Capecitabina

A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina que, por si só, não é citotóxico. Tomada por via oral, é absorvida intacta e convertida, através de vários passos enzimáticos, no antimetabolito citotóxico fluorouracilo (5-FU). O último passo é realizado pela timidina fosforilase, que se encontra no tecido tumoral e, geralmente em níveis mais baixos, no tecido normal, pelo que o 5-FU é gerado preferencialmente no tumor. O medicamento foi concebido para proporcionar uma exposição ao 5-FU semelhante à de uma perfusão, sem necessidade de um acesso venoso central nem de uma bomba.

Mecanismo de ação

• Ativação em três passos: a carboxilesterase hepática converte a capecitabina em 5’-desoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR); a citidina desaminase, principalmente no fígado e no tecido tumoral, converte-a em 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR); a timidina fosforilase liberta depois o 5-FU.
• Níveis mais elevados no tumor: em doentes com cancro colorretal, o rácio de concentração de 5-FU foi de 3,2 entre o tumor e o tecido adjacente e de 21,4 entre o tumor e o plasma. Nos tumores colorretais, a geração de 5-FU parece ocorrer em grande parte nas células do estroma tumoral.
• Timidilato sintase: um metabolito ativo do 5-FU (FdUMP) liga-se à timidilato sintase juntamente com um cofator folato e bloqueia a conversão do ácido desoxiuridílico em ácido timidílico. A deficiência de timidina resultante perturba a síntese e a reparação do ADN e conduz a um crescimento desequilibrado e à morte celular.
• Síntese de ARN e de proteínas: a incorporação do 5-FU também inibe a síntese de ARN e de proteínas.
• Células de divisão rápida: os efeitos da privação de ADN e ARN são maiores nas células que se dividem rapidamente e que metabolizam rapidamente o 5-FU.
• Docetaxel: em modelos de xenoenxertos de cancro humano, a capecitabina atuou de forma sinérgica com o docetaxel, o que pode estar relacionado com o aumento da timidina fosforilase pelo docetaxel.
• Degradação do 5-FU: a di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) é a enzima limitante da velocidade na degradação do 5-FU, pelo que a deficiência de DPD conduz a uma maior exposição e toxicidade (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: a capecitabina é absorvida de forma rápida e extensa e depois amplamente convertida em 5’-DFCR e 5’-DFUR. Os alimentos reduzem a velocidade de absorção da capecitabina, mas têm apenas um efeito menor na AUC do 5’-DFUR e do 5-FU, razão pela qual os comprimidos são tomados após uma refeição. Após 1250 mg/m² no dia 14, as concentrações plasmáticas máximas de capecitabina e de 5-FU foram atingidas após cerca de 1,5 e 2 horas. A AUC do 5-FU foi 30–35% superior no dia 14 do que no dia 1, e a redução da dose diminui a exposição ao 5-FU mais do que proporcionalmente porque a farmacocinética do metabolito ativo não é linear.
• Distribuição: em estudos laboratoriais, 54% da capecitabina, 10% do 5’-DFCR, 62% do 5’-DFUR e 10% do 5-FU estão ligados às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
• Metabolismo: os passos de ativação estão descritos acima. O 5-FU é depois degradado pela DPD em 5-fluoro-5,6-di-hidro-fluorouracilo e, através do ácido 5-fluoro-ureido-propiónico, em α-fluoro-β-alanina (FBAL).
• Eliminação: as semividas de eliminação da capecitabina e do 5-FU são de cerca de 0,75 horas. Após uma dose radiomarcada, cerca de 96% foi recuperado na urina (cerca de 3% como capecitabina inalterada e 57% como FBAL) e cerca de 2,6% nas fezes.
• Populações especiais: como a DPD elimina o 5-FU, a deficiência de DPD é a causa mais importante de toxicidade grave (ver Advertências e precauções especiais). As recomendações de dose na compromissão renal e hepática e nos doentes idosos são dadas em Administração e posologia.

A capecitabina está indicada para:

• Cancro do cólon, tratamento adjuvante: doentes após cirurgia de um cancro do cólon em estádio III (estádio C de Dukes).
• Cancro colorretal metastizado.
• Cancro gástrico avançado: tratamento de primeira linha, em associação com um regime à base de platina.
• Cancro da mama, com docetaxel: cancro da mama localmente avançado ou metastizado após falha da quimioterapia citotóxica; a terapêutica anterior deve ter incluído uma antraciclina.
• Cancro da mama, em monoterapia: cancro da mama localmente avançado ou metastizado após falha dos taxanos e de um regime de quimioterapia contendo uma antraciclina, ou quando não está indicada a continuação do tratamento com antraciclinas.

• Antecedentes de reações graves e inesperadas à terapêutica com fluoropirimidinas.
• Hipersensibilidade à capecitabina, ao fluorouracilo ou a qualquer um dos excipientes.
• Deficiência completa conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD).
• Gravidez e amamentação.
• Leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia graves.
• Compromissão hepática grave.
• Compromissão renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min).
• Tratamento recente ou concomitante com brivudina.
• Qualquer contraindicação a um medicamento do regime de associação: esse medicamento não deve ser utilizado.

O perfil de segurança baseia-se em dados de mais de 3000 doentes tratados com capecitabina isolada ou com outra quimioterapia em várias indicações; os perfis em monoterapia no cancro da mama metastizado, no cancro colorretal metastizado e no cancro do cólon adjuvante são comparáveis. As reações relacionadas com o tratamento mais frequentemente notificadas ou clinicamente importantes são as perturbações gastrointestinais (especialmente diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal e estomatite), a síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar), a fadiga, a astenia, a anorexia, a cardiotoxicidade, o agravamento da função renal em doentes com compromissão renal pré-existente e a trombose ou embolia.

As frequências abaixo indicadas referem-se à capecitabina em monoterapia, com base em dados agrupados de três estudos com mais de 1900 doentes. As reações acrescentadas pelos regimes de associação, que têm a sua própria tabela no RCM, são resumidas após a lista da monoterapia. No grupo dos pouco frequentes, o RCM enumera reações graves ou potencialmente fatais (grau 3 ou 4) ou consideradas clinicamente relevantes.

Muito frequentes (≥1/10): anorexia; diarreia, vómitos, náuseas, estomatite, dor abdominal; eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé); fadiga, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção viral por herpes, nasofaringite, infeção do trato respiratório inferior; neutropenia, anemia; desidratação, perda de peso; insónia, depressão; cefaleia, letargia, tonturas, parestesia, disgeusia; aumento da lacrimação, conjuntivite, irritação ocular; tromboflebite; dispneia, epistaxe, tosse, rinorreia; hemorragia gastrointestinal, obstipação, dor abdominal superior, dispepsia, flatulência, boca seca; hiperbilirrubinemia, testes da função hepática anormais; erupção cutânea, alopecia, eritema, pele seca, prurido, hiperpigmentação da pele, erupção macular, descamação da pele, dermatite, perturbação da pigmentação, doença das unhas; dor numa extremidade, dor nas costas, artralgia; pirexia, edema periférico, mal-estar, dor torácica.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis, infeção do trato urinário, celulite, amigdalite, faringite, candidíase oral, gripe, gastroenterite, infeção fúngica, infeção, abcesso dentário; lipoma; neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento do INR ou prolongamento do tempo de protrombina; hipersensibilidade; diabetes, hipocaliemia, perturbação do apetite, desnutrição, hipertrigliceridemia; estado confusional, ataque de pânico, humor deprimido, diminuição da libido; afasia, comprometimento da memória, ataxia, síncope, perturbação do equilíbrio, perturbação sensorial, neuropatia periférica; diminuição da acuidade visual, diplopia; vertigem, dor de ouvido; angina instável, angina de peito, isquemia ou enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitações; trombose venosa profunda, hipertensão, hipotensão, petéquias, afrontamentos, frieza periférica; embolia pulmonar, pneumotórax, hemoptise, asma, dispneia de esforço; obstrução intestinal, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dor abdominal inferior, esofagite, desconforto abdominal, doença de refluxo gastroesofágico, colite, sangue nas fezes; icterícia; bolhas cutâneas, úlcera cutânea, urticária, reação de fotossensibilidade, eritema palmar, inchaço facial, púrpura, síndrome de recordação da radiação; inchaço articular, dor óssea, dor facial, rigidez musculosquelética, fraqueza muscular; hidronefrose, incontinência urinária, hematúria, noctúria, aumento da creatinina no sangue; hemorragia vaginal; edema, arrepios, doença do tipo gripal, tremores com arrepios, aumento da temperatura corporal.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000), da experiência pós-comercialização: angioedema; estenose do canal lacrimal, doenças da córnea, queratite e queratite punctata; fibrilhação ventricular, prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes, bradicardia, vasospasmo; insuficiência hepática, hepatite colestática; lúpus eritematoso cutâneo. A leucoencefalopatia tóxica e as reações cutâneas graves, como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, são muito raras (menos de 1 em 10 000).

Acrescentadas pelos regimes de associação: a segunda tabela do RCM, baseada em mais de 3000 doentes, enumera as reações observadas com capecitabina mais outra quimioterapia, além do perfil da monoterapia, ou num grupo de frequência mais elevado do que com a monoterapia. Algumas são típicas do medicamento associado (por exemplo, neuropatia sensorial periférica com docetaxel ou oxaliplatina, hipertensão com bevacizumab), embora a capecitabina possa contribuir para elas. As reações pouco frequentes em associação correspondem às da monoterapia ou às do medicamento associado. Para a neutropenia, a leucopenia, a anemia, a febre neutropénica, a embolia e trombose e a letargia (muito frequentes) e para a infeção, a neutropenia febril e a febre (frequentes), o RCM conta apenas as reações de grau 3 ou 4.

Muito frequentes em associação (≥1/10): neutropenia, leucopenia, anemia, febre neutropénica, trombocitopenia; diminuição do apetite; parestesia, disestesia, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, disgeusia, cefaleia; aumento da lacrimação; edema dos membros inferiores, hipertensão, embolia e trombose; dor de garganta, disestesia faríngea; obstipação, dispepsia; alopecia, doença das unhas; mialgia, artralgia, dor numa extremidade; pirexia, fraqueza, letargia, intolerância à temperatura.

Frequentes em associação (≥1/100 a <1/10), em resumo: infeções (herpes zoster, infeção do trato urinário e do trato respiratório superior, candidíase oral, rinite, gripe, herpes oral), depressão da medula óssea, neutropenia febril; hipersensibilidade; hipocaliemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglicemia; perturbação do sono, ansiedade; neurotoxicidade, tremor, nevralgia, hipoestesia; alterações visuais, olho seco, dor ocular, visão turva, acufenos, hipoacusia; fibrilhação auricular, isquemia ou enfarte cardíaco; rubor, hipotensão, crise hipertensiva, afrontamentos, flebite; soluços, dor faringolaríngea, disfonia; hemorragia gastrointestinal superior e retal, ulceração da boca, gastrite, distensão ou desconforto abdominal, doença de refluxo gastroesofágico, disfagia, dor e alterações sensoriais na boca; função hepática anormal; hiperidrose, erupção eritematosa, urticária, suores noturnos; dor na mandíbula, espasmos musculares, trismo, fraqueza muscular; hematúria, proteinúria, diminuição da depuração da creatinina, disúria; inflamação das mucosas, dor, arrepios, dor torácica, doença do tipo gripal, febre, reações relacionadas com a perfusão e reações no local de injeção; contusão.

Raros em associação (≥1/10 000 a <1/1000), da experiência pós-comercialização: insuficiência renal aguda secundária a desidratação.

Reações graves importantes: as toxicidades limitadoras da dose são a diarreia, a dor abdominal, as náuseas, a estomatite e a síndrome mão-pé, e a maioria das reações é reversível. Os problemas graves a vigiar incluem a diarreia grave com desidratação e insuficiência renal aguda, a síndrome mão-pé grave, a cardiotoxicidade (enfarte do miocárdio, angina, arritmias, choque cardiogénico, morte súbita), as reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) e, em doentes com deficiência de DPD, a toxicidade potencialmente fatal ou fatal.

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

• Brivudina (contraindicada): a brivudina inibe a DPD, o que aumenta a toxicidade das fluoropirimidinas; a interação é potencialmente fatal. A brivudina não deve ser administrada com capecitabina e devem decorrer pelo menos 4 semanas entre o fim da brivudina e o início da capecitabina (ver Advertências e precauções especiais).
• Anticoagulantes derivados da cumarina (varfarina, femprocumão): foram notificadas alterações dos valores de coagulação e hemorragias, desde alguns dias a vários meses após o início da capecitabina e, em alguns casos, no prazo de um mês após a sua suspensão. Após uma dose única de 20 mg de varfarina, a capecitabina aumentou a AUC da S-varfarina em 57% e o INR em 91%, provavelmente por inibição do CYP2C9. O INR ou o tempo de protrombina devem ser monitorizados de perto e a dose do anticoagulante ajustada.
• Substratos do CYP2C9 (por exemplo, fenitoína): além da varfarina, não foram realizados estudos formais de interação; deve ter-se precaução na associação.
• Fenitoína: foram notificados, em casos isolados, níveis elevados de fenitoína com sinais de toxicidade por fenitoína; as concentrações de fenitoína devem ser verificadas regularmente.
• Ácido folínico e ácido fólico: o ácido folínico não altera a farmacocinética da capecitabina, mas pode aumentar a sua toxicidade (dose máxima tolerada no regime intermitente: 3000 mg/m² por dia isolada, 2000 mg/m² por dia com ácido folínico oral 30 mg duas vezes por dia); isto pode ser relevante na passagem de um regime de 5-FU/ácido folínico para a capecitabina e, possivelmente, com os suplementos de ácido fólico para a deficiência de folato.
• Antiácidos (hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio): ligeiro aumento dos níveis plasmáticos de capecitabina e de 5’-DFCR, sem efeito no 5’-DFUR, 5-FU ou FBAL.
• Alopurinol: interagiu com o 5-FU, possivelmente reduzindo a sua eficácia; deve evitar-se a sua utilização com capecitabina.
• Interferão alfa: a dose máxima tolerada de capecitabina foi de 2000 mg/m² por dia com interferão alfa-2a (3 MUI/m² por dia), em comparação com 3000 mg/m² por dia isolada.
• Radioterapia: com radioterapia para o cancro do reto, a dose máxima tolerada de capecitabina foi de 2000 mg/m² por dia (de forma contínua ou diariamente de segunda a sexta-feira durante um ciclo de 6 semanas), em comparação com 3000 mg/m² por dia isolada no regime intermitente.
• Oxaliplatina e bevacizumab: sem diferença clinicamente significativa na exposição à capecitabina ou aos seus metabolitos, nem à platina livre e total, com oxaliplatina isolada ou com bevacizumab; o bevacizumab não alterou a farmacocinética da capecitabina na presença de oxaliplatina.
• Cisplatina e vitamina B6: quando a capecitabina é administrada com cisplatina, a vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhada para tratar ou prevenir a síndrome mão-pé, porque há notificações que sugerem que pode reduzir a eficácia da cisplatina.
• Medicamentos nefrotóxicos: a desidratação causada pela capecitabina pode conduzir a insuficiência renal aguda, particularmente quando são tomados ao mesmo tempo medicamentos nefrotóxicos.
• Alimentos: os comprimidos são tomados nos 30 minutos seguintes a uma refeição. Os alimentos reduzem a velocidade de absorção, mas têm apenas um efeito menor na exposição aos metabolitos ativos.
• Outros medicamentos: as modificações da dose dos medicamentos com que se associa seguem os respetivos RCM.

A capecitabina só deve ser prescrita por um médico qualificado com experiência em medicamentos anticancerígenos, e todos os doentes necessitam de uma vigilância cuidadosa durante o primeiro ciclo. Os comprimidos são engolidos inteiros com água nos 30 minutos seguintes a uma refeição, de manhã e à noite, e não devem ser esmagados nem cortados. O tratamento é interrompido em caso de progressão da doença ou de toxicidade intolerável. Recomenda-se a realização de um teste de deficiência de DPD antes da primeira dose (ver Advertências e precauções especiais).

Dose recomendada

A dose é calculada com base na superfície corporal. O RCM inclui tabelas para doses iniciais de 1250 mg/m² e 1000 mg/m², com o número de comprimidos de 150 mg e 500 mg para cada intervalo de superfície corporal.

• Monoterapia (cancro do cólon adjuvante, cancro colorretal metastizado, cancro da mama localmente avançado ou metastizado): 1250 mg/m² duas vezes por dia (de manhã e à noite; 2500 mg/m² por dia) durante 14 dias, seguidos de um período de descanso de 7 dias. O tratamento adjuvante do cancro do cólon em estádio III dura 6 meses no total.
• Terapêutica de associação no cancro do cólon, colorretal e gástrico: a dose inicial é reduzida para 800–1000 mg/m² duas vezes por dia durante 14 dias seguidos de um período de descanso de 7 dias, ou para 625 mg/m² duas vezes por dia quando administrada de forma contínua. Com irinotecano, a dose inicial é de 800 mg/m² duas vezes por dia durante 14 dias seguidos de um período de descanso de 7 dias, associada a irinotecano 200 mg/m² no dia 1. A adição de bevacizumab não altera a dose inicial de capecitabina. O tratamento adjuvante do cancro do cólon em estádio III dura 6 meses.
• Pré-medicação nestas associações: hidratação e pré-medicação antiemética como no RCM da cisplatina antes da cisplatina; pré-medicação antiemética como no RCM da oxaliplatina para a associação com oxaliplatina.
• Associação com docetaxel no cancro da mama: capecitabina 1250 mg/m² duas vezes por dia durante 14 dias seguidos de um período de descanso de 7 dias, com docetaxel 75 mg/m² em perfusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas. Antes do docetaxel é administrado um corticosteroide oral, como a dexametasona, tal como no RCM do docetaxel.

Ajustes da dose em caso de toxicidade

• Regras gerais: a toxicidade pode ser controlada com tratamento sintomático e/ou interrompendo ou reduzindo a dose. Depois de reduzida a dose, esta não deve ser aumentada posteriormente. As toxicidades pouco prováveis de se tornarem graves ou potencialmente fatais, como a alopecia, a alteração do paladar e as alterações das unhas, podem ser tratadas sem reduzir nem interromper a dose. Os doentes devem ser informados de que devem interromper imediatamente o tratamento se ocorrer toxicidade moderada ou grave.
• Toxicidade de grau 1: manter o nível de dose.
• Toxicidade de grau 2: na primeira ocorrência, interromper até resolução para grau 0–1 e retomar com 100% da dose inicial; segunda ocorrência, 75%; terceira ocorrência, 50%; quarta ocorrência, suspender definitivamente.
• Toxicidade de grau 3: na primeira ocorrência, interromper até resolução para grau 0–1 e retomar com 75% da dose inicial; segunda ocorrência, 50%; terceira ocorrência, suspender definitivamente.
• Toxicidade de grau 4: na primeira ocorrência, suspender definitivamente ou, se o médico considerar que continuar é no melhor interesse do doente, interromper até grau 0–1 e retomar com 50% da dose inicial; na segunda ocorrência, suspender definitivamente.
• Classificação: a toxicidade é classificada com os critérios comuns de toxicidade do NCIC CTG ou com os CTCAE. Para a síndrome mão-pé e a hiperbilirrubinemia, ver Advertências e precauções especiais.
• Hemogramas: os doentes com uma contagem inicial de neutrófilos inferior a 1,5 × 10⁹/l e/ou uma contagem de plaquetas inferior a 100 × 10⁹/l não devem ser tratados. Se, durante um ciclo, a contagem de neutrófilos descer abaixo de 1,0 × 10⁹/l ou a contagem de plaquetas abaixo de 75 × 10⁹/l, o tratamento é interrompido.
• Doses omitidas: as doses omitidas por toxicidade não são repostas.
• Regimes de associação: as modificações da dose de capecitabina seguem os passos acima e as do outro medicamento seguem o seu próprio RCM. Se for indicado um adiamento no início de um ciclo para qualquer um dos medicamentos, toda a terapêutica é adiada até estarem cumpridos os requisitos para reiniciar cada medicamento. Se uma toxicidade for considerada não relacionada com a capecitabina, a capecitabina continua e o outro medicamento é ajustado. Se o outro medicamento for suspenso definitivamente, a capecitabina pode ser retomada quando os seus requisitos de reinício estiverem cumpridos. Isto aplica-se a todas as indicações e populações especiais.
• Deficiência parcial de DPD: deve ser considerada uma dose inicial reduzida (ver Advertências e precauções especiais).

Populações especiais

• Idosos: não é necessário ajustar a dose inicial com capecitabina isolada, mas as reações de grau 3 ou 4 relacionadas com o tratamento foram mais frequentes em doentes com 60 anos ou mais. Em associação com outros medicamentos, os doentes com 65 anos ou mais tiveram mais reações de grau 3 e 4, incluindo algumas que conduziram à suspensão. É aconselhável uma vigilância cuidadosa dos doentes com 60 anos ou mais. Com docetaxel, os doentes com 60 anos ou mais iniciam com 75% da dose (950 mg/m² duas vezes por dia); se não ocorrer toxicidade, a dose pode ser aumentada com precaução até 1250 mg/m² duas vezes por dia.
• Compromissão renal: contraindicada na compromissão grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min segundo Cockcroft–Gault no início). Na compromissão moderada (30–50 ml/min), as reações de grau 3 ou 4 são mais frequentes: uma dose inicial de 1250 mg/m² é reduzida para 75%, enquanto uma dose inicial de 1000 mg/m² não necessita de redução. Na compromissão ligeira (51–80 ml/min) não é recomendado qualquer ajuste. Aconselham-se uma vigilância cuidadosa e a interrupção rápida perante qualquer acontecimento de grau 2, 3 ou 4, e o tratamento é suspenso se a depuração da creatinina descer abaixo de 30 ml/min. Isto aplica-se à monoterapia e às associações.
• Compromissão hepática: não existem dados suficientes para recomendar um ajuste da dose, nem informação na compromissão devida a cirrose ou hepatite. A disfunção hepática ligeira a moderada requer vigilância cuidadosa; a compromissão grave é uma contraindicação.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante da capecitabina em crianças para o cancro do cólon, colorretal, gástrico ou da mama.

Deficiência de DPD e teste antes do tratamento

• Porque é importante: a atividade da DPD é limitante da velocidade na degradação do 5-FU. Os doentes com deficiência de DPD têm um risco aumentado de toxicidade das fluoropirimidinas, por exemplo estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade. Esta toxicidade surge habitualmente durante o primeiro ciclo ou após um aumento da dose.
• Testes: recomenda-se a realização de testes de fenótipo e/ou genótipo antes de iniciar a capecitabina, apesar da incerteza sobre os melhores métodos de teste. Devem ser consideradas as orientações clínicas aplicáveis.
• Deficiência completa de DPD (rara, 0,01–0,5% dos caucasianos): estes doentes têm um risco elevado de toxicidade potencialmente fatal ou fatal e não devem ser tratados com capecitabina.
• Deficiência parcial de DPD (estimada em 3–9% da população caucasiana): risco aumentado de toxicidade grave e potencialmente fatal. Deve ser considerada uma dose inicial reduzida, ponderando o estado da DPD juntamente com outras medidas habituais de redução da dose. Uma redução inicial pode afetar a eficácia; se não houver toxicidade grave, as doses seguintes podem ser aumentadas com vigilância cuidadosa.
• Teste de genótipo: quatro variantes de DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) podem causar ausência completa ou redução da atividade da DPD, e outras variantes raras também podem aumentar o risco de toxicidade grave. Certas combinações homozigóticas e heterozigóticas compostas, por exemplo as quatro variantes com pelo menos um alelo c.1905+1G>A ou c.1679T>G, causam ausência completa ou quase completa de atividade. Os portadores heterozigóticos têm um risco aumentado de toxicidade grave. Nos doentes caucasianos, as frequências de heterozigóticos são de cerca de 1% para c.1905+1G>A, 1,1% para c.2846A>T, 2,6–6,3% para c.1236G>A/HapB3 e 0,07–0,1% para c.1679T>G. Os dados noutras populações são limitados, e as quatro variantes são consideradas praticamente ausentes em pessoas de origem africana (afro-americana) ou asiática.
• Teste de fenótipo: recomenda-se a medição do nível de uracilo, o substrato natural da DPD, no sangue (plasma) antes do tratamento. Um nível de 16 ng/ml ou mais mas inferior a 150 ng/ml sugere deficiência parcial; 150 ng/ml ou mais sugere deficiência completa. A função renal alterada pode elevar o uracilo e conduzir a um diagnóstico errado de deficiência de DPD na compromissão renal moderada, pelo que os níveis devem ser interpretados com cautela nesse caso.

Brivudina: nunca associar

• A brivudina não deve ser administrada em conjunto com a capecitabina, e o tratamento recente com brivudina é uma contraindicação. Foram notificados casos fatais desta interação.
• Devem decorrer pelo menos 4 semanas entre o fim da brivudina e o início da capecitabina. A brivudina pode ser iniciada 24 horas após a última dose de capecitabina.
• Se a brivudina for administrada por engano a um doente que toma capecitabina, devem ser tomadas medidas eficazes para reduzir a toxicidade da capecitabina, recomenda-se a admissão hospitalar imediata e devem ser iniciadas todas as medidas para prevenir infeções sistémicas e desidratação.

Diarreia e desidratação

A diarreia grave requer vigilância cuidadosa e reposição de líquidos e eletrólitos se o doente ficar desidratado; pode ser utilizado o tratamento antidiarreico padrão, como a loperamida. A diarreia de grau 2 significa 4 a 6 dejeções por dia ou dejeções noturnas; o grau 3, 7 a 9 dejeções por dia ou incontinência e malabsorção; o grau 4, 10 ou mais dejeções por dia, diarreia com sangue evidente ou necessidade de suporte parentérico. A desidratação deve ser prevenida ou corrigida desde o início: os doentes com anorexia, astenia, náuseas, vómitos ou diarreia podem desidratar-se rapidamente, e a desidratação pode causar insuficiência renal aguda que pode ser fatal, especialmente com compromissão renal pré-existente ou medicamentos nefrotóxicos. Se ocorrer desidratação de grau 2 ou superior, a capecitabina deve ser interrompida de imediato e a desidratação corrigida; o tratamento só é reiniciado quando o doente estiver reidratado e as causas estiverem corrigidas ou controladas.

Síndrome mão-pé

O grau 1 é dormência, formigueiro ou inchaço ou vermelhidão indolores das mãos ou dos pés que não perturbam as atividades normais. O grau 2 é vermelhidão e inchaço dolorosos ou desconforto que afetam a vida diária. O grau 3 é descamação húmida, ulceração, formação de bolhas e dor intensa que impedem o trabalho ou as atividades diárias. A síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 e superior) pode eventualmente conduzir à perda das impressões digitais, o que poderia afetar a identificação. No grau 2 ou 3, interrompe-se a capecitabina até o acontecimento se resolver ou descer para o grau 1; após o grau 3, as doses seguintes são reduzidas. Com cisplatina, a vitamina B6 não é aconselhada (ver Interações medicamentosas). Existem algumas evidências de que o dexpantenol ajuda a prevenir a síndrome mão-pé em doentes que tomam Xeloda.

Coração, cálcio, sistema nervoso e diabetes

• Cardiotoxicidade: as fluoropirimidinas estão associadas a enfarte do miocárdio, angina, arritmias, choque cardiogénico, morte súbita e alterações do ECG (incluindo prolongamento do intervalo QT, muito raro), que podem ser mais comuns com antecedentes de doença arterial coronária. Com a capecitabina foram notificadas arritmias (incluindo fibrilhação ventricular, torsade de pointes e bradicardia), angina, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia. Precaução na doença cardíaca significativa, arritmias e angina.
• Cálcio: foram notificadas hipocalcemia e hipercalcemia; precaução se já existir alguma delas.
• Doença do sistema nervoso: precaução nas doenças do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo metástases cerebrais ou neuropatia.
• Diabetes e eletrólitos: precaução na diabetes mellitus ou nas perturbações eletrolíticas, que podem ser agravadas.

Função hepática e renal

• Fígado: como faltam dados de segurança e eficácia, a capecitabina tem de ser cuidadosamente monitorizada na disfunção hepática ligeira a moderada, com ou sem metástases hepáticas. Interromper se a bilirrubina relacionada com o tratamento subir acima de 3,0 vezes o limite superior da normalidade ou se a ALT ou a AST relacionadas com o tratamento subirem acima de 2,5 vezes o limite superior. A monoterapia com capecitabina pode ser retomada quando a bilirrubina descer para 3,0 vezes o limite superior ou menos, ou as aminotransferases descerem para 2,5 vezes o limite superior ou menos.
• Rim: as reações de grau 3 ou 4 são mais frequentes na compromissão renal moderada (depuração da creatinina 30–50 ml/min); a compromissão grave é uma contraindicação.

Monitorização dos anticoagulantes

Os doentes que tomam capecitabina com um anticoagulante oral derivado da cumarina necessitam de uma monitorização rigorosa do INR ou do tempo de protrombina e de um ajuste da dose do anticoagulante (ver Interações medicamentosas).

Olhos e reações cutâneas graves

• Olhos: vigiar a ocorrência de queratite e doenças da córnea, especialmente com antecedentes de doenças oculares, e tratar conforme clinicamente apropriado.
• Pele: a capecitabina pode causar reações cutâneas graves, como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica. Deve ser suspensa definitivamente se ocorrer uma reação cutânea grave.

Manuseamento dos comprimidos

Os comprimidos não devem ser esmagados nem cortados. Podem ocorrer reações adversas se um doente ou um cuidador for exposto a comprimidos esmagados ou cortados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicada. Não existem estudos em mulheres grávidas, mas deve presumir-se que a capecitabina causa dano ao feto; os estudos em animais mostraram embrioletalidade e teratogenicidade, que são efeitos esperados das fluoropirimidinas.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e, se ocorrer uma gravidez, o perigo potencial para o feto deve ser explicado. É necessária contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 6 meses após a última dose. Os homens com parceiras com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 3 meses após a última dose, com base nos resultados de toxicidade genética.
• Amamentação: contraindicada. Desconhece-se se a capecitabina passa para o leite materno; foram encontradas quantidades consideráveis de capecitabina e dos seus metabolitos no leite de murganhos em lactação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante as 2 semanas após a última dose.
• Fertilidade: o RCM refere que não existem dados sobre o efeito do Xeloda na fertilidade.

Lactose e sódio

Cada comprimido de 150 mg contém 15,6 mg e cada comprimido de 500 mg contém 52 mg de lactose anidra. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito sobre a capacidade de conduzir

A capecitabina tem uma influência ligeira ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode causar tonturas, fadiga e náuseas.

Não conservar acima de 30 °C. Conservar os comprimidos na embalagem de origem para proteger da humidade, e fora da vista e do alcance das crianças. O Xeloda é fornecido em blisters de PVC/PVDC: 60 comprimidos de 150 mg (6 blisters de 10) ou 120 comprimidos de 500 mg (12 blisters de 10).

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas sob receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B), por prescrição de um médico qualificado com experiência em medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos de capecitabina são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. Antes do fornecimento, dois pontos são importantes: o RCM recomenda testes de fenótipo e/ou genótipo para a deficiência de DPD antes do início do tratamento, e a brivudina não deve ser tomada ao mesmo tempo que a capecitabina nem nas 4 semanas anteriores. O Xeloda é a marca do medicamento original; o Ecansya é um genérico comercializado pela Krka com o seu próprio nome. Os dados desta página seguem o RCM do Xeloda, e a informação do medicamento de cada genérico rege as suas próprias dosagens, tamanhos de embalagem e excipientes.