych (w tym zapalenie pęcherza moczowego); niedokrwistość; hiperglikemia (w tym zwiększone stężenie glukozy we krwi i cukrzyca), zmniejszony apetyt; ból głowy; biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej (w tym owrzodzenia aftowe i owrzodzenia jamy ustnej); wysypka (w tym wysypka rumieniowa, plamista, plamisto-grudkowa, grudkowa i świądowa), świąd; zmęczenie (w tym astenia).

Częste (≥1/100 do <1/10): nadwrażliwość; hipokaliemia; zaburzenia smaku, zawroty głowy, omdlenie; niestrawność, suchość w jamie ustnej, ból brzucha; suchość skóry, rumień wielopostaciowy; ostre uszkodzenie nerek; zapalenie błon śluzowych, gorączka; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): cukrzycowa kwasica ketonowa; wysypka polekowa, zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, toksyczna wysypka skórna.

Ważne ciężkie reakcje: wystąpiła ciężka hiperglikemia z cukrzycową kwasicą ketonową, w tym przypadki zakończone zgonem, a w niektórych przypadkach kwasica ketonowa rozwinęła się w czasie krótszym niż 10 dni. Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i ostrego uszkodzenia nerek, zgłaszano także zaburzenia rytmu serca (hipokaliemia jest czynnikiem ryzyka). Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy i uogólnione złuszczające zapalenie skóry.

Kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UGT2B7, a w organizmie jest słabym inhibitorem CYP3A zależnym od czasu.

• Silne inhibitory CYP3A4 (na przykład klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, idelalizyb, rybocyklib i tukatynib; w SmPC podano dłuższą listę): zwiększają ekspozycję na kapiwasertyb i ryzyko toksyczności. Itrakonazol zwiększył całkowitą ekspozycję (AUC) o 95%, a stężenie maksymalne o 70%. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można go uniknąć, należy zmniejszyć dawkę kapiwasertybu.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (aprepitant, cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, tofizopam, werapamil): również zwiększają ekspozycję i dawkę kapiwasertybu należy zmniejszyć.
• Grejpfrut i sok grejpfrutowy: wymieniono je wśród silnych inhibitorów CYP3A4; należy unikać.
• Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca): należy unikać. Silny induktor enzalutamid zmniejszył AUC kapiwasertybu o około 40% do 50%. W SmPC zaleca się także unikanie umiarkowanych induktorów CYP3A4, ponieważ ekspozycja może się zmniejszyć.
• Metformina: kapiwasertyb hamuje nerkowe transportery, takie jak OCT2, które usuwają metforminę. W badaniach metformina była preferowanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym w leczeniu hiperglikemii związanej z kapiwasertybem, ale gdy przyjmuje się oba leki, stężenie kreatyniny w surowicy kontroluje się co tydzień po rozpoczęciu stosowania metforminy przez maksymalnie 3 tygodnie, a następnie w dniu 1 każdego cyklu. Metforminę należy podawać tylko w dni, w które przyjmuje się także kapiwasertyb, i odstawić, gdy odstawia się kapiwasertyb, chyba że wskazania kliniczne są inne.
• Inne leki przeciwcukrzycowe: mogą powodować hipoglikemię w dni, w które nie przyjmuje się kapiwasertybu, co należy uwzględnić.
• Kortykosteroidy: regularnie stosowane doustne steroidy są czynnikiem ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej, dlatego glukozę kontroluje się częściej.
• Fulwestrant: lek stosowany w skojarzeniu; patrz jego własna SmPC.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjentów kwalifikuje się na podstawie badania w kierunku zmian PIK3CA/AKT1/PTEN (wyrób medyczny do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE lub, jeśli żaden nie jest dostępny, alternatywny zwalidowany test). Tabletki przyjmuje się doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia, i połyka w całości, popijając wodą. Nie wolno ich żuć, kruszyć, rozpuszczać ani dzielić, a tabletki złamanej, pękniętej lub w inny sposób uszkodzonej nie należy przyjmować.

Zalecana dawka

• 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin (całkowita dawka dobowa 800 mg), przez 4 dni, po których następują 3 dni przerwy w leczeniu w każdym tygodniu. Tabletki przyjmuje się w dniach od 1 do 4; w dniach 5, 6 i 7 nie podaje się dawek.
• Z lekiem podaje się fulwestrant: 500 mg w dniach 1, 15 i 29, a następnie raz w miesiącu (patrz SmPC fulwestrantu). U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym dodaje się agonistę LHRH.
• Leczenie trwa do progresji choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Zmniejszanie dawki

Leczenie można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych, a dawkę można zmniejszyć maksymalnie dwukrotnie, zachowując schemat 4 dni przyjmowania i 3 dni przerwy:

• Dawka początkowa: 400 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki po 200 mg).
• Pierwsze zmniejszenie: 320 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki po 160 mg).
• Drugie zmniejszenie: 200 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka 200 mg).

Modyfikacje dawki z powodu określonych działań niepożądanych

Stopnie nasilenia są zgodne z NCI CTCAE.

• Hiperglikemia, stopień 1 (glukoza na czczo powyżej górnej granicy normy do 160 mg/dL, czyli 8,9 mmol/l): bez zmiany dawki; rozważyć rozpoczęcie lub zintensyfikowanie doustnego leczenia przeciwcukrzycowego.
• Hiperglikemia, stopień 2 (powyżej 160 do 250 mg/dL, czyli powyżej 8,9 do 13,9 mmol/l): wstrzymać kapiwasertyb i rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe. Jeśli glukoza zmniejszy się do 160 mg/dL (8,9 mmol/l) lub mniej w ciągu 28 dni, wznowić w tej samej dawce; jeśli trwa to dłużej niż 28 dni, wznowić o jeden poziom dawki niższy.
• Hiperglikemia, stopień 3 (powyżej 250 do 500 mg/dL, czyli powyżej 13,9 do 27,8 mmol/l): wstrzymać, skonsultować się z diabetologiem, rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe oraz rozważyć insulinę i nawadnianie dożylne. Jeśli glukoza na czczo zmniejszy się do 160 mg/dL (8,9 mmol/l) lub mniej w ciągu 28 dni, wznowić o jeden poziom dawki niższy; jeśli nie — odstawić na stałe.
• Hiperglikemia, stopień 4 (powyżej 500 mg/dL, czyli powyżej 27,8 mmol/l): wstrzymać, skonsultować się z diabetologiem i leczyć, rozważając insulinę i nawadnianie dożylne. Jeśli glukoza zmniejszy się do 500 mg/dL (27,8 mmol/l) lub mniej w ciągu 24 godzin, postępować zgodnie z zaleceniami dla odpowiedniego stopnia; jeśli po 24 godzinach nadal jest powyżej tej wartości, odstawić na stałe.
• Biegunka, stopień 1: bez zmiany dawki; rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowe i opiekę wspomagającą.
• Biegunka, stopień 2: rozpocząć lub zintensyfikować leczenie przeciwbiegunkowe i obserwować; jeśli jest to klinicznie wskazane, przerwać na okres do 28 dni do uzyskania stopnia 1 lub niższego, a następnie wznowić w tej samej dawce lub o jeden poziom niższej. Jeśli biegunka stopnia 2 utrzymuje się lub nawraca, wznowić o jeden poziom niższy. W przypadku nawracającej biegunki należy rozważyć profilaktykę wtórną.
• Biegunka, stopień 3: przerwać, leczyć i obserwować. Jeśli ustąpi do stopnia 1 lub niższego w ciągu 28 dni, wznowić o jeden poziom niższy; jeśli nie — odstawić na stałe.
• Biegunka, stopień 4: odstawić na stałe.
• Wysypka i inne reakcje skórne, stopień 1: bez zmiany dawki; rozpocząć stosowanie środków zmiękczających i rozważyć doustny lek przeciwhistaminowy niewywołujący sedacji.
• Wysypka, stopień 2: rozpocząć lub zintensyfikować steroid miejscowy i rozważyć leki przeciwhistaminowe niewywołujące sedacji. Jeśli nie ma poprawy, przerwać leczenie i wznowić w tej samej dawce, gdy wysypka będzie klinicznie tolerowana.
• Wysypka, stopień 3: przerwać leczenie i leczyć steroidem miejscowym o umiarkowanej lub większej sile działania, lekami przeciwhistaminowymi niewywołującymi sedacji i/lub steroidami ogólnoustrojowymi. Jeśli ustąpi do stopnia 1 lub niższego w ciągu 28 dni, wznowić o jeden poziom niższy; jeśli nie — zakończyć leczenie. Rozważyć trwałe zakończenie leczenia, jeśli nawróci nietolerowana wysypka stopnia 3 lub wyższego.
• Wysypka, stopień 4: odstawić na stałe.
• Reakcje skórne ogólnie: rozważyć konsultację z dermatologiem na każdym stopniu nasilenia. W przypadku utrzymującej się wysypki lub wysypki stopnia 3 w przeszłości rozważyć profilaktykę wtórną doustnymi lekami przeciwhistaminowymi i/lub steroidami miejscowymi.
• Inne toksyczności (poza hiperglikemią, biegunką i reakcjami skórnymi): stopień 1, bez zmiany dawki, leczyć i obserwować; stopień 2, przerwać do uzyskania stopnia 1 lub niższego; stopień 3, przerwać do uzyskania stopnia 1 lub niższego, a następnie wznowić w tej samej dawce lub o jeden poziom niższej, zależnie od sytuacji klinicznej; stopień 4, odstawić na stałe.

Z inhibitorami CYP3A4

• Silne inhibitory: unikać. Jeśli nie można ich uniknąć, zmniejszyć dawkę do 320 mg dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 640 mg).
• Umiarkowane inhibitory: zmniejszyć dawkę do 320 mg dwa razy na dobę.
• Po odstawieniu inhibitora: po 3 do 5 okresach półtrwania inhibitora wrócić do dawki przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki; dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki przy zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; nie zaleca się w ciężkich zaburzeniach, które nie były badane.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki przy zaburzeniach łagodnych. W zaburzeniach umiarkowanych dane są ograniczone, dlatego stosować tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem, i ściśle monitorować toksyczność. Nie zaleca się w ciężkich zaburzeniach, które nie były badane.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w wieku od 0 do 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Pominięta dawka: można ją przyjąć w ciągu 4 godzin po zwykłej porze. Po upływie ponad 4 godzin dawkę się pomija, a następną przyjmuje o zwykłej porze. Między dawkami musi upłynąć co najmniej 8 godzin.
• Wymioty: nie przyjmować dodatkowej dawki; następną dawkę przyjąć o zwykłej porze.

Hiperglikemia i cukrzycowa kwasica ketonowa

• Nie badano: pacjenci z istniejącą wcześniej cukrzycą typu 1, cukrzycą typu 2 wymagającą insuliny lub HbA1c powyżej 8,0% (63,9 mmol/mol) zostali wykluczeni z badania fazy III, dlatego bezpieczeństwo i skuteczność u nich nie są znane.
• Ryzyko: hiperglikemię zgłoszono u 38,1% pacjentów z początkowym HbA1c wynoszącym 6,5% lub więcej, w porównaniu z 17,8% pacjentów z niższą wartością. Wystąpiła ciężka hiperglikemia z cukrzycową kwasicą ketonową (DKA), w tym przypadki zakończone zgonem; DKA może wystąpić w dowolnym momencie leczenia, a w niektórych przypadkach rozwinęła się w czasie krótszym niż 10 dni. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać zintensyfikowanego leczenia przeciwcukrzycowego i ścisłego monitorowania, a zalecana jest konsultacja z diabetologiem.
• Informacje dla pacjenta: przed leczeniem pacjentów informuje się, że kapiwasertyb może powodować hiperglikemię, i poleca się im niezwłocznie skontaktować się z personelem medycznym, jeśli wystąpi nadmierne pragnienie, częstsze lub obfitsze niż zwykle oddawanie moczu albo zwiększony apetyt z utratą masy ciała.
• Rozpoznawanie DKA: odwodnienie, niedożywienie, jednoczesna chemioterapia lub steroidy oraz posocznica zwiększają ryzyko, że hiperglikemia przejdzie w DKA. Należy brać pod uwagę DKA, gdy pojawiają się niespecyficzne objawy, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, trudności w oddychaniu, owocowy zapach z ust, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie podejrzenia DKA należy natychmiast przerwać stosowanie kapiwasertybu; jeśli zostanie potwierdzona, odstawić na stałe.
• Monitorowanie przed leczeniem i w jego trakcie: glukozę na czczo i HbA1c oznacza się przed rozpoczęciem leczenia, a glikemię optymalizuje. Po rozpoczęciu glukozę na czczo kontroluje się w tygodniach 1, 2, 4, 6 i 8, a następnie co miesiąc, najlepiej przed dawką w dniu 3 lub 4 tygodnia dawkowania; HbA1c kontroluje się co 3 miesiące. Pacjenci z cukrzycą monitorują się lub są monitorowani częściej, codziennie przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie tak często, jak to konieczne, i mają dodatkowe oznaczenie HbA1c w tygodniu 4, jeśli na początku mają cukrzycę, stan przedcukrzycowy lub hiperglikemię.
• Jeśli rozwinie się hiperglikemia: kontrolować glukozę na czczo co najmniej dwa razy w tygodniu, w dni dawkowania i w dni bez dawkowania, do powrotu do wartości wyjściowej. Podczas leczenia przeciwcukrzycowego kontrolować co najmniej raz w tygodniu przez 2 miesiące, a następnie co 2 tygodnie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia hiperglikemii monitoruje się ketony we krwi (najlepiej) i inne parametry metaboliczne. Zaleca się częstsze badania w cukrzycy, stanie przedcukrzycowym, przy regularnie stosowanych doustnych steroidach, zakażeniu lub innych czynnikach ryzyka DKA. Zalecane jest poradnictwo dotyczące stylu życia, w tym porada dietetyka.

Biegunka

Biegunka wystąpiła u większości pacjentów. Jej następstwa mogą obejmować odwodnienie, hipokaliemię i ostre uszkodzenie nerek, a zgłaszano także zaburzenia rytmu serca, przy czym czynnikiem ryzyka jest hipokaliemia. Pacjenci powinni rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowe przy pierwszych objawach biegunki i pić więcej płynów, a prawidłową objętość płynów i równowagę elektrolitową należy utrzymywać.

Wysypka i inne reakcje skórne

Zgłaszano reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy i uogólnione złuszczające zapalenie skóry. Pacjentów obserwuje się pod kątem objawów wysypki lub zapalenia skóry, a dla dokładnego rozpoznania i postępowania zaleca się wczesną konsultację z dermatologiem.

Pacjenci, których nie badano

Skuteczności i bezpieczeństwa nie badano w objawowej chorobie trzewnej. W badaniu CAPItello-291 wykluczono pacjentów z istotną chorobą serca, w tym z QTcF powyżej 470 ms, z czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia QTc, arytmii lub zaburzeń czynności serca, z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagającą insuliny oraz z HbA1c powyżej 8,0%. Należy o tym pamiętać przy zlecaniu leku takim pacjentom.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy: u kobiet w wieku rozrodczym przed leczeniem należy wykonać test ciążowy i potwierdzić ujemny wynik, a w trakcie leczenia należy rozważyć ponowne wykonywanie testów.
• Antykoncepcja: konieczna jest skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie (kobiety) lub 16 tygodni (mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy kapiwasertyb lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, ale potwierdzono ekspozycję u karmionych młodych szczurów, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią.
• Płodność: brak danych klinicznych. U zwierząt nie obserwowano niekorzystnego wpływu na żeńskie narządy rozrodcze, ale płodności samic szczurów nie badano; kapiwasertyb powodował toksyczność dla jąder i może upośledzać płodność u mężczyzn.
• W tych samych kwestiach należy zapoznać się z SmPC fulwestrantu.

Sód

Tabletki zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy są zasadniczo wolne od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kapiwasertyb może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i omdlenie.

Tabletki Truqap nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach aluminium/aluminium po 16 tabletek, w opakowaniach zawierających 64 tabletki (4 blistry). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę o ograniczonym stosowaniu (Aneks II B); leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki Truqap są przyjmowane w domu (stosowane w skojarzeniu z fulwestrantem), dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę. Przed leczeniem SmPC wymaga badania wykazującego zmianę PIK3CA, AKT1 lub PTEN oraz oznaczenia wyjściowej glukozy na czczo i HbA1c, a kontrola glukozy jest kontynuowana w trakcie leczenia.