Капивасертиб

Капивасертиб — мощный селективный ингибитор киназной активности всех трёх изоформ серин/треониновой киназы AKT (AKT1, AKT2 и AKT3). AKT — ключевой узел сигнального каскада фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), который регулирует выживание клеток, пролиферацию, клеточный цикл, метаболизм, транскрипцию генов и миграцию клеток. В опухолях AKT может активироваться вышестоящими сигналами, мутациями в AKT1, утратой фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) и мутациями в каталитической субъединице PI3K (PIK3CA). Поэтому пациентов для лечения отбирают с помощью тестирования на изменения PIK3CA, AKT1 или PTEN.

Механизм действия

• Ингибирование AKT: капивасертиб блокирует все три изоформы AKT и фосфорилирование нижестоящих субстратов AKT.
• Клеточные линии: он снижал рост клеточных линий, полученных из солидных опухолей и гематологических заболеваний, включая линии рака молочной железы с мутациями PIK3CA или AKT1 либо изменениями PTEN и без них.
• Модели рака молочной железы: вместе с фулвестрантом он проявлял противоопухолевую активность в ряде ER-положительных ксенотрансплантатных моделей, полученных от пациентов, как с выявляемыми изменениями PIK3CA, PTEN или AKT1, так и без них. Отдельно и вместе с фулвестрантом он также замедлял рост опухоли в мышиных ксенотрансплантатных моделях.
• Экспозиция и побочные эффекты: при дозах от 80 до 800 мг более высокая экспозиция была связана с более частыми диареей и сыпью (степень 2–4) и с более тяжёлой гипергликемией (степень 3 или 4).
• Сердечный ритм: в анализе зависимости «экспозиция — ответ» у 180 пациентов с распространёнными солидными опухолями, получавших от 80 до 800 мг, прогнозируемое удлинение интервала QTcF при средней максимальной концентрации в равновесном состоянии после приёма 400 мг два раза в сутки составило 3,87 мс.

Фармакокинетика

• Всасывание: капивасертиб всасывается быстро, максимальные концентрации достигаются примерно через 1–2 часа, а средняя абсолютная биодоступность составляет 29 %. После однократных доз экспозиция растёт пропорционально дозе в диапазоне от 80 до 800 мг; при повторном приёме два раза в сутки в дозах от 80 до 600 мг она растёт несколько больше, чем пропорционально. При схеме «4 дня приёма, 3 дня перерыва» в дозе 400 мг два раза в сутки равновесное состояние (AUC 8 069 ч·нг/мл, максимальная концентрация 1 371 нг/мл) прогнозируется на 3-й и 4-й день приёма каждой недели начиная со 2-й недели. В дни перерыва концентрации в плазме низкие (примерно от 0,5 % до 15 % от максимальной концентрации в равновесном состоянии).
• Пища: после приёма пищи с высоким содержанием жиров и калорий AUC и максимальная концентрация были в 1,32 и 1,23 раза выше, чем натощак; после приёма пищи с низким содержанием жиров — в 1,14 и 1,21 раза. Эти изменения не имеют клинического значения, поэтому таблетки можно принимать с пищей или без неё.
• Распределение: средний объём распределения после внутривенного введения у здоровых добровольцев составил 2,6 л/кг. В SmPC несвязанная фракция в плазме указана как 22 %, а отношение концентраций в плазме и в крови составляет 0,71.
• Метаболизм: главным образом с участием CYP3A4 и UGT2B7. Основной метаболит в плазме — глюкуронид простого эфира (83 % от общего количества связанного с препаратом материала); второстепенный окислительный метаболит составляет 2 %, а сам капивасертиб — 15 %. Активные метаболиты не выявлены.
• Выведение: период полувыведения составляет около 8 часов (8,3 часа). После приёма меченной радиоактивным изотопом дозы 400 мг около 45 % радиоактивности было обнаружено в моче и около 50 % — в кале. Пероральный клиренс в равновесном состоянии составляет около 50 л/ч, а почечный клиренс — около 21 % от общего.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы по возрасту или при лёгком либо умеренном нарушении функции почек не требуется. Нарушение функции печени рассматривается в разделе «Применение и дозировка».

• Рак молочной железы: в комбинации с фулвестрантом для взрослых с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена (ER) и отрицательным по HER2, с одним или несколькими изменениями PIK3CA/AKT1/PTEN, после рецидива или прогрессирования во время или после схемы лечения на основе эндокринной терапии.
• Женщины в пре- или перименопаузе: капивасертиб с фулвестрантом следует сочетать с агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).
• Мужчины: следует рассмотреть назначение агониста ЛГРГ в соответствии с действующими стандартами клинической практики.
• Отбор по биомаркеру: изменение PIK3CA/AKT1/PTEN должно быть подтверждено с помощью диагностического медицинского изделия in vitro с маркировкой CE и соответствующим предполагаемым назначением либо, при его отсутствии, с помощью альтернативного валидированного теста.

• Гиперчувствительность к капивасертибу или к любому из вспомогательных веществ.

Профиль безопасности основан на данных 355 пациентов, получавших капивасертиб с фулвестрантом в исследовании III фазы CAPItello-291 (медиана экспозиции капивасертиба 5,4 месяца; 28,2 % пациентов получали его 12 месяцев и более). Наиболее частыми реакциями были диарея (72,4 %), сыпь (40,6 %), тошнота (34,6 %), утомляемость (32,1 %), рвота (21,4 %), гипергликемия (19,2 %), стоматит (18,6 %), головная боль (17,2 %), снижение аппетита (16,9 %) и инфекция мочевыводящих путей (16,6 %). Наиболее частыми реакциями степени 3 или 4 были сыпь (12,4 %), диарея (10,4 %), анемия (3,4 %), гипокалиемия (2,8 %), гипергликемия (2,5 %) и стоматит (2,3 %).

Серьёзные реакции возникли у 9 % пациентов, чаще всего сыпь (2,3 %), диарея (2,5 %) и рвота (1,1 %). Нежелательные реакции привели к снижению дозы у 18,9 % пациентов (главным образом диарея 8,7 % и сыпь 4,5 %) и к отмене лечения у 10,4 % (главным образом сыпь 4,5 %, диарея 2,3 % и рвота 2 %).

Приведённая ниже частота указана для любой степени.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей (включая цистит); анемия; гипергликемия (включая повышение уровня глюкозы в крови и сахарный диабет), снижение аппетита; головная боль; диарея, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозные язвы и язвы во рту); сыпь (включая эритематозную, макулярную, макулопапулёзную, папулёзную и зудящую сыпь), зуд; утомляемость (включая астению).

Частые (≥1/100 до <1/10): гиперчувствительность; гипокалиемия; дисгевзия, головокружение, синкопе; диспепсия, сухость во рту, боль в животе; сухость кожи, многоформная эритема; острое повреждение почек; воспаление слизистых оболочек, лихорадка; повышение креатинина в крови, снижение массы тела, повышение уровня гликозилированного гемоглобина.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): диабетический кетоацидоз; лекарственная сыпь, дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическая кожная сыпь.

Важные серьёзные реакции: возникала тяжёлая гипергликемия с диабетическим кетоацидозом, включая случаи со смертельным исходом, причём в некоторых случаях кетоацидоз развивался менее чем за 10 дней. Диарея может приводить к обезвоживанию, гипокалиемии и острому повреждению почек, сообщалось также о сердечных аритмиях (гипокалиемия является фактором риска). Сообщалось о тяжёлых кожных реакциях, включая многоформную эритему и генерализованный эксфолиативный дерматит.

Капивасертиб метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и UGT2B7 и в организме является слабым времязависимым ингибитором CYP3A.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ритонавир, кобицистат, иделалисиб, рибоциклиб и тукатиниб; в SmPC приведён более длинный перечень): повышают экспозицию капивасертиба и риск токсичности. Итраконазол увеличил общую экспозицию (AUC) на 95 % и максимальную концентрацию на 70 %. Комбинации следует избегать; если этого нельзя избежать, дозу капивасертиба снижают.
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 (апрепитант, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, флувоксамин, тофизопам, верапамил): также повышают экспозицию, и дозу капивасертиба следует снизить.
• Грейпфрут и грейпфрутовый сок: указаны вместе с сильными ингибиторами CYP3A4; избегать.
• Сильные индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой): избегать. Сильный индуктор энзалутамид снижал AUC капивасертиба примерно на 40–50 %. В SmPC также рекомендуется избегать умеренных индукторов CYP3A4, так как экспозиция может снижаться.
• Метформин: капивасертиб ингибирует почечные транспортёры, такие как OCT2, которые выводят метформин. В исследованиях метформин был предпочтительным пероральным противодиабетическим препаратом для лечения гипергликемии, связанной с капивасертибом, но при их совместном приёме уровень креатинина в сыворотке проверяют еженедельно после начала приёма метформина в течение до 3 недель, а затем в 1-й день каждого цикла. Метформин следует назначать только в дни, когда принимается и капивасертиб, и отменять при отмене капивасертиба, если клинически не показано иное.
• Другие противодиабетические препараты: они могут вызывать гипогликемию в дни, когда капивасертиб не принимается, и это следует учитывать.
• Кортикостероиды: регулярный приём пероральных стероидов — фактор риска диабетического кетоацидоза, поэтому глюкозу проверяют чаще.
• Фулвестрант: препарат, с которым проводится комбинация; см. его собственный SmPC.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Пациентов отбирают с помощью тестирования на изменения PIK3CA/AKT1/PTEN (диагностическое медицинское изделие in vitro с маркировкой CE либо, при его отсутствии, альтернативный валидированный тест). Таблетки принимают внутрь, с пищей или без неё, проглатывая целиком и запивая водой. Их нельзя разжёвывать, измельчать, растворять или делить, а таблетку, которая сломана, треснула или повреждена иным образом, принимать не следует.

Рекомендуемая доза

• 400 мг (две таблетки по 200 мг) два раза в сутки с интервалом около 12 часов (суточная доза 800 мг) в течение 4 дней, затем 3 дня перерыва каждую неделю. Таблетки принимают в дни с 1-го по 4-й; в дни 5, 6 и 7 приём не проводится.
• Вместе с ним назначают фулвестрант: 500 мг в дни 1, 15 и 29, а затем один раз в месяц (см. SmPC фулвестранта). Женщинам в пре- или перименопаузе добавляют агонист ЛГРГ.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Снижение дозы

Лечение можно прервать для устранения нежелательных реакций, а дозу можно снизить не более двух раз, сохраняя схему «4 дня приёма, 3 дня перерыва»:

• Начальная доза: 400 мг два раза в сутки (две таблетки по 200 мг).
• Первое снижение: 320 мг два раза в сутки (две таблетки по 160 мг).
• Второе снижение: 200 мг два раза в сутки (одна таблетка 200 мг).

Коррекция дозы при определённых побочных эффектах

Степени тяжести приведены по NCI CTCAE.

• Гипергликемия, степень 1 (глюкоза натощак выше верхней границы нормы до 160 мг/дл, или 8,9 ммоль/л): дозу не менять; рассмотреть начало или усиление пероральной противодиабетической терапии.
• Гипергликемия, степень 2 (выше 160 до 250 мг/дл, или выше 8,9 до 13,9 ммоль/л): приостановить приём капивасертиба и начать или усилить пероральную противодиабетическую терапию. Если глюкоза снижается до 160 мг/дл (8,9 ммоль/л) или ниже в течение 28 дней, возобновить приём в той же дозе; если на это уходит больше 28 дней, возобновить приём с дозой на один уровень ниже.
• Гипергликемия, степень 3 (выше 250 до 500 мг/дл, или выше 13,9 до 27,8 ммоль/л): приостановить приём, проконсультироваться с диабетологом, начать или усилить пероральную противодиабетическую терапию и рассмотреть инсулин и внутривенную гидратацию. Если глюкоза натощак снижается до 160 мг/дл (8,9 ммоль/л) или ниже в течение 28 дней, возобновить приём с дозой на один уровень ниже; если нет — отменить окончательно.
• Гипергликемия, степень 4 (выше 500 мг/дл, или выше 27,8 ммоль/л): приостановить приём, проконсультироваться с диабетологом и провести лечение, рассмотрев инсулин и внутривенную гидратацию. Если глюкоза снижается до 500 мг/дл (27,8 ммоль/л) или ниже в течение 24 часов, следовать рекомендациям для соответствующей степени; если спустя 24 часа она всё ещё выше этого уровня, отменить окончательно.
• Диарея, степень 1: дозу не менять; начать противодиарейную терапию и поддерживающую помощь.
• Диарея, степень 2: начать или усилить противодиарейную терапию и наблюдать; если это клинически показано, прервать приём на срок до 28 дней до достижения степени 1 или ниже, затем возобновить в той же дозе или на один уровень ниже. Если диарея степени 2 сохраняется или возникает повторно, возобновить приём с дозой на один уровень ниже. При повторяющейся диарее следует рассмотреть вторичную профилактику.
• Диарея, степень 3: прервать приём, провести лечение и наблюдение. Если в течение 28 дней она уменьшается до степени 1 или ниже, возобновить приём на один уровень ниже; если нет — отменить окончательно.
• Диарея, степень 4: отменить окончательно.
• Сыпь и другие кожные реакции, степень 1: дозу не менять; начать применение смягчающих средств и рассмотреть неседативный пероральный антигистаминный препарат.
• Сыпь, степень 2: начать или усилить применение топического стероида и рассмотреть неседативные антигистаминные препараты. Если улучшения нет, прервать приём и возобновить его в той же дозе, когда сыпь станет клинически переносимой.
• Сыпь, степень 3: прервать приём и лечить топическим стероидом средней или более высокой активности, неседативными антигистаминными препаратами и/или системными стероидами. Если в течение 28 дней она уменьшается до степени 1 или ниже, возобновить приём на один уровень ниже; если нет — прекратить лечение. Рассмотреть окончательную отмену, если непереносимая сыпь степени 3 или выше возникает повторно.
• Сыпь, степень 4: отменить окончательно.
• Кожные реакции в целом: рассмотреть консультацию дерматолога при любой степени. При персистирующей сыпи или сыпи степени 3 в прошлом рассмотреть вторичную профилактику пероральными антигистаминными препаратами и/или топическими стероидами.
• Другая токсичность (кроме гипергликемии, диареи и кожных реакций): степень 1 — дозу не менять, лечить и наблюдать; степень 2 — прервать приём до достижения степени 1 или ниже; степень 3 — прервать приём до достижения степени 1 или ниже, затем возобновить в той же дозе или на один уровень ниже по клиническим показаниям; степень 4 — отменить окончательно.

С ингибиторами CYP3A4

• Сильные ингибиторы: избегать. Если этого нельзя избежать, снизить дозу до 320 мг два раза в сутки (суточная доза 640 мг).
• Умеренные ингибиторы: снизить дозу до 320 мг два раза в сутки.
• После отмены ингибитора: через 3–5 периодов полувыведения ингибитора вернуться к дозе, которую принимали до начала приёма ингибитора.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется; данные у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; не рекомендуется при тяжёлом нарушении, которое не изучалось.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении. При умеренном нарушении данные ограничены, поэтому применять только если польза превышает риск, и тщательно наблюдать за токсичностью. Не рекомендуется при тяжёлом нарушении, которое не изучалось.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

• Пропущенная доза: её можно принять в течение 4 часов после обычного времени. Если прошло более 4 часов, дозу пропускают и принимают следующую в обычное время. Между приёмами должно проходить не менее 8 часов.
• Рвота: не принимать дополнительную дозу; принять следующую дозу в обычное время.

Гипергликемия и диабетический кетоацидоз

• Не изучалось: пациенты с ранее существовавшим сахарным диабетом 1 типа, сахарным диабетом 2 типа, требующим инсулина, или HbA1c выше 8,0 % (63,9 ммоль/моль) были исключены из исследования III фазы, поэтому безопасность и эффективность у них неизвестны.
• Риск: гипергликемия отмечена у 38,1 % пациентов с исходным HbA1c 6,5 % или выше против 17,8 % у пациентов с более низким значением. Возникала тяжёлая гипергликемия с диабетическим кетоацидозом (ДКА), включая случаи со смертельным исходом; ДКА может развиться в любой момент лечения, а в некоторых случаях развивался менее чем за 10 дней. Пациентам с диабетом может потребоваться усиленная противодиабетическая терапия и тщательное наблюдение; рекомендуется консультация диабетолога.
• Информирование пациента: перед лечением пациентам сообщают, что капивасертиб может вызывать гипергликемию, и просят немедленно обратиться к медицинскому работнику, если у них появятся чрезмерная жажда, более частое или более обильное, чем обычно, мочеиспускание либо повышенный аппетит с потерей массы тела.
• Распознавание ДКА: обезвоживание, недостаточное питание, сопутствующая химиотерапия или стероиды и сепсис повышают риск того, что гипергликемия перейдёт в ДКА. О ДКА следует думать при появлении неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, боль в животе, затруднённое дыхание, фруктовый запах изо рта, спутанность сознания, необычная утомляемость или сонливость. При подозрении на ДКА капивасертиб немедленно прерывают; при подтверждении его отменяют окончательно.
• Мониторинг до и во время лечения: глюкозу натощак и HbA1c определяют до начала лечения и оптимизируют уровень глюкозы. После начала глюкозу натощак проверяют на неделях 1, 2, 4, 6 и 8, а затем ежемесячно, лучше всего перед приёмом дозы в день 3 или 4 недели приёма; HbA1c проверяют каждые 3 месяца. Пациенты с диабетом проводят контроль или самоконтроль чаще — ежедневно в течение первых 2 недель, а затем так часто, как необходимо, — и им проводят дополнительное определение HbA1c на неделе 4, если у них исходно диабет, предиабет или гипергликемия.
• Если развивается гипергликемия: проверять глюкозу натощак не реже двух раз в неделю, в дни приёма и в дни перерыва, пока она не вернётся к исходному уровню. Во время противодиабетической терапии проверять не реже одного раза в неделю в течение 2 месяцев, а затем каждые 2 недели или по клиническим показаниям. При гипергликемии контролируют кетоны в крови (предпочтительно) и другие метаболические показатели. Более частые проверки рекомендуются при диабете, предиабете, регулярном приёме пероральных стероидов, инфекции или других факторах риска ДКА. Рекомендуется консультирование по образу жизни, включая совет диетолога.

Диарея

Диарея возникла у большинства пациентов. Её последствиями могут быть обезвоживание, гипокалиемия и острое повреждение почек, а также сообщалось о сердечных аритмиях, при которых гипокалиемия является фактором риска. Пациентам следует начинать противодиарейную терапию при первых признаках диареи и пить больше жидкости, при этом необходимо поддерживать нормальный объём жидкости и электролитный баланс.

Сыпь и другие кожные реакции

Сообщалось о кожных реакциях, включая многоформную эритему и генерализованный эксфолиативный дерматит. За пациентами наблюдают на предмет признаков сыпи или дерматита, и для точной диагностики и лечения рекомендуется ранняя консультация дерматолога.

Пациенты, у которых препарат не изучался

Эффективность и безопасность не изучались при симптомной висцеральной форме заболевания. В исследование CAPItello-291 не включали пациентов со значимым заболеванием сердца, включая QTcF выше 470 мс, с факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc, аритмии или нарушения функции сердца, с сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа, требующим инсулина, и с HbA1c выше 8,0 %. Это следует учитывать при назначении таким пациентам.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: женщинам с сохранённым детородным потенциалом перед лечением следует выполнить тест на беременность и подтвердить, что он отрицательный, а повторные тесты следует рассмотреть в течение всего лечения.
• Контрацепция: необходима эффективная контрацепция во время лечения и не менее 4 недель (женщины) или 16 недель (мужчины) после последней дозы.
• Беременность: не рекомендуется во время беременности и женщинам с сохранённым детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. Данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли капивасертиб или его метаболиты в грудное молоко, но экспозиция была подтверждена у детёнышей крыс, находящихся на грудном вскармливании, поэтому риск для ребёнка нельзя исключить. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: клинических данных нет. У животных не отмечено неблагоприятного влияния на женские репродуктивные органы, но женская фертильность у крыс не изучалась; капивасертиб вызывал токсическое действие на яички и может нарушать фертильность у мужчин.
• По тем же вопросам следует обращаться к SmPC фулвестранта.

Натрий

Таблетки содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержат натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Капивасертиб может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, так как сообщалось об утомляемости, головокружении и синкопе.

Таблетки Truqap не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из алюминия/алюминия по 16 таблеток, в упаковках по 64 таблетки (4 блистера). Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту (Приложение II B); лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки Truqap принимают дома (применяются в комбинации с фулвестрантом), поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Перед лечением SmPC требует теста, подтверждающего изменение PIK3CA, AKT1 или PTEN, и определения исходной глюкозы натощак и HbA1c, а контроль глюкозы продолжается во время лечения.