Capivasertib

Capivasertib es un inhibidor potente y selectivo de la actividad cinasa de las tres isoformas de la serina/treonina cinasa AKT (AKT1, AKT2 y AKT3). AKT es un nodo fundamental de la cascada de señalización de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), que regula la supervivencia celular, la proliferación, el ciclo celular, el metabolismo, la transcripción génica y la migración celular. En los tumores, AKT puede activarse por señales ascendentes, por mutaciones en AKT1, por la pérdida de la fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN) y por mutaciones en la subunidad catalítica de PI3K (PIK3CA). Por eso los pacientes se seleccionan para el tratamiento mediante una prueba de alteraciones de PIK3CA, AKT1 o PTEN.

Mecanismo de acción

• Inhibición de AKT: capivasertib bloquea las tres isoformas de AKT y la fosforilación de los sustratos de AKT situados más abajo en la vía.
• Líneas celulares: redujo el crecimiento de líneas celulares derivadas de tumores sólidos y de enfermedad hematológica, incluidas líneas de cáncer de mama con y sin mutaciones de PIK3CA o AKT1 o alteraciones de PTEN.
• Modelos de cáncer de mama: con fulvestrant mostró actividad antitumoral en diversos modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con RE positivos, tanto con como sin alteraciones detectables de PIK3CA, PTEN o AKT1. En monoterapia y con fulvestrant también ralentizó el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto en ratón.
• Exposición y efectos adversos: con dosis de 80 a 800 mg, una mayor exposición se asoció con más diarrea y erupción cutánea (grado 2 a 4) y con una hiperglucemia más grave (grado 3 o 4).
• Ritmo cardíaco: en un análisis de exposición-respuesta de 180 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron 80 a 800 mg, la prolongación prevista del QTcF en la concentración máxima media en el estado estacionario tras 400 mg dos veces al día fue de 3,87 ms.

Farmacocinética

• Absorción: capivasertib se absorbe con rapidez, con concentraciones máximas tras aproximadamente 1 a 2 horas y una biodisponibilidad absoluta media del 29 %. Tras dosis únicas, la exposición aumenta en proporción a la dosis de 80 a 800 mg; con dosis repetidas dos veces al día de 80 a 600 mg aumenta algo más que de forma proporcional. Con la pauta de 4 días de tratamiento y 3 días de descanso a 400 mg dos veces al día, se prevé el estado estacionario (AUC 8.069 h·ng/ml, máximo 1.371 ng/ml) los días 3 y 4 de dosificación de cada semana a partir de la semana 2. En los días de descanso, las concentraciones plasmáticas son bajas (aproximadamente del 0,5 % al 15 % del máximo en el estado estacionario).
• Alimentos: tras una comida rica en grasas y calorías, el AUC y la concentración máxima fueron 1,32 y 1,23 veces los observados en ayunas; tras una comida baja en grasas, 1,14 y 1,21 veces. Estos cambios no son clínicamente relevantes, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: el volumen de distribución medio fue de 2,6 L/kg tras la administración intravenosa en sujetos sanos. La ficha técnica indica una fracción libre en plasma del 22 %, y la relación plasma/sangre es de 0,71.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4 y UGT2B7. El principal metabolito en plasma es un glucurónido de éter (83 % del total del material relacionado con el fármaco); un metabolito oxidativo menor representa el 2 % y el propio capivasertib el 15 %. No se han identificado metabolitos activos.
• Eliminación: la semivida es de unas 8 horas (8,3 horas). Tras una dosis de 400 mg marcada radiactivamente, se recuperó aproximadamente el 45 % de la radiactividad en la orina y aproximadamente el 50 % en las heces. El aclaramiento oral en el estado estacionario es de unos 50 L/h, y el aclaramiento renal representa aproximadamente el 21 % del total.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis por la edad ni en la insuficiencia renal leve o moderada. La insuficiencia hepática se trata en el apartado Administración y posología.

• Cáncer de mama: en combinación con fulvestrant, para adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores de estrógeno (RE) positivos y HER2 negativo con una o más alteraciones de PIK3CA/AKT1/PTEN, tras recidiva o progresión durante o después de un tratamiento de base endocrina.
• Mujeres pre- o perimenopáusicas: capivasertib más fulvestrant debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
• Hombres: debe considerarse la administración de un agonista de la LHRH de acuerdo con los estándares actuales de la práctica clínica.
• Selección por biomarcadores: la alteración de PIK3CA/AKT1/PTEN debe demostrarse mediante un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE y con la finalidad prevista correspondiente, o mediante una prueba alternativa validada si no se dispone de ninguno.

• Hipersensibilidad a capivasertib o a alguno de los excipientes.

El perfil de seguridad se basa en 355 pacientes que recibieron capivasertib más fulvestrant en el estudio de fase III CAPItello-291 (exposición mediana a capivasertib de 5,4 meses; el 28,2 % de los pacientes estuvieron expuestos durante 12 meses o más). Las reacciones más frecuentes fueron diarrea (72,4 %), erupción cutánea (40,6 %), náuseas (34,6 %), fatiga (32,1 %), vómitos (21,4 %), hiperglucemia (19,2 %), estomatitis (18,6 %), cefalea (17,2 %), disminución del apetito (16,9 %) e infección del tracto urinario (16,6 %). Las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron erupción cutánea (12,4 %), diarrea (10,4 %), anemia (3,4 %), hipopotasemia (2,8 %), hiperglucemia (2,5 %) y estomatitis (2,3 %).

Se produjeron reacciones graves en el 9 % de los pacientes, con más frecuencia erupción cutánea (2,3 %), diarrea (2,5 %) y vómitos (1,1 %). Las reacciones adversas condujeron a una reducción de la dosis en el 18,9 % de los pacientes (principalmente diarrea 8,7 % y erupción cutánea 4,5 %) y a la interrupción del tratamiento en el 10,4 % (principalmente erupción cutánea 4,5 %, diarrea 2,3 % y vómitos 2 %).

Las frecuencias que figuran a continuación corresponden a cualquier grado.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario (incluida cistitis); anemia; hiperglucemia (incluidas glucosa en sangre elevada y diabetes mellitus), disminución del apetito; cefalea; diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis (incluidas úlceras aftosas y úlceras bucales); erupción cutánea (incluida erupción eritematosa, macular, maculopapular, papular y pruriginosa), prurito; fatiga (incluida astenia).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipersensibilidad; hipopotasemia; disgeusia, mareo, síncope; dispepsia, sequedad de boca, dolor abdominal; piel seca, eritema multiforme; lesión renal aguda; inflamación de la mucosa, pirexia; aumento de la creatinina en sangre, disminución de peso, aumento de la hemoglobina glucosilada.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): cetoacidosis diabética; erupción medicamentosa, dermatitis, dermatitis exfoliativa generalizada, erupción cutánea tóxica.

Reacciones graves importantes: se ha producido hiperglucemia grave con cetoacidosis diabética, incluidos casos mortales, y en algunos casos la cetoacidosis se desarrolló en menos de 10 días. La diarrea puede provocar deshidratación, hipopotasemia y lesión renal aguda, y se han notificado arritmias cardíacas (la hipopotasemia es un factor de riesgo). Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluidos eritema multiforme y dermatitis exfoliativa generalizada.

Capivasertib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y UGT2B7, y en el organismo es un inhibidor débil y dependiente del tiempo de CYP3A.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat, idelalisib, ribociclib y tucatinib; la ficha técnica da una lista más larga): aumentan la exposición a capivasertib y el riesgo de toxicidad. Itraconazol aumentó la exposición total (AUC) en un 95 % y la concentración máxima en un 70 %. Debe evitarse la combinación; si no puede evitarse, se reduce la dosis de capivasertib.
• Inhibidores moderados de CYP3A4 (aprepitant, ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, tofisopam, verapamilo): también aumentan la exposición, y debe reducirse la dosis de capivasertib.
• Pomelo y zumo de pomelo: figuran junto con los inhibidores potentes de CYP3A4; evitar.
• Inductores potentes de CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan): evitar. El inductor potente enzalutamida redujo el AUC de capivasertib en aproximadamente un 40 % a un 50 %. La ficha técnica aconseja también evitar los inductores moderados de CYP3A4, porque la exposición puede disminuir.
• Metformina: capivasertib inhibe transportadores renales como OCT2 que eliminan la metformina. La metformina es el antidiabético oral preferido en los estudios para tratar la hiperglucemia relacionada con capivasertib, pero cuando se toman ambos, la creatinina sérica se controla semanalmente tras iniciar la metformina durante un máximo de 3 semanas y después el día 1 de cada ciclo. La metformina debe administrarse solo los días en que también se toma capivasertib, y retirarse cuando se retire capivasertib, salvo que esté clínicamente indicado lo contrario.
• Otros antidiabéticos: pueden causar hipoglucemia los días en que no se toma capivasertib, y esto debe tenerse en cuenta.
• Corticosteroides: los esteroides orales de uso regular son un factor de riesgo de cetoacidosis diabética, por lo que se controla la glucosa con más frecuencia.
• Fulvestrant: el medicamento con el que se combina; véase su propia ficha técnica.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer. Los pacientes se seleccionan mediante una prueba de alteraciones de PIK3CA/AKT1/PTEN (producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE o, si no se dispone de ninguno, una prueba alternativa validada). Los comprimidos se toman por vía oral, con o sin alimentos, y se tragan enteros con agua. No deben masticarse, triturarse, disolverse ni partirse, y no debe tomarse un comprimido que esté roto, agrietado o que no esté íntegro por cualquier otro motivo.

Dosis recomendada

• 400 mg (dos comprimidos de 200 mg) dos veces al día, con unas 12 horas de diferencia (dosis diaria total de 800 mg), durante 4 días seguidos de 3 días sin tratamiento cada semana. Los comprimidos se toman los días 1 a 4; no hay dosificación los días 5, 6 y 7.
• Se administra con él fulvestrant: 500 mg los días 1, 15 y 29 y una vez al mes a partir de entonces (véase la ficha técnica de fulvestrant). En mujeres pre- o perimenopáusicas se añade un agonista de la LHRH.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

Reducciones de dosis

El tratamiento puede interrumpirse para controlar las reacciones adversas, y la dosis puede reducirse hasta dos veces, manteniendo la pauta de 4 días de tratamiento y 3 días de descanso:

• Dosis inicial: 400 mg dos veces al día (dos comprimidos de 200 mg).
• Primera reducción: 320 mg dos veces al día (dos comprimidos de 160 mg).
• Segunda reducción: 200 mg dos veces al día (un comprimido de 200 mg).

Ajustes de dosis por efectos adversos específicos

Los grados siguen NCI CTCAE.

• Hiperglucemia, grado 1 (glucosa en ayunas por encima del límite superior de la normalidad hasta 160 mg/dL, u 8,9 mmol/l): sin cambio de dosis; considerar iniciar o intensificar el tratamiento antidiabético oral.
• Hiperglucemia, grado 2 (más de 160 hasta 250 mg/dL, o más de 8,9 hasta 13,9 mmol/l): suspender capivasertib e iniciar o intensificar el tratamiento antidiabético oral. Si la glucosa desciende a 160 mg/dL (8,9 mmol/l) o menos en un plazo de 28 días, reiniciar con la misma dosis; si tarda más de 28 días, reiniciar con un nivel de dosis inferior.
• Hiperglucemia, grado 3 (más de 250 hasta 500 mg/dL, o más de 13,9 hasta 27,8 mmol/l): suspender, consultar a un diabetólogo, iniciar o intensificar el tratamiento antidiabético oral, y considerar insulina e hidratación intravenosa. Si la glucosa en ayunas desciende a 160 mg/dL (8,9 mmol/l) o menos en un plazo de 28 días, reiniciar con un nivel de dosis inferior; si no, suspender definitivamente.
• Hiperglucemia, grado 4 (más de 500 mg/dL, o más de 27,8 mmol/l): suspender, consultar a un diabetólogo y tratar, considerando insulina e hidratación intravenosa. Si la glucosa desciende a 500 mg/dL (27,8 mmol/l) o menos en un plazo de 24 horas, seguir las recomendaciones del grado correspondiente; si sigue por encima de ese valor después de 24 horas, suspender definitivamente.
• Diarrea, grado 1: sin cambio de dosis; iniciar tratamiento antidiarreico y cuidados de apoyo.
• Diarrea, grado 2: iniciar o intensificar el tratamiento antidiarreico y vigilar; si está clínicamente indicado, interrumpir hasta 28 días hasta alcanzar el grado 1 o inferior, y luego reanudar con la misma dosis o con un nivel inferior. Si la diarrea de grado 2 persiste o reaparece, reiniciar con un nivel inferior. Debe considerarse la profilaxis secundaria en caso de diarrea recurrente.
• Diarrea, grado 3: interrumpir, tratar y vigilar. Si mejora al grado 1 o inferior en un plazo de 28 días, reanudar con un nivel inferior; si no, suspender definitivamente.
• Diarrea, grado 4: suspender definitivamente.
• Erupción cutánea y otras reacciones cutáneas, grado 1: sin cambio de dosis; iniciar emolientes y considerar un antihistamínico oral no sedante.
• Erupción cutánea, grado 2: iniciar o intensificar un esteroide tópico y considerar antihistamínicos no sedantes. Si no hay mejoría, interrumpir, y reanudar con el mismo nivel de dosis cuando la erupción sea clínicamente tolerable.
• Erupción cutánea, grado 3: interrumpir y tratar con un esteroide tópico de potencia moderada o superior, antihistamínicos no sedantes y/o esteroides sistémicos. Si mejora al grado 1 o inferior en un plazo de 28 días, reiniciar con un nivel inferior; si no, suspender el tratamiento. Considerar la suspensión definitiva si reaparece una erupción intolerable de grado 3 o superior.
• Erupción cutánea, grado 4: suspender definitivamente.
• Reacciones cutáneas en general: considerar consultar a un dermatólogo en cualquier grado. En caso de erupción persistente o de una erupción de grado 3 previa, considerar la profilaxis secundaria con antihistamínicos orales y/o esteroides tópicos.
• Otras toxicidades (aparte de hiperglucemia, diarrea y reacciones cutáneas): grado 1, sin cambio de dosis, tratar y vigilar; grado 2, interrumpir hasta alcanzar el grado 1 o inferior; grado 3, interrumpir hasta alcanzar el grado 1 o inferior y luego reiniciar con la misma dosis o con un nivel inferior según sea clínicamente apropiado; grado 4, suspender definitivamente.

Con inhibidores de CYP3A4

• Inhibidores potentes: evitar. Si no pueden evitarse, reducir la dosis a 320 mg dos veces al día (dosis diaria total de 640 mg).
• Inhibidores moderados: reducir la dosis a 320 mg dos veces al día.
• Después de suspender el inhibidor: tras 3 a 5 semividas del inhibidor, reanudar la dosis que se tomaba antes de iniciar el inhibidor.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis; los datos en pacientes de 75 años o más son limitados.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se recomienda en la insuficiencia grave, que no se ha estudiado.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve. En la insuficiencia moderada, los datos son limitados, por lo que debe usarse solo si el beneficio supera el riesgo y vigilar estrechamente la toxicidad. No se recomienda en la insuficiencia grave, que no se ha estudiado.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia entre los 0 y los 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis omitida o vomitada

• Dosis omitida: puede tomarse en las 4 horas siguientes a la hora habitual. Pasadas más de 4 horas, se omite y la dosis siguiente se toma a la hora habitual. Debe haber al menos 8 horas entre las dosis.
• Vómitos: no tomar una dosis adicional; tomar la dosis siguiente a la hora habitual.

Hiperglucemia y cetoacidosis diabética

• No estudiado: los pacientes con diabetes de tipo 1 preexistente, diabetes de tipo 2 que requiere insulina o HbA1c superior al 8,0 % (63,9 mmol/mol) fueron excluidos del estudio de fase III, por lo que se desconocen la seguridad y la eficacia en ellos.
• Riesgo: se notificó hiperglucemia en el 38,1 % de los pacientes con una HbA1c basal del 6,5 % o más, frente al 17,8 % de los que tenían un valor inferior. Se ha producido hiperglucemia grave con cetoacidosis diabética (CAD), incluidos casos mortales; la CAD puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento y en algunos casos se desarrolló en menos de 10 días. Los pacientes con diabetes pueden necesitar un tratamiento antidiabético intensificado y una vigilancia estrecha, y se recomienda consultar a un diabetólogo.
• Información al paciente: antes del tratamiento se informa a los pacientes de que capivasertib puede causar hiperglucemia y de que deben ponerse en contacto de inmediato con su profesional sanitario si presentan sed excesiva, orinan con más frecuencia o en mayor cantidad de lo habitual, o tienen más apetito con pérdida de peso.
• Reconocimiento de la CAD: la deshidratación, la desnutrición, la quimioterapia o los esteroides concomitantes y la sepsis aumentan el riesgo de que la hiperglucemia evolucione a CAD. Debe considerarse la CAD cuando aparecen síntomas inespecíficos, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, dificultad para respirar, aliento con olor afrutado, confusión, fatiga inusual o somnolencia. Si se sospecha CAD, interrumpir capivasertib de inmediato; si se confirma, suspender definitivamente.
• Monitorización antes y durante el tratamiento: se determinan la glucosa en ayunas y la HbA1c antes de iniciar el tratamiento, y se optimiza la glucosa. Tras el inicio, se controla la glucosa en ayunas en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 y después mensualmente, idealmente antes de la dosis del día 3 o 4 de la semana de dosificación; la HbA1c se controla cada 3 meses. Los pacientes con diabetes se controlan o se autocontrolan con más frecuencia, a diario durante las primeras 2 semanas y después con la frecuencia necesaria, y se les realiza una determinación adicional de HbA1c en la semana 4 si tienen diabetes, prediabetes o hiperglucemia basal.
• Si aparece hiperglucemia: controlar la glucosa en ayunas al menos dos veces por semana, en los días de dosificación y de no dosificación, hasta que vuelva al valor basal. Durante el tratamiento antidiabético, controlarla al menos semanalmente durante 2 meses y después cada 2 semanas o según esté clínicamente indicado. Cuando aparece hiperglucemia se vigilan las cetonas en sangre (preferiblemente) y otros parámetros metabólicos. Se aconsejan controles más frecuentes en caso de diabetes, prediabetes, esteroides orales de uso regular, infección u otros factores de riesgo de CAD. Se recomienda el asesoramiento sobre el estilo de vida, incluido el consejo de un dietista.

Diarrea

La diarrea se produjo en la mayoría de los pacientes. Sus consecuencias pueden incluir deshidratación, hipopotasemia y lesión renal aguda, y se han notificado arritmias cardíacas con la hipopotasemia como factor de riesgo. Los pacientes deben iniciar el tratamiento antidiarreico ante el primer signo de diarrea y beber más líquidos, y deben mantenerse el volumen normal de líquidos y el equilibrio electrolítico.

Erupción cutánea y otras reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas, incluidos eritema multiforme y dermatitis exfoliativa generalizada. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos de erupción cutánea o dermatitis, y se recomienda la consulta temprana con un dermatólogo para un diagnóstico y un tratamiento precisos.

Pacientes no estudiados

No se estudiaron la eficacia ni la seguridad en la enfermedad visceral sintomática. CAPItello-291 excluyó a los pacientes con enfermedad cardíaca significativa, incluido un QTcF superior a 470 ms, con factores que aumentan el riesgo de prolongación del QTc, arritmia o alteración de la función cardíaca, con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 que requiere insulina, y con HbA1c superior al 8,0 %. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir a estos pacientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo: en mujeres en edad fértil, debe realizarse una prueba de embarazo y comprobarse que es negativa antes del tratamiento, y debe considerarse repetirla durante todo el tratamiento.
• Anticoncepción: se necesita una anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 semanas (mujeres) o 16 semanas (hombres) tras la última dosis.
• Embarazo: no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. No hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: se desconoce si capivasertib o sus metabolitos pasan a la leche materna, pero se confirmó la exposición en crías de rata lactantes, por lo que no puede excluirse un riesgo para el niño. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos clínicos. En animales no se observó ningún efecto adverso sobre los órganos reproductores femeninos, pero no se estudió la fertilidad de las hembras de rata; capivasertib causó toxicidad testicular y puede afectar a la fertilidad en los hombres.
• Para estos mismos temas debe consultarse la ficha técnica de fulvestrant.

Sodio

Los comprimidos contienen menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, esencialmente están exentos de sodio.

Efecto sobre la conducción

Capivasertib puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, porque se han notificado fatiga, mareo y síncope.

Los comprimidos de Truqap no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en blísteres de aluminio/aluminio de 16 comprimidos, en envases de 64 comprimidos (4 blísteres). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos de Truqap se toman en casa (utilizados en combinación con fulvestrant), por lo que se suministran, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata. Antes del tratamiento, la ficha técnica exige una prueba que demuestre una alteración de PIK3CA, AKT1 o PTEN y la determinación basal de la glucosa en ayunas y de la HbA1c, y la monitorización de la glucosa continúa durante el tratamiento.