Capivasertib

Capivasertib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der Kinaseaktivität aller drei Isoformen der Serin/Threonin-Kinase AKT (AKT1, AKT2 und AKT3). AKT ist ein zentraler Knotenpunkt in der Signalkaskade der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), die Zellüberleben, Proliferation, Zellzyklus, Stoffwechsel, Gentranskription und Zellmigration reguliert. In Tumoren kann AKT durch vorgeschaltete Signale, durch Mutationen in AKT1, durch den Verlust der Phosphatase und des Tensin-Homologs (PTEN) und durch Mutationen in der katalytischen Untereinheit der PI3K (PIK3CA) aktiviert werden. Deshalb werden die Patienten für die Behandlung durch eine Testung auf PIK3CA-, AKT1- oder PTEN-Veränderungen ausgewählt.

Wirkmechanismus

• AKT-Hemmung: Capivasertib blockiert alle drei AKT-Isoformen und die Phosphorylierung nachgeschalteter AKT-Substrate.
• Zelllinien: Es verringerte das Wachstum von Zelllinien, die von soliden Tumoren und hämatologischen Erkrankungen stammen, darunter Brustkrebs-Zelllinien mit und ohne PIK3CA- oder AKT1-Mutationen bzw. PTEN-Veränderungen.
• Brustkrebsmodelle: Zusammen mit Fulvestrant zeigte es antitumorale Aktivität in einer Reihe von ER-positiven, von Patienten stammenden Xenograft-Modellen, sowohl mit als auch ohne nachweisbare PIK3CA-, PTEN- oder AKT1-Veränderungen. Allein und zusammen mit Fulvestrant verlangsamte es außerdem das Tumorwachstum in Xenograft-Modellen der Maus.
• Exposition und Nebenwirkungen: Bei Dosen von 80 bis 800 mg ging eine höhere Exposition mit mehr Diarrhö und Hautausschlag (Grad 2 bis 4) sowie mit einer schwereren Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) einher.
• Herzrhythmus: In einer Expositions-Wirkungs-Analyse an 180 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die 80 bis 800 mg erhielten, betrug die vorhergesagte QTcF-Verlängerung beim mittleren Spitzenspiegel im Steady State nach 400 mg zweimal täglich 3,87 ms.

Pharmakokinetik

• Resorption: Capivasertib wird rasch resorbiert, mit Spitzenkonzentrationen nach etwa 1 bis 2 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von 29 %. Nach Einzeldosen steigt die Exposition von 80 bis 800 mg dosisproportional an; bei wiederholter zweimal täglicher Gabe von 80 bis 600 mg steigt sie etwas stärker als dosisproportional. Beim Schema mit 4 Einnahmetagen und 3 Pausentagen bei 400 mg zweimal täglich wird der Steady State (AUC 8.069 h·ng/ml, Spitzenwert 1.371 ng/ml) ab Woche 2 am 3. und 4. Einnahmetag jeder Woche erwartet. An den Pausentagen sind die Plasmaspiegel niedrig (etwa 0,5 % bis 15 % des Spitzenwerts im Steady State).
• Nahrung: Nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit waren AUC und Spitzenkonzentration das 1,32- bzw. 1,23-Fache der Werte im nüchternen Zustand; nach einer fettarmen Mahlzeit das 1,14- bzw. 1,21-Fache. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Gabe bei gesunden Probanden 2,6 l/kg. Die Fachinformation gibt den ungebundenen Anteil im Plasma mit 22 % an, und das Verhältnis von Plasma zu Blut beträgt 0,71.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch CYP3A4 und UGT2B7. Der wichtigste Metabolit im Plasma ist ein Etherglucuronid (83 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials); ein oxidativer Nebenmetabolit macht 2 % aus und Capivasertib selbst 15 %. Es wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.
• Elimination: Die Halbwertszeit beträgt etwa 8 Stunden (8,3 Stunden). Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 400 mg wurden etwa 45 % der Radioaktivität im Urin und etwa 50 % in den Fäzes wiedergefunden. Die orale Clearance im Steady State beträgt etwa 50 l/h, und die renale Clearance macht etwa 21 % der Gesamt-Clearance aus.
• Besondere Patientengruppen: Für Alter oder leichte bis mittelgradige Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisänderung erforderlich. Die Leberfunktionsstörung wird im Abschnitt Verabreichung und Dosierung behandelt.

• Brustkrebs: in Kombination mit Fulvestrant bei Erwachsenen mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen nach Rezidiv oder Progression während oder nach einer endokrin basierten Therapie.
• Prä- oder perimenopausale Frauen: Capivasertib plus Fulvestrant sollte mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• Männer: Die Gabe eines LHRH-Agonisten gemäß den aktuellen Standards der klinischen Praxis sollte erwogen werden.
• Auswahl anhand von Biomarkern: Die PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderung muss mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum mit entsprechender Zweckbestimmung oder, falls keines verfügbar ist, mit einem alternativen validierten Test nachgewiesen werden.

• Überempfindlichkeit gegen Capivasertib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Das Sicherheitsprofil beruht auf 355 Patienten, die in der Phase-III-Studie CAPItello-291 Capivasertib plus Fulvestrant erhielten (mediane Exposition gegenüber Capivasertib 5,4 Monate; 28,2 % der Patienten waren 12 Monate oder länger exponiert). Die häufigsten Reaktionen waren Diarrhö (72,4 %), Hautausschlag (40,6 %), Übelkeit (34,6 %), Fatigue (32,1 %), Erbrechen (21,4 %), Hyperglykämie (19,2 %), Stomatitis (18,6 %), Kopfschmerzen (17,2 %), verminderter Appetit (16,9 %) und Harnwegsinfektion (16,6 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 waren Hautausschlag (12,4 %), Diarrhö (10,4 %), Anämie (3,4 %), Hypokaliämie (2,8 %), Hyperglykämie (2,5 %) und Stomatitis (2,3 %).

Schwerwiegende Reaktionen traten bei 9 % der Patienten auf, am häufigsten Hautausschlag (2,3 %), Diarrhö (2,5 %) und Erbrechen (1,1 %). Nebenwirkungen führten bei 18,9 % der Patienten zu einer Dosisreduktion (hauptsächlich Diarrhö 8,7 % und Hautausschlag 4,5 %) und bei 10,4 % zum Abbruch der Behandlung (hauptsächlich Hautausschlag 4,5 %, Diarrhö 2,3 % und Erbrechen 2 %).

Die nachfolgend genannten Häufigkeiten gelten für jeden Schweregrad.

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion (einschließlich Zystitis); Anämie; Hyperglykämie (einschließlich erhöhter Blutglukose und Diabetes mellitus), verminderter Appetit; Kopfschmerzen; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis (einschließlich aphthöser Ulzera und Mundulzera); Hautausschlag (einschließlich erythematösem, makulärem, makulopapulösem, papulösem und juckendem Ausschlag), Pruritus; Fatigue (einschließlich Asthenie).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Überempfindlichkeit; Hypokaliämie; Dysgeusie, Schwindelgefühl, Synkope; Dyspepsie, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen; trockene Haut, Erythema multiforme; akute Nierenschädigung; Schleimhautentzündung, Fieber; erhöhtes Kreatinin im Blut, Gewichtsabnahme, erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): diabetische Ketoazidose; Arzneimittelexanthem, Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, toxischer Hautausschlag.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: Es ist zu schwerer Hyperglykämie mit diabetischer Ketoazidose gekommen, auch mit tödlichem Verlauf, und in einigen Fällen entwickelte sich die Ketoazidose in weniger als 10 Tagen. Diarrhö kann zu Dehydratation, Hypokaliämie und akuter Nierenschädigung führen, und es wurden Herzrhythmusstörungen berichtet (Hypokaliämie ist ein Risikofaktor). Es wurden schwere Hautreaktionen berichtet, darunter Erythema multiforme und generalisierte exfoliative Dermatitis.

Capivasertib wird hauptsächlich durch CYP3A4 und UGT2B7 metabolisiert und ist im Körper ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ritonavir, Cobicistat, Idelalisib, Ribociclib und Tucatinib; die Fachinformation nennt eine längere Liste): Sie erhöhen die Capivasertib-Exposition und das Toxizitätsrisiko. Itraconazol erhöhte die Gesamtexposition (AUC) um 95 % und die Spitzenkonzentration um 70 %. Die Kombination ist zu vermeiden; wenn sie sich nicht vermeiden lässt, ist die Capivasertib-Dosis zu reduzieren.
• Moderate CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Tofisopam, Verapamil): Sie erhöhen ebenfalls die Exposition, und die Capivasertib-Dosis sollte reduziert werden.
• Grapefruit und Grapefruitsaft: aufgeführt bei den starken CYP3A4-Inhibitoren; zu vermeiden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut): zu vermeiden. Der starke Induktor Enzalutamid senkte die AUC von Capivasertib um etwa 40 % bis 50 %. Die Fachinformation rät außerdem, moderate CYP3A4-Induktoren zu vermeiden, weil die Exposition sinken kann.
• Metformin: Capivasertib hemmt renale Transporter wie OCT2, die Metformin ausscheiden. Metformin ist in Studien das bevorzugte orale Antidiabetikum zur Behandlung der Capivasertib-bedingten Hyperglykämie; werden jedoch beide eingenommen, wird das Serumkreatinin nach Beginn von Metformin bis zu 3 Wochen lang wöchentlich und danach an Tag 1 jedes Zyklus kontrolliert. Metformin sollte nur an den Tagen gegeben werden, an denen auch Capivasertib eingenommen wird, und mit Capivasertib abgesetzt werden, sofern nichts anderes klinisch angezeigt ist.
• Andere Antidiabetika: Sie können an Tagen, an denen Capivasertib nicht eingenommen wird, eine Hypoglykämie verursachen, was berücksichtigt werden sollte.
• Kortikosteroide: Regelmäßig angewendete orale Steroide sind ein Risikofaktor für eine diabetische Ketoazidose, daher wird die Glukose häufiger kontrolliert.
• Fulvestrant: der Kombinationspartner; siehe die eigene Fachinformation.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Patienten werden durch eine Testung auf PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen ausgewählt (CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines verfügbar ist, ein alternativer validierter Test). Die Tabletten werden oral mit oder ohne Nahrung eingenommen und im Ganzen mit Wasser geschluckt. Sie dürfen nicht gekaut, zerdrückt, aufgelöst oder geteilt werden, und eine Tablette, die zerbrochen, angebrochen oder anderweitig nicht intakt ist, sollte nicht eingenommen werden.

Empfohlene Dosis

• 400 mg (zwei Tabletten zu 200 mg) zweimal täglich, im Abstand von etwa 12 Stunden (Tagesgesamtdosis 800 mg), für 4 Tage, gefolgt von 3 Tagen Behandlungspause pro Woche. Die Tabletten werden an den Tagen 1 bis 4 eingenommen; an den Tagen 5, 6 und 7 erfolgt keine Einnahme.
• Fulvestrant wird dazu gegeben: 500 mg an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich (siehe Fachinformation von Fulvestrant). Bei prä- oder perimenopausalen Frauen wird ein LHRH-Agonist hinzugefügt.
• Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Dosisreduktionen

Die Behandlung kann zur Beherrschung von Nebenwirkungen unterbrochen werden, und die Dosis kann bis zu zweimal reduziert werden, wobei das Schema mit 4 Einnahmetagen und 3 Pausentagen beibehalten wird:

• Anfangsdosis: 400 mg zweimal täglich (zwei Tabletten zu 200 mg).
• Erste Reduktion: 320 mg zweimal täglich (zwei Tabletten zu 160 mg).
• Zweite Reduktion: 200 mg zweimal täglich (eine Tablette zu 200 mg).

Dosisanpassungen bei bestimmten Nebenwirkungen

Die Grade richten sich nach NCI CTCAE.

• Hyperglykämie, Grad 1 (Nüchternglukose oberhalb der oberen Normgrenze bis 160 mg/dl bzw. 8,9 mmol/l): keine Dosisänderung; Beginn oder Intensivierung einer oralen antidiabetischen Behandlung erwägen.
• Hyperglykämie, Grad 2 (über 160 bis 250 mg/dl bzw. über 8,9 bis 13,9 mmol/l): Capivasertib aussetzen und eine orale antidiabetische Behandlung beginnen oder intensivieren. Fällt die Glukose innerhalb von 28 Tagen auf 160 mg/dl (8,9 mmol/l) oder darunter, mit derselben Dosis neu beginnen; dauert es länger als 28 Tage, mit einer Dosisstufe niedriger neu beginnen.
• Hyperglykämie, Grad 3 (über 250 bis 500 mg/dl bzw. über 13,9 bis 27,8 mmol/l): aussetzen, einen Diabetologen konsultieren, eine orale antidiabetische Behandlung beginnen oder intensivieren und Insulin sowie intravenöse Flüssigkeitszufuhr erwägen. Fällt die Nüchternglukose innerhalb von 28 Tagen auf 160 mg/dl (8,9 mmol/l) oder darunter, mit einer Dosisstufe niedriger neu beginnen; andernfalls dauerhaft absetzen.
• Hyperglykämie, Grad 4 (über 500 mg/dl bzw. über 27,8 mmol/l): aussetzen, einen Diabetologen konsultieren und behandeln, wobei Insulin und intravenöse Flüssigkeitszufuhr erwogen werden. Fällt die Glukose innerhalb von 24 Stunden auf 500 mg/dl (27,8 mmol/l) oder darunter, die Empfehlung für den jeweiligen Grad befolgen; liegt sie nach 24 Stunden noch darüber, dauerhaft absetzen.
• Diarrhö, Grad 1: keine Dosisänderung; eine antidiarrhoische Behandlung und unterstützende Maßnahmen beginnen.
• Diarrhö, Grad 2: eine antidiarrhoische Behandlung beginnen oder intensivieren und überwachen; wenn klinisch angezeigt, bis zu 28 Tage lang unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und dann mit derselben Dosis oder einer Stufe niedriger fortfahren. Bleibt eine Diarrhö Grad 2 bestehen oder tritt sie erneut auf, mit einer Stufe niedriger neu beginnen. Bei wiederkehrender Diarrhö sollte eine Sekundärprophylaxe erwogen werden.
• Diarrhö, Grad 3: unterbrechen, behandeln und überwachen. Bessert sie sich innerhalb von 28 Tagen auf Grad 1 oder niedriger, mit einer Stufe niedriger fortfahren; andernfalls dauerhaft absetzen.
• Diarrhö, Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Hautausschlag und andere Hautreaktionen, Grad 1: keine Dosisänderung; Emollienzien beginnen und ein nicht sedierendes orales Antihistaminikum erwägen.
• Hautausschlag, Grad 2: ein topisches Steroid beginnen oder intensivieren und nicht sedierende Antihistaminika erwägen. Tritt keine Besserung ein, unterbrechen und mit derselben Dosisstufe fortfahren, sobald der Hautausschlag klinisch tolerabel ist.
• Hautausschlag, Grad 3: unterbrechen und mit einem topischen Steroid mittlerer oder höherer Wirkstärke, nicht sedierenden Antihistaminika und/oder systemischen Steroiden behandeln. Bessert er sich innerhalb von 28 Tagen auf Grad 1 oder niedriger, mit einer Stufe niedriger neu beginnen; andernfalls absetzen. Ein dauerhaftes Absetzen ist zu erwägen, wenn ein nicht tolerierbarer Hautausschlag vom Grad 3 oder höher erneut auftritt.
• Hautausschlag, Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Hautreaktionen allgemein: bei jedem Grad die Konsultation eines Dermatologen erwägen. Bei anhaltendem Hautausschlag oder einem früheren Hautausschlag Grad 3 eine Sekundärprophylaxe mit oralen Antihistaminika und/oder topischen Steroiden erwägen.
• Andere Toxizitäten (außer Hyperglykämie, Diarrhö und Hautreaktionen): Grad 1, keine Dosisänderung, behandeln und überwachen; Grad 2, unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist; Grad 3, unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und dann je nach klinischer Beurteilung mit derselben Dosis oder einer Stufe niedriger neu beginnen; Grad 4, dauerhaft absetzen.

Mit CYP3A4-Inhibitoren

• Starke Inhibitoren: vermeiden. Lassen sie sich nicht vermeiden, die Dosis auf 320 mg zweimal täglich reduzieren (Tagesgesamtdosis 640 mg).
• Moderate Inhibitoren: die Dosis auf 320 mg zweimal täglich reduzieren.
• Nach Absetzen des Inhibitors: Nach 3 bis 5 Halbwertszeiten des Inhibitors die Dosis wieder aufnehmen, die vor dem Beginn des Inhibitors eingenommen wurde.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung; die Daten bei Patienten ab 75 Jahren sind begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelgradiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung, die nicht untersucht wurde, nicht empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Bei mittelgradiger Funktionsstörung sind die Daten begrenzt, daher nur anwenden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und engmaschig auf Toxizität überwachen. Bei schwerer Funktionsstörung, die nicht untersucht wurde, nicht empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

• Ausgelassene Dosis: Sie kann innerhalb von 4 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit eingenommen werden. Nach mehr als 4 Stunden wird sie ausgelassen und die nächste Dosis zur üblichen Zeit eingenommen. Zwischen den Dosen müssen mindestens 8 Stunden liegen.
• Erbrechen: keine zusätzliche Dosis einnehmen; die nächste Dosis zur üblichen Zeit einnehmen.

Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose

• Nicht untersucht: Patienten mit vorbestehendem Typ-1-Diabetes, insulinpflichtigem Typ-2-Diabetes oder einem HbA1c über 8,0 % (63,9 mmol/mol) wurden von der Phase-III-Studie ausgeschlossen, daher sind Sicherheit und Wirksamkeit bei ihnen nicht bekannt.
• Risiko: Eine Hyperglykämie wurde bei 38,1 % der Patienten mit einem HbA1c von 6,5 % oder mehr zu Studienbeginn berichtet, gegenüber 17,8 % bei Patienten mit einem niedrigeren Wert. Es ist zu schwerer Hyperglykämie mit diabetischer Ketoazidose (DKA) gekommen, auch mit tödlichem Verlauf; eine DKA kann jederzeit während der Behandlung auftreten und hat sich in einigen Fällen in weniger als 10 Tagen entwickelt. Patienten mit Diabetes benötigen möglicherweise eine intensivierte antidiabetische Behandlung und eine engmaschige Überwachung, und die Konsultation eines Diabetologen wird empfohlen.
• Patienteninformation: Vor der Behandlung werden die Patienten darüber informiert, dass Capivasertib eine Hyperglykämie verursachen kann, und angewiesen, sich sofort an ihre medizinische Fachkraft zu wenden, wenn sie übermäßigen Durst entwickeln, häufiger oder in größeren Mengen als gewöhnlich Urin lassen oder einen gesteigerten Appetit mit Gewichtsverlust haben.
• Erkennen einer DKA: Dehydratation, Mangelernährung, eine gleichzeitige Chemotherapie oder Steroide und Sepsis erhöhen das Risiko, dass eine Hyperglykämie in eine DKA übergeht. An eine DKA ist zu denken, wenn unspezifische Symptome auftreten, wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Atembeschwerden, fruchtiger Geruch des Atems, Verwirrtheit, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schläfrigkeit. Bei Verdacht auf eine DKA ist Capivasertib sofort zu unterbrechen; wird sie bestätigt, ist es dauerhaft abzusetzen.
• Überwachung vor und während der Behandlung: Nüchternglukose und HbA1c werden vor Beginn bestimmt, und die Glukose wird optimiert. Nach Beginn wird die Nüchternglukose in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 und danach monatlich kontrolliert, idealerweise vor der Dosis an Tag 3 oder 4 der Einnahmewoche; der HbA1c wird alle 3 Monate kontrolliert. Patienten mit Diabetes kontrollieren sich häufiger selbst oder werden häufiger kontrolliert, in den ersten 2 Wochen täglich und danach so oft wie nötig, und erhalten in Woche 4 eine zusätzliche HbA1c-Bestimmung, wenn sie zu Studienbeginn Diabetes, Prädiabetes oder eine Hyperglykämie haben.
• Wenn eine Hyperglykämie auftritt: Die Nüchternglukose mindestens zweimal pro Woche kontrollieren, an Einnahme- und Nicht-Einnahmetagen, bis sie wieder den Ausgangswert erreicht. Unter antidiabetischer Behandlung mindestens wöchentlich über 2 Monate und danach alle 2 Wochen oder nach klinischer Indikation kontrollieren. Beim Auftreten einer Hyperglykämie werden Blutketone (vorzugsweise) und andere Stoffwechselparameter überwacht. Häufigere Kontrollen werden bei Diabetes, Prädiabetes, regelmäßig angewendeten oralen Steroiden, Infektion oder anderen Risikofaktoren für eine DKA empfohlen. Eine Beratung zur Lebensweise, einschließlich der Empfehlungen einer Ernährungsberaterin oder eines Ernährungsberaters, wird empfohlen.

Diarrhö

Diarrhö trat bei den meisten Patienten auf. Zu ihren Folgen können Dehydratation, Hypokaliämie und akute Nierenschädigung gehören, und es wurden Herzrhythmusstörungen berichtet, wobei Hypokaliämie ein Risikofaktor ist. Die Patienten sollten beim ersten Anzeichen von Diarrhö mit einer antidiarrhoischen Behandlung beginnen und mehr Flüssigkeit trinken, und das normale Flüssigkeitsvolumen und das Elektrolytgleichgewicht müssen aufrechterhalten werden.

Hautausschlag und andere Hautreaktionen

Es wurden Hautreaktionen berichtet, darunter Erythema multiforme und generalisierte exfoliative Dermatitis. Die Patienten werden auf Anzeichen von Hautausschlag oder Dermatitis überwacht, und eine frühzeitige Konsultation eines Dermatologen wird für eine genaue Diagnose und Behandlung empfohlen.

Nicht untersuchte Patienten

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei symptomatischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht. In CAPItello-291 wurden Patienten mit bedeutsamer Herzerkrankung, einschließlich QTcF über 470 ms, mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung, einer Arrhythmie oder einer eingeschränkten Herzfunktion erhöhen, mit Typ-1-Diabetes oder insulinpflichtigem Typ-2-Diabetes und mit HbA1c über 8,0 % ausgeschlossen. Dies sollte bei der Verschreibung für solche Patienten bedacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest: Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und als negativ bestätigt werden, und wiederholte Tests während der gesamten Behandlung sollten erwogen werden.
• Kontrazeption: Während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen (Frauen) bzw. 16 Wochen (Männer) nach der letzten Dosis ist eine wirksame Kontrazeption erforderlich.
• Schwangerschaft: Nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden. Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Capivasertib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, aber bei gesäugten Rattenjungen wurde eine Exposition bestätigt, sodass ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann. Das Stillen sollte während der Behandlung beendet werden.
• Fertilität: Es liegen keine klinischen Daten vor. Bei Tieren wurde keine nachteilige Wirkung auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet, aber die weibliche Fertilität bei Ratten wurde nicht untersucht; Capivasertib verursachte Hodentoxizität und kann die Fertilität bei Männern beeinträchtigen.
• Zu denselben Themen sollte die Fachinformation von Fulvestrant herangezogen werden.

Natrium

Die Tabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das heißt, sie sind im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Capivasertib kann einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen haben, da Fatigue, Schwindelgefühl und Synkope berichtet wurden.

Truqap-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit 16 Tabletten geliefert, in Packungen zu 64 Tabletten (4 Blisterpackungen). Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B); die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Truqap-Tabletten werden zu Hause eingenommen (in Kombination mit Fulvestrant angewendet), daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Vor der Behandlung verlangt die Fachinformation einen Test, der eine PIK3CA-, AKT1- oder PTEN-Veränderung nachweist, sowie die Bestimmung der Nüchternglukose und des HbA1c zu Beginn, wobei die Glukosekontrolle während der Behandlung fortgesetzt wird.