Capivasertib

Capivasertib è un inibitore potente e selettivo dell’attività chinasica di tutte e tre le isoforme della serina/treonina chinasi AKT (AKT1, AKT2 e AKT3). AKT è un nodo cruciale della cascata di segnalazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), che regola la sopravvivenza cellulare, la proliferazione, il ciclo cellulare, il metabolismo, la trascrizione genica e la migrazione cellulare. Nei tumori, AKT può essere attivata da segnali a monte, da mutazioni di AKT1, dalla perdita della fosfatasi e omologo della tensina (PTEN) e da mutazioni della subunità catalitica di PI3K (PIK3CA). Per questo i pazienti vengono selezionati per il trattamento mediante un test per le alterazioni di PIK3CA, AKT1 o PTEN.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di AKT: capivasertib blocca tutte e tre le isoforme di AKT e la fosforilazione dei substrati di AKT a valle.
• Linee cellulari: ha ridotto la crescita di linee cellulari derivate da tumori solidi e da malattie ematologiche, comprese linee di carcinoma mammario con e senza mutazioni di PIK3CA o AKT1 o alterazioni di PTEN.
• Modelli di carcinoma mammario: con fulvestrant ha mostrato attività antitumorale in una serie di modelli di xenotrapianto derivati da pazienti ER-positivi, sia con sia senza alterazioni rilevabili di PIK3CA, PTEN o AKT1. Da solo e con fulvestrant ha anche rallentato la crescita tumorale in modelli di xenotrapianto nel topo.
• Esposizione ed effetti indesiderati: con dosi da 80 a 800 mg, un’esposizione più elevata è stata associata a più diarrea ed eruzione cutanea (grado da 2 a 4) e a un’iperglicemia più grave (grado 3 o 4).
• Ritmo cardiaco: in un’analisi esposizione-risposta su 180 pazienti con tumori solidi avanzati trattati con 80-800 mg, il prolungamento previsto dell’intervallo QTcF al picco medio allo steady state dopo 400 mg due volte al giorno era di 3,87 ms.

Farmacocinetica

• Assorbimento: capivasertib viene assorbito rapidamente, con concentrazioni di picco dopo circa 1-2 ore e una biodisponibilità assoluta media del 29%. Dopo dosi singole, l’esposizione aumenta in proporzione alla dose da 80 a 800 mg; con dosi ripetute due volte al giorno da 80 a 600 mg aumenta leggermente più che proporzionalmente. Con lo schema di 4 giorni di trattamento e 3 giorni di sospensione a 400 mg due volte al giorno, lo steady state (AUC 8.069 h·ng/ml, picco 1.371 ng/ml) è previsto i giorni 3 e 4 di somministrazione di ogni settimana a partire dalla settimana 2. Nei giorni di sospensione, i livelli plasmatici sono bassi (circa dallo 0,5% al 15% del picco allo steady state).
• Cibo: dopo un pasto ricco di grassi e di calorie, AUC e concentrazione di picco erano 1,32 e 1,23 volte quelle a digiuno; dopo un pasto povero di grassi, 1,14 e 1,21 volte. Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti, quindi le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio era di 2,6 L/kg dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani. Il RCP indica una frazione non legata nel plasma del 22%, e il rapporto plasma/sangue è di 0,71.
• Metabolismo: principalmente da parte di CYP3A4 e UGT2B7. Il principale metabolita nel plasma è un glucuronide di etere (83% del materiale totale correlato al farmaco); un metabolita ossidativo minore rappresenta il 2% e capivasertib stesso il 15%. Non sono stati identificati metaboliti attivi.
• Eliminazione: l’emivita è di circa 8 ore (8,3 ore). Dopo una dose di 400 mg radiomarcata, circa il 45% della radioattività è stato recuperato nelle urine e circa il 50% nelle feci. La clearance orale allo steady state è di circa 50 L/h, e la clearance renale rappresenta circa il 21% del totale.
• Popolazioni speciali: non è necessaria alcuna modifica della dose in base all’età o in caso di compromissione renale lieve o moderata. La compromissione epatica è trattata nella sezione Somministrazione e posologia.

• Carcinoma mammario: in associazione con fulvestrant, per adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo per i recettori degli estrogeni (ER) e HER2-negativo con una o più alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN, dopo recidiva o progressione durante o dopo un regime a base di terapia endocrina.
• Donne in pre- o perimenopausa: capivasertib più fulvestrant deve essere associato a un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
• Uomini: deve essere presa in considerazione la somministrazione di un agonista dell’LHRH secondo gli standard attuali della pratica clinica.
• Selezione in base al biomarcatore: l’alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN deve essere dimostrata con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marcatura CE e con la corrispondente destinazione d’uso, oppure con un test alternativo convalidato se non ne è disponibile alcuno.

• Ipersensibilità a capivasertib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Il profilo di sicurezza si basa su 355 pazienti che hanno ricevuto capivasertib più fulvestrant nello studio di fase III CAPItello-291 (esposizione mediana a capivasertib di 5,4 mesi; il 28,2% dei pazienti è stato esposto per 12 mesi o più). Le reazioni più comuni sono state diarrea (72,4%), eruzione cutanea (40,6%), nausea (34,6%), affaticamento (32,1%), vomito (21,4%), iperglicemia (19,2%), stomatite (18,6%), cefalea (17,2%), appetito ridotto (16,9%) e infezione del tratto urinario (16,6%). Le reazioni di grado 3 o 4 più comuni sono state eruzione cutanea (12,4%), diarrea (10,4%), anemia (3,4%), ipopotassiemia (2,8%), iperglicemia (2,5%) e stomatite (2,3%).

Si sono verificate reazioni gravi nel 9% dei pazienti, più spesso eruzione cutanea (2,3%), diarrea (2,5%) e vomito (1,1%). Le reazioni avverse hanno portato a una riduzione della dose nel 18,9% dei pazienti (principalmente diarrea 8,7% ed eruzione cutanea 4,5%) e alla sospensione definitiva del trattamento nel 10,4% (principalmente eruzione cutanea 4,5%, diarrea 2,3% e vomito 2%).

Le frequenze riportate di seguito si riferiscono a qualsiasi grado.

Molto comuni (≥1/10): infezione del tratto urinario (compresa cistite); anemia; iperglicemia (compresi glicemia aumentata e diabete mellito), appetito ridotto; cefalea; diarrea, nausea, vomito, stomatite (comprese ulcere aftose e ulcere della bocca); eruzione cutanea (compresa eruzione eritematosa, maculare, maculopapulare, papulare e pruriginosa), prurito; affaticamento (compresa astenia).

Comuni (≥1/100, <1/10): ipersensibilità; ipopotassiemia; disgeusia, capogiro, sincope; dispepsia, bocca secca, dolore addominale; cute secca, eritema multiforme; danno renale acuto; infiammazione della mucosa, piressia; creatinina ematica aumentata, peso diminuito, emoglobina glicosilata aumentata.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): chetoacidosi diabetica; eruzione da farmaci, dermatite, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione cutanea tossica.

Reazioni gravi importanti: si sono verificati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi diabetica, compresi casi fatali, e in alcuni casi la chetoacidosi si è sviluppata in meno di 10 giorni. La diarrea può portare a disidratazione, ipopotassiemia e danno renale acuto, e sono state segnalate aritmie cardiache (l’ipopotassiemia è un fattore di rischio). Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizzata.

Capivasertib viene metabolizzato principalmente da CYP3A4 e UGT2B7 e nell’organismo è un debole inibitore tempo-dipendente di CYP3A.

• Forti inibitori di CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, ritonavir, cobicistat, idelalisib, ribociclib e tucatinib; il RCP riporta un elenco più lungo): aumentano l’esposizione a capivasertib e il rischio di tossicità. Itraconazolo ha aumentato l’esposizione totale (AUC) del 95% e la concentrazione di picco del 70%. Evitare l’associazione; se non può essere evitata, ridurre la dose di capivasertib.
• Inibitori moderati di CYP3A4 (aprepitant, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fluvoxamina, tofisopam, verapamil): aumentano anch’essi l’esposizione, e la dose di capivasertib deve essere ridotta.
• Pompelmo e succo di pompelmo: elencati con i forti inibitori di CYP3A4; evitare.
• Forti induttori di CYP3A4 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): evitare. Il forte induttore enzalutamide ha ridotto l’AUC di capivasertib dal 40% al 50% circa. Il RCP consiglia inoltre di evitare gli induttori moderati di CYP3A4, perché l’esposizione può diminuire.
• Metformina: capivasertib inibisce trasportatori renali come OCT2 che eliminano la metformina. La metformina è l’antidiabetico orale preferito negli studi per gestire l’iperglicemia correlata a capivasertib, ma quando entrambi vengono assunti, la creatinina sierica viene controllata ogni settimana dopo l’inizio della metformina per un massimo di 3 settimane e poi il giorno 1 di ogni ciclo. La metformina deve essere somministrata solo nei giorni in cui viene assunto anche capivasertib e sospesa quando viene sospeso capivasertib, salvo diversa indicazione clinica.
• Altri antidiabetici: possono causare ipoglicemia nei giorni in cui capivasertib non viene assunto, e di ciò si deve tenere conto.
• Corticosteroidi: gli steroidi orali assunti regolarmente sono un fattore di rischio per la chetoacidosi diabetica, per cui la glicemia viene controllata più spesso.
• Fulvestrant: il partner dell’associazione; vedere il suo RCP.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. I pazienti vengono selezionati mediante un test per le alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN (dispositivo medico diagnostico in vitro con marcatura CE oppure, se non ne è disponibile alcuno, un test alternativo convalidato). Le compresse si assumono per via orale, con o senza cibo, e si deglutiscono intere con acqua. Non devono essere masticate, frantumate, sciolte o divise, e una compressa rotta, incrinata o comunque non integra non deve essere assunta.

Dose raccomandata

• 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore (dose giornaliera totale di 800 mg), per 4 giorni seguiti da 3 giorni di sospensione del trattamento ogni settimana. Le compresse si assumono nei giorni da 1 a 4; non vi è somministrazione nei giorni 5, 6 e 7.
• Con esso viene somministrato fulvestrant: 500 mg nei giorni 1, 15 e 29 e poi una volta al mese (vedere il RCP di fulvestrant). Nelle donne in pre- o perimenopausa si aggiunge un agonista dell’LHRH.
• Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.

Riduzioni della dose

Il trattamento può essere interrotto per gestire le reazioni avverse e la dose può essere ridotta fino a due volte, mantenendo lo schema di 4 giorni di trattamento e 3 giorni di sospensione:

• Dose iniziale: 400 mg due volte al giorno (due compresse da 200 mg).
• Prima riduzione: 320 mg due volte al giorno (due compresse da 160 mg).
• Seconda riduzione: 200 mg due volte al giorno (una compressa da 200 mg).

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati specifici

I gradi seguono la classificazione NCI CTCAE.

• Iperglicemia, grado 1 (glicemia a digiuno superiore al limite superiore della norma fino a 160 mg/dL, ovvero 8,9 mmol/l): nessuna modifica della dose; valutare l’inizio o l’intensificazione del trattamento antidiabetico orale.
• Iperglicemia, grado 2 (superiore a 160 fino a 250 mg/dL, ovvero superiore a 8,9 fino a 13,9 mmol/l): sospendere capivasertib e iniziare o intensificare il trattamento antidiabetico orale. Se la glicemia scende a 160 mg/dL (8,9 mmol/l) o meno entro 28 giorni, riprendere alla stessa dose; se ci vogliono più di 28 giorni, riprendere a un livello di dose inferiore.
• Iperglicemia, grado 3 (superiore a 250 fino a 500 mg/dL, ovvero superiore a 13,9 fino a 27,8 mmol/l): sospendere, consultare un diabetologo, iniziare o intensificare il trattamento antidiabetico orale e valutare insulina e idratazione endovenosa. Se la glicemia a digiuno scende a 160 mg/dL (8,9 mmol/l) o meno entro 28 giorni, riprendere a un livello di dose inferiore; in caso contrario, interrompere definitivamente.
• Iperglicemia, grado 4 (superiore a 500 mg/dL, ovvero superiore a 27,8 mmol/l): sospendere, consultare un diabetologo e trattare, valutando insulina e idratazione endovenosa. Se la glicemia scende a 500 mg/dL (27,8 mmol/l) o meno entro 24 ore, seguire le indicazioni per il grado corrispondente; se dopo 24 ore è ancora superiore a tale valore, interrompere definitivamente.
• Diarrea, grado 1: nessuna modifica della dose; iniziare il trattamento antidiarroico e le cure di supporto.
• Diarrea, grado 2: iniziare o intensificare il trattamento antidiarroico e monitorare; se clinicamente indicato, interrompere fino a 28 giorni fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere alla stessa dose o a un livello inferiore. Se la diarrea di grado 2 persiste o ricompare, riprendere a un livello inferiore. In caso di diarrea ricorrente deve essere valutata la profilassi secondaria.
• Diarrea, grado 3: interrompere, trattare e monitorare. Se migliora fino al grado 1 o inferiore entro 28 giorni, riprendere a un livello inferiore; in caso contrario, interrompere definitivamente.
• Diarrea, grado 4: interrompere definitivamente.
• Eruzione cutanea e altre reazioni cutanee, grado 1: nessuna modifica della dose; iniziare emollienti e valutare un antistaminico orale non sedativo.
• Eruzione cutanea, grado 2: iniziare o intensificare uno steroide topico e valutare antistaminici non sedativi. Se non vi è miglioramento, interrompere e riprendere allo stesso livello di dose quando l’eruzione è clinicamente tollerabile.
• Eruzione cutanea, grado 3: interrompere e trattare con uno steroide topico di potenza moderata o superiore, antistaminici non sedativi e/o steroidi sistemici. Se migliora fino al grado 1 o inferiore entro 28 giorni, riprendere a un livello inferiore; in caso contrario, sospendere il trattamento. Valutare l’interruzione definitiva se ricompare un’eruzione intollerabile di grado 3 o superiore.
• Eruzione cutanea, grado 4: interrompere definitivamente.
• Reazioni cutanee in generale: valutare la consulenza di un dermatologo a qualsiasi grado. In caso di eruzione persistente o di una precedente eruzione di grado 3, valutare la profilassi secondaria con antistaminici orali e/o steroidi topici.
• Altre tossicità (oltre a iperglicemia, diarrea e reazioni cutanee): grado 1, nessuna modifica della dose, trattare e monitorare; grado 2, interrompere fino al grado 1 o inferiore; grado 3, interrompere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere alla stessa dose o a un livello inferiore secondo quanto clinicamente appropriato; grado 4, interrompere definitivamente.

Con inibitori di CYP3A4

• Forti inibitori: evitare. Se non possono essere evitati, ridurre la dose a 320 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 640 mg).
• Inibitori moderati: ridurre la dose a 320 mg due volte al giorno.
• Dopo la sospensione dell’inibitore: dopo 3-5 emivite dell’inibitore, riprendere la dose assunta prima dell’inizio dell’inibitore.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose; i dati nei pazienti di 75 anni o più sono limitati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non raccomandato nella compromissione grave, che non è stata studiata.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve. Nella compromissione moderata i dati sono limitati, per cui usare solo se il beneficio supera il rischio e monitorare attentamente la tossicità. Non raccomandato nella compromissione grave, che non è stata studiata.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia da 0 a 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

• Dose dimenticata: può essere assunta entro 4 ore dall’orario abituale. Dopo più di 4 ore, la dose viene saltata e la dose successiva si assume all’orario abituale. Tra le dosi devono trascorrere almeno 8 ore.
• Vomito: non assumere una dose aggiuntiva; assumere la dose successiva all’orario abituale.

Iperglicemia e chetoacidosi diabetica

• Non studiato: i pazienti con diabete di tipo 1 preesistente, diabete di tipo 2 che richiede insulina o HbA1c superiore all’8,0% (63,9 mmol/mol) sono stati esclusi dallo studio di fase III, per cui la sicurezza e l’efficacia in questi pazienti non sono note.
• Rischio: l’iperglicemia è stata segnalata nel 38,1% dei pazienti con HbA1c basale pari o superiore al 6,5%, contro il 17,8% di quelli con un valore inferiore. Si sono verificati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi diabetica (DKA), compresi casi fatali; la DKA può comparire in qualsiasi momento durante il trattamento e in alcuni casi si è sviluppata in meno di 10 giorni. I pazienti con diabete possono richiedere un trattamento antidiabetico intensificato e uno stretto monitoraggio, ed è raccomandata la consulenza di un diabetologo.
• Informazioni al paziente: prima del trattamento, i pazienti vengono informati che capivasertib può causare iperglicemia e di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano sete eccessiva, urinano più spesso o in quantità maggiori del solito o hanno un aumento dell’appetito con perdita di peso.
• Riconoscere la DKA: disidratazione, malnutrizione, chemioterapia o steroidi concomitanti e sepsi aumentano il rischio che l’iperglicemia evolva in DKA. Considerare la DKA quando compaiono sintomi aspecifici, come nausea, vomito, dolore addominale, difficoltà respiratorie, alito dall’odore fruttato, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. Se si sospetta la DKA, interrompere immediatamente capivasertib; se viene confermata, interrompere definitivamente.
• Monitoraggio prima e durante il trattamento: glicemia a digiuno ed HbA1c vengono determinate prima dell’inizio e la glicemia viene ottimizzata. Dopo l’inizio, la glicemia a digiuno viene controllata alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8 e poi ogni mese, idealmente prima della dose del giorno 3 o 4 della settimana di somministrazione; l’HbA1c viene controllata ogni 3 mesi. I pazienti con diabete eseguono il monitoraggio o l’automonitoraggio più spesso, ogni giorno per le prime 2 settimane e poi con la frequenza necessaria, e hanno una determinazione aggiuntiva dell’HbA1c alla settimana 4 se hanno diabete, prediabete o iperglicemia al basale.
• Se si sviluppa iperglicemia: controllare la glicemia a digiuno almeno due volte alla settimana, nei giorni di somministrazione e di non somministrazione, fino al ritorno al valore basale. Durante il trattamento antidiabetico, controllare almeno ogni settimana per 2 mesi e poi ogni 2 settimane o secondo l’indicazione clinica. Quando compare iperglicemia vengono monitorati i chetoni nel sangue (preferibilmente) e altri parametri metabolici. Si consigliano controlli più frequenti in caso di diabete, prediabete, steroidi orali assunti regolarmente, infezione o altri fattori di rischio per la DKA. Si raccomanda una consulenza sullo stile di vita, compreso il parere di un dietista.

Diarrea

La diarrea si è verificata nella maggior parte dei pazienti. Le sue conseguenze possono comprendere disidratazione, ipopotassiemia e danno renale acuto, e sono state segnalate aritmie cardiache con l’ipopotassiemia come fattore di rischio. I pazienti devono iniziare il trattamento antidiarroico al primo segno di diarrea e bere più liquidi, e devono essere mantenuti il normale volume di liquidi e l’equilibrio elettrolitico.

Eruzione cutanea e altre reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee, tra cui eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizzata. I pazienti vengono monitorati per segni di eruzione cutanea o dermatite, ed è raccomandata una consulenza precoce con un dermatologo per una diagnosi e una gestione accurate.

Pazienti non studiati

L’efficacia e la sicurezza non sono state studiate nella malattia viscerale sintomatica. Lo studio CAPItello-291 ha escluso i pazienti con malattia cardiaca significativa, compreso un QTcF superiore a 470 ms, con fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTc, aritmia o compromissione della funzione cardiaca, con diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 che richiede insulina e con HbA1c superiore all’8,0%. Di ciò si deve tenere conto al momento della prescrizione a questi pazienti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: nelle donne in età fertile, prima del trattamento deve essere eseguito un test di gravidanza e verificato come negativo, e deve essere valutata la ripetizione del test durante tutto il trattamento.
• Contraccezione: è necessaria una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 4 settimane (donne) o 16 settimane (uomini) dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Non vi sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.
• Allattamento: non è noto se capivasertib o i suoi metaboliti passino nel latte materno, ma l’esposizione è stata confermata nei cuccioli di ratto allattati, per cui non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non vi sono dati clinici. Negli animali non è stato osservato alcun effetto avverso sugli organi riproduttivi femminili, ma la fertilità femminile nei ratti non è stata studiata; capivasertib ha causato tossicità testicolare e può compromettere la fertilità negli uomini.
• Per gli stessi argomenti deve essere consultato il RCP di fulvestrant.

Sodio

Le compresse contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ovvero sono essenzialmente senza sodio.

Effetto sulla guida

Capivasertib può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, perché sono stati segnalati affaticamento, capogiro e sincope.

Le compresse di Truqap non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio/alluminio da 16 compresse, in confezioni da 64 compresse (4 blister). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B); il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse di Truqap si assumono a domicilio (usate in associazione con fulvestrant), per cui vengono fornite su prescrizione al paziente o alla clinica curante. Prima del trattamento il RCP richiede un test che dimostri un’alterazione di PIK3CA, AKT1 o PTEN e la determinazione basale di glicemia a digiuno ed HbA1c, con il monitoraggio della glicemia che prosegue durante il trattamento.