Капівасертиб

Капівасертиб — потужний селективний інгібітор кіназної активності всіх трьох ізоформ серин/треонінової кінази AKT (AKT1, AKT2 та AKT3). AKT — ключовий вузол сигнального каскаду фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3K), який регулює виживання клітин, проліферацію, клітинний цикл, метаболізм, транскрипцію генів і міграцію клітин. У пухлинах AKT може активуватися вищерозташованими сигналами, мутаціями в AKT1, втратою фосфатази та гомолога тензину (PTEN) і мутаціями в каталітичній субодиниці PI3K (PIK3CA). Тому пацієнтів для лікування добирають за допомогою тестування на зміни PIK3CA, AKT1 або PTEN.

Механізм дії

• Інгібування AKT: капівасертиб блокує всі три ізоформи AKT і фосфорилювання нижчерозташованих субстратів AKT.
• Клітинні лінії: він знижував ріст клітинних ліній, отриманих із солідних пухлин і гематологічних захворювань, зокрема ліній раку молочної залози з мутаціями PIK3CA або AKT1 чи змінами PTEN і без них.
• Моделі раку молочної залози: разом із фулвестрантом він виявляв протипухлинну активність у низці ER-позитивних ксенотрансплантатних моделей, отриманих від пацієнтів, як із виявними змінами PIK3CA, PTEN або AKT1, так і без них. Окремо та разом із фулвестрантом він також уповільнював ріст пухлини в мишачих ксенотрансплантатних моделях.
• Експозиція та побічні ефекти: за доз від 80 до 800 мг вища експозиція була пов’язана з частішими діареєю та висипом (ступінь 2–4) і з тяжчою гіперглікемією (ступінь 3 або 4).
• Серцевий ритм: в аналізі залежності «експозиція — відповідь» у 180 пацієнтів із поширеними солідними пухлинами, які отримували від 80 до 800 мг, прогнозоване подовження інтервалу QTcF за середньої максимальної концентрації в рівноважному стані після прийому 400 мг двічі на добу становило 3,87 мс.

Фармакокінетика

• Всмоктування: капівасертиб всмоктується швидко, максимальні концентрації досягаються приблизно через 1–2 години, а середня абсолютна біодоступність становить 29 %. Після одноразових доз експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 80 до 800 мг; за повторного прийому двічі на добу в дозах від 80 до 600 мг вона зростає дещо більше, ніж пропорційно. За схеми «4 дні прийому, 3 дні перерви» в дозі 400 мг двічі на добу рівноважний стан (AUC 8 069 год·нг/мл, максимальна концентрація 1 371 нг/мл) прогнозується на 3-й і 4-й день прийому кожного тижня починаючи з 2-го тижня. У дні перерви концентрації в плазмі низькі (приблизно від 0,5 % до 15 % від максимальної концентрації в рівноважному стані).
• Їжа: після прийому їжі з високим вмістом жирів і калорій AUC і максимальна концентрація були в 1,32 і 1,23 раза вищими, ніж натщесерце; після прийому їжі з низьким вмістом жирів — в 1,14 і 1,21 раза. Ці зміни не мають клінічного значення, тому таблетки можна приймати з їжею або без неї.
• Розподіл: середній об’єм розподілу після внутрішньовенного введення в здорових добровольців становив 2,6 л/кг. У SmPC незв’язана фракція в плазмі вказана як 22 %, а співвідношення концентрацій у плазмі та в крові становить 0,71.
• Метаболізм: головним чином за участю CYP3A4 і UGT2B7. Основний метаболіт у плазмі — глюкуронід простого ефіру (83 % від загальної кількості пов’язаного з препаратом матеріалу); другорядний окисний метаболіт становить 2 %, а сам капівасертиб — 15 %. Активних метаболітів не виявлено.
• Виведення: період напіввиведення становить приблизно 8 годин (8,3 години). Після прийому міченої радіоактивним ізотопом дози 400 мг приблизно 45 % радіоактивності виявлено в сечі та приблизно 50 % — у калі. Пероральний кліренс у рівноважному стані становить приблизно 50 л/год, а нирковий кліренс — приблизно 21 % від загального.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози за віком або за легкого чи помірного порушення функції нирок не потрібна. Порушення функції печінки розглянуто в розділі «Застосування та дозування».

• Рак молочної залози: у комбінації з фулвестрантом для дорослих із місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози, позитивним за рецепторами естрогену (ER) і негативним за HER2, з однією або кількома змінами PIK3CA/AKT1/PTEN, після рецидиву або прогресування під час або після схеми лікування на основі ендокринної терапії.
• Жінки в пре- або перименопаузі: капівасертиб із фулвестрантом слід поєднувати з агоністом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ).
• Чоловіки: слід розглянути призначення агоніста ЛГРГ відповідно до чинних стандартів клінічної практики.
• Добір за біомаркером: зміну PIK3CA/AKT1/PTEN має бути підтверджено за допомогою діагностичного медичного виробу in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням або, за його відсутності, за допомогою альтернативного валідованого тесту.

• Гіперчутливість до капівасертибу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Профіль безпеки ґрунтується на даних 355 пацієнтів, які отримували капівасертиб із фулвестрантом у дослідженні III фази CAPItello-291 (медіана експозиції капівасертибу 5,4 місяця; 28,2 % пацієнтів отримували його 12 місяців і довше). Найчастішими реакціями були діарея (72,4 %), висип (40,6 %), нудота (34,6 %), втомлюваність (32,1 %), блювання (21,4 %), гіперглікемія (19,2 %), стоматит (18,6 %), головний біль (17,2 %), зниження апетиту (16,9 %) та інфекція сечовивідних шляхів (16,6 %). Найчастішими реакціями ступеня 3 або 4 були висип (12,4 %), діарея (10,4 %), анемія (3,4 %), гіпокаліємія (2,8 %), гіперглікемія (2,5 %) і стоматит (2,3 %).

Серйозні реакції виникли у 9 % пацієнтів, найчастіше висип (2,3 %), діарея (2,5 %) і блювання (1,1 %). Небажані реакції призвели до зниження дози у 18,9 % пацієнтів (головним чином діарея 8,7 % і висип 4,5 %) та до відміни лікування у 10,4 % (головним чином висип 4,5 %, діарея 2,3 % і блювання 2 %).

Наведену нижче частоту вказано для будь-якого ступеня.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів (включно з циститом); анемія; гіперглікемія (включно з підвищенням рівня глюкози в крові та цукровим діабетом), зниження апетиту; головний біль; діарея, нудота, блювання, стоматит (включно з афтозними виразками та виразками в роті); висип (включно з еритематозним, макулярним, макулопапульозним, папульозним і свербіжним висипом), свербіж; втомлюваність (включно з астенією).

Часті (≥1/100 до <1/10): гіперчутливість; гіпокаліємія; дисгевзія, запаморочення, синкопе; диспепсія, сухість у роті, біль у животі; сухість шкіри, поліморфна еритема; гостре пошкодження нирок; запалення слизових оболонок, лихоманка; підвищення креатиніну в крові, зниження маси тіла, підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): діабетичний кетоацидоз; лікарський висип, дерматит, генералізований ексфоліативний дерматит, токсичний шкірний висип.

Важливі серйозні реакції: виникала тяжка гіперглікемія з діабетичним кетоацидозом, включно з випадками зі смертельним наслідком, причому в деяких випадках кетоацидоз розвивався менш ніж за 10 днів. Діарея може призводити до зневоднення, гіпокаліємії та гострого пошкодження нирок, також повідомлялося про серцеві аритмії (гіпокаліємія є фактором ризику). Повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, включно з поліморфною еритемою та генералізованим ексфоліативним дерматитом.

Капівасертиб метаболізується головним чином за участю CYP3A4 і UGT2B7 і в організмі є слабким часозалежним інгібітором CYP3A.

• Потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ритонавір, кобіцистат, іделалісиб, рибоцикліб і тукатиніб; у SmPC наведено довший перелік): підвищують експозицію капівасертибу та ризик токсичності. Ітраконазол збільшив загальну експозицію (AUC) на 95 % і максимальну концентрацію на 70 %. Комбінації слід уникати; якщо цього не уникнути, дозу капівасертибу знижують.
• Помірні інгібітори CYP3A4 (апрепітант, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтіазем, еритроміцин, флуконазол, флувоксамін, тофізопам, верапаміл): також підвищують експозицію, і дозу капівасертибу слід знизити.
• Грейпфрут і грейпфрутовий сік: зазначені разом із потужними інгібіторами CYP3A4; уникати.
• Потужні індуктори CYP3A4 (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, звіробій): уникати. Потужний індуктор ензалутамід знижував AUC капівасертибу приблизно на 40–50 %. У SmPC також рекомендовано уникати помірних індукторів CYP3A4, оскільки експозиція може знижуватися.
• Метформін: капівасертиб інгібує ниркові транспортери, такі як OCT2, які виводять метформін. У дослідженнях метформін був препаратом вибору серед пероральних протидіабетичних засобів для лікування гіперглікемії, пов’язаної з капівасертибом, але за їх одночасного прийому рівень креатиніну в сироватці крові перевіряють щотижня після початку прийому метформіну протягом до 3 тижнів, а потім у 1-й день кожного циклу. Метформін слід призначати лише в дні, коли приймають і капівасертиб, та відміняти разом із відміною капівасертибу, якщо клінічно не показано інше.
• Інші протидіабетичні препарати: вони можуть спричиняти гіпоглікемію в дні, коли капівасертиб не приймають, і це слід ураховувати.
• Кортикостероїди: регулярний прийом пероральних стероїдів є фактором ризику діабетичного кетоацидозу, тому глюкозу перевіряють частіше.
• Фулвестрант: препарат, з яким проводять комбінацію; див. його власний SmPC.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Пацієнтів добирають за допомогою тестування на зміни PIK3CA/AKT1/PTEN (діагностичний медичний виріб in vitro з маркуванням CE або, за його відсутності, альтернативний валідований тест). Таблетки приймають внутрішньо, з їжею або без неї, ковтаючи цілими та запиваючи водою. Їх не можна розжовувати, подрібнювати, розчиняти чи ділити, а таблетку, яка зламана, тріснула або пошкоджена іншим чином, приймати не слід.

Рекомендована доза

• 400 мг (дві таблетки по 200 мг) двічі на добу з інтервалом близько 12 годин (добова доза 800 мг) протягом 4 днів, потім 3 дні перерви щотижня. Таблетки приймають у дні з 1-го по 4-й; у дні 5, 6 і 7 прийому немає.
• Разом із ним призначають фулвестрант: 500 мг у дні 1, 15 і 29, а потім раз на місяць (див. SmPC фулвестранту). Жінкам у пре- або перименопаузі додають агоніст ЛГРГ.
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

Зниження дози

Лікування можна перервати для усунення небажаних реакцій, а дозу можна знизити не більше ніж двічі, зберігаючи схему «4 дні прийому, 3 дні перерви»:

• Початкова доза: 400 мг двічі на добу (дві таблетки по 200 мг).
• Перше зниження: 320 мг двічі на добу (дві таблетки по 160 мг).
• Друге зниження: 200 мг двічі на добу (одна таблетка 200 мг).

Корекція дози при певних побічних ефектах

Ступені тяжкості наведено за NCI CTCAE.

• Гіперглікемія, ступінь 1 (глюкоза натщесерце вище верхньої межі норми до 160 мг/дл, або 8,9 ммоль/л): дозу не змінювати; розглянути початок або посилення пероральної протидіабетичної терапії.
• Гіперглікемія, ступінь 2 (вище 160 до 250 мг/дл, або вище 8,9 до 13,9 ммоль/л): призупинити прийом капівасертибу та розпочати або посилити пероральну протидіабетичну терапію. Якщо глюкоза знижується до 160 мг/дл (8,9 ммоль/л) або нижче протягом 28 днів, відновити прийом у тій самій дозі; якщо це займає понад 28 днів, відновити прийом із дозою на один рівень нижче.
• Гіперглікемія, ступінь 3 (вище 250 до 500 мг/дл, або вище 13,9 до 27,8 ммоль/л): призупинити прийом, проконсультуватися з діабетологом, розпочати або посилити пероральну протидіабетичну терапію та розглянути інсулін і внутрішньовенну гідратацію. Якщо глюкоза натщесерце знижується до 160 мг/дл (8,9 ммоль/л) або нижче протягом 28 днів, відновити прийом із дозою на один рівень нижче; якщо ні — остаточно припинити.
• Гіперглікемія, ступінь 4 (вище 500 мг/дл, або вище 27,8 ммоль/л): призупинити прийом, проконсультуватися з діабетологом і провести лікування, розглянувши інсулін і внутрішньовенну гідратацію. Якщо глюкоза знижується до 500 мг/дл (27,8 ммоль/л) або нижче протягом 24 годин, дотримуватися рекомендацій для відповідного ступеня; якщо через 24 години вона все ще вища за цей рівень, остаточно припинити.
• Діарея, ступінь 1: дозу не змінювати; розпочати протидіарейну терапію та підтримувальну допомогу.
• Діарея, ступінь 2: розпочати або посилити протидіарейну терапію та спостерігати; якщо це клінічно показано, перервати прийом на строк до 28 днів до досягнення ступеня 1 або нижче, потім відновити в тій самій дозі або на один рівень нижче. Якщо діарея ступеня 2 зберігається або виникає повторно, відновити прийом на один рівень нижче. У разі повторюваної діареї слід розглянути вторинну профілактику.
• Діарея, ступінь 3: перервати прийом, провести лікування та спостереження. Якщо протягом 28 днів вона зменшується до ступеня 1 або нижче, відновити прийом на один рівень нижче; якщо ні — остаточно припинити.
• Діарея, ступінь 4: остаточно припинити.
• Висип та інші шкірні реакції, ступінь 1: дозу не змінювати; розпочати застосування пом’якшувальних засобів і розглянути неседативний пероральний антигістамінний препарат.
• Висип, ступінь 2: розпочати або посилити застосування топічного стероїду та розглянути неседативні антигістамінні препарати. Якщо поліпшення немає, перервати прийом і відновити його в тій самій дозі, коли висип стане клінічно переносимим.
• Висип, ступінь 3: перервати прийом і лікувати топічним стероїдом середньої або вищої активності, неседативними антигістамінними препаратами та/або системними стероїдами. Якщо протягом 28 днів він зменшується до ступеня 1 або нижче, відновити прийом на один рівень нижче; якщо ні — відмінити лікування. Розглянути остаточну відміну, якщо нестерпний висип ступеня 3 або вище виникає повторно.
• Висип, ступінь 4: остаточно припинити.
• Шкірні реакції загалом: розглянути консультацію дерматолога за будь-якого ступеня. У разі стійкого висипу або висипу ступеня 3 в минулому розглянути вторинну профілактику пероральними антигістамінними препаратами та/або топічними стероїдами.
• Інша токсичність (окрім гіперглікемії, діареї та шкірних реакцій): ступінь 1 — дозу не змінювати, лікувати та спостерігати; ступінь 2 — перервати прийом до досягнення ступеня 1 або нижче; ступінь 3 — перервати прийом до досягнення ступеня 1 або нижче, потім відновити в тій самій дозі або на один рівень нижче за клінічними показаннями; ступінь 4 — остаточно припинити.

З інгібіторами CYP3A4

• Потужні інгібітори: уникати. Якщо цього не уникнути, знизити дозу до 320 мг двічі на добу (добова доза 640 мг).
• Помірні інгібітори: знизити дозу до 320 мг двічі на добу.
• Після відміни інгібітора: через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора повернутися до дози, яку приймали до початку застосування інгібітора.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна; дані щодо пацієнтів віком від 75 років обмежені.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна за легкого або помірного порушення; не рекомендовано за тяжкого порушення, яке не вивчалося.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна за легкого порушення. За помірного порушення дані обмежені, тому застосовувати лише якщо користь перевищує ризик, і ретельно спостерігати за токсичністю. Не рекомендовано за тяжкого порушення, яке не вивчалося.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці від 0 до 18 років не встановлено; даних немає.

Пропущена доза або блювання після прийому

• Пропущена доза: її можна прийняти протягом 4 годин після звичайного часу. Якщо минуло понад 4 години, дозу пропускають і приймають наступну у звичайний час. Між прийомами має минати щонайменше 8 годин.
• Блювання: не приймати додаткову дозу; прийняти наступну дозу у звичайний час.

Гіперглікемія та діабетичний кетоацидоз

• Не вивчалося: пацієнтів із наявним раніше цукровим діабетом 1 типу, цукровим діабетом 2 типу, що потребує інсуліну, або HbA1c вище 8,0 % (63,9 ммоль/моль) було виключено з дослідження III фази, тому безпека та ефективність у них невідомі.
• Ризик: гіперглікемію відзначено у 38,1 % пацієнтів із вихідним HbA1c 6,5 % або вище проти 17,8 % у пацієнтів із нижчим значенням. Виникала тяжка гіперглікемія з діабетичним кетоацидозом (ДКА), включно з випадками зі смертельним наслідком; ДКА може розвинутися в будь-який момент лікування, а в деяких випадках розвивався менш ніж за 10 днів. Пацієнтам із діабетом може знадобитися посилена протидіабетична терапія та ретельне спостереження; рекомендовано консультацію діабетолога.
• Інформування пацієнта: перед лікуванням пацієнтам повідомляють, що капівасертиб може спричиняти гіперглікемію, і просять негайно звернутися до медичного працівника, якщо в них з’явиться надмірна спрага, частіше або рясніше, ніж зазвичай, сечовипускання чи підвищений апетит зі втратою маси тіла.
• Розпізнавання ДКА: зневоднення, недостатнє харчування, супутня хіміотерапія або стероїди та сепсис підвищують ризик того, що гіперглікемія перейде в ДКА. Про ДКА слід думати за появи неспецифічних симптомів, таких як нудота, блювання, біль у животі, утруднене дихання, фруктовий запах із рота, сплутаність свідомості, незвична втомлюваність або сонливість. У разі підозри на ДКА капівасертиб негайно переривають; у разі підтвердження його остаточно відміняють.
• Моніторинг до та під час лікування: глюкозу натщесерце та HbA1c визначають до початку лікування й оптимізують рівень глюкози. Після початку глюкозу натщесерце перевіряють на тижнях 1, 2, 4, 6 і 8, а потім щомісяця, найкраще перед прийомом дози в день 3 або 4 тижня прийому; HbA1c перевіряють кожні 3 місяці. Пацієнти з діабетом проводять контроль або самоконтроль частіше — щодня протягом перших 2 тижнів, а потім так часто, як потрібно, — і їм проводять додаткове визначення HbA1c на тижні 4, якщо вони мають діабет, предіабет або гіперглікемію на початку.
• Якщо розвивається гіперглікемія: перевіряти глюкозу натщесерце щонайменше двічі на тиждень, у дні прийому та в дні перерви, доки вона не повернеться до вихідного рівня. Під час протидіабетичної терапії перевіряти щонайменше щотижня протягом 2 місяців, а потім кожні 2 тижні або за клінічними показаннями. За гіперглікемії контролюють кетони в крові (бажано) та інші метаболічні показники. Частіші перевірки рекомендовано за діабету, предіабету, регулярного прийому пероральних стероїдів, інфекції чи інших факторів ризику ДКА. Рекомендовано консультування щодо способу життя, включно з порадою дієтолога.

Діарея

Діарея виникла в більшості пацієнтів. Її наслідками можуть бути зневоднення, гіпокаліємія та гостре пошкодження нирок, також повідомлялося про серцеві аритмії, за яких гіпокаліємія є фактором ризику. Пацієнтам слід розпочинати протидіарейну терапію за перших ознак діареї та пити більше рідини, при цьому необхідно підтримувати нормальний об’єм рідини й електролітний баланс.

Висип та інші шкірні реакції

Повідомлялося про шкірні реакції, включно з поліморфною еритемою та генералізованим ексфоліативним дерматитом. За пацієнтами спостерігають щодо ознак висипу чи дерматиту, а для точної діагностики та лікування рекомендовано ранню консультацію дерматолога.

Пацієнти, у яких препарат не вивчався

Ефективність і безпеку не вивчали за симптомного вісцерального захворювання. До дослідження CAPItello-291 не включали пацієнтів зі значущим захворюванням серця, включно з QTcF вище 470 мс, з факторами, що підвищують ризик подовження інтервалу QTc, аритмії або порушення функції серця, з цукровим діабетом 1 типу або цукровим діабетом 2 типу, що потребує інсуліну, та з HbA1c вище 8,0 %. Це слід ураховувати під час призначення таким пацієнтам.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність: жінкам зі збереженим дітородним потенціалом перед лікуванням слід виконати тест на вагітність і підтвердити, що він негативний, а повторні тести слід розглянути протягом усього лікування.
• Контрацепція: необхідна ефективна контрацепція під час лікування та щонайменше 4 тижні (жінки) або 16 тижнів (чоловіки) після останньої дози.
• Вагітність: не рекомендовано під час вагітності та жінкам зі збереженим дітородним потенціалом, які не використовують контрацепцію. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають капівасертиб або його метаболіти в грудне молоко, але експозицію підтверджено в щурят, які перебували на грудному вигодовуванні, тому ризик для дитини не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування.
• Фертильність: клінічних даних немає. У тварин не відзначено несприятливого впливу на жіночі репродуктивні органи, але жіноча фертильність у щурів не вивчалася; капівасертиб спричиняв токсичну дію на яєчка і може порушувати фертильність у чоловіків.
• З тих самих питань слід звертатися до SmPC фулвестранту.

Натрій

Таблетки містять менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містять натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Капівасертиб може мати незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки повідомлялося про втомлюваність, запаморочення та синкопе.

Таблетки Truqap не потребують особливих умов зберігання. Їх постачають в алюмінієвих блістерах (алюміній/алюміній) по 16 таблеток, в упаковках по 64 таблетки (4 блістери). Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом (Додаток II B); лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки Truqap приймають удома (застосовують у комбінації з фулвестрантом), тому їх постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом. Перед лікуванням SmPC вимагає тесту, що підтверджує зміну PIK3CA, AKT1 або PTEN, та визначення вихідної глюкози натщесерце й HbA1c, а контроль глюкози триває під час лікування.