Capecitabine

Capecitabine is een fluoropyrimidinecarbamaat dat zelf niet cytotoxisch is. Na inname wordt het onveranderd geabsorbeerd en in verschillende enzymatische stappen omgezet in de cytotoxische antimetaboliet fluorouracil (5-FU). De laatste stap wordt uitgevoerd door thymidinefosforylase, dat voorkomt in tumorweefsel en, meestal in lagere concentraties, in normaal weefsel, zodat 5-FU bij voorkeur in de tumor wordt gevormd. Het geneesmiddel is ontworpen om een 5-FU-blootstelling te geven die lijkt op een infusie, zonder dat een centraal veneuze lijn of een pomp nodig is.

Werkingsmechanisme

• Activering in drie stappen: hepatisch carboxylesterase zet capecitabine om in 5’-deoxy-5-fluorcytidine (5’-DFCR); cytidinedeaminase, voornamelijk in de lever en in tumorweefsel, zet dit om in 5’-deoxy-5-fluoruridine (5’-DFUR); thymidinefosforylase maakt vervolgens 5-FU vrij.
• Hogere concentraties in de tumor: bij patiënten met colorectale kanker was de concentratieverhouding van 5-FU 3,2 tussen tumor en aangrenzend weefsel en 21,4 tussen tumor en plasma. In colorectale tumoren lijkt de vorming van 5-FU grotendeels plaats te vinden in stromacellen van de tumor.
• Thymidylaatsynthase: een actieve metaboliet van 5-FU (FdUMP) bindt samen met een foliumzuurcofactor aan thymidylaatsynthase en blokkeert de omzetting van deoxyuridylzuur in thymidylzuur. Het daaruit voortvloeiende thymidinetekort verstoort de DNA-synthese en -herstel en leidt tot ongebalanceerde groei en celdood.
• RNA- en eiwitsynthese: inbouw van 5-FU remt ook de RNA- en eiwitsynthese.
• Snel delende cellen: de effecten van DNA- en RNA-deprivatie zijn het grootst in cellen die snel delen en 5-FU snel metaboliseren.
• Docetaxel: in xenograftmodellen van menselijke kanker werkte capecitabine synergistisch met docetaxel, wat verband kan houden met het feit dat docetaxel thymidinefosforylase verhoogt.
• Afbraak van 5-FU: dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) is het snelheidsbepalende enzym bij de afbraak van 5-FU, zodat DPD-deficiëntie leidt tot hogere blootstelling en toxiciteit (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: capecitabine wordt snel en uitgebreid geabsorbeerd en vervolgens uitgebreid omgezet in 5’-DFCR en 5’-DFUR. Voedsel vertraagt de absorptiesnelheid van capecitabine maar heeft slechts een geringe invloed op de AUC van 5’-DFUR en van 5-FU, en daarom worden de tabletten na een maaltijd ingenomen. Na 1.250 mg/m² op dag 14 werden de maximale plasmaconcentraties van capecitabine en 5-FU bereikt na ongeveer 1,5 en 2 uur. De AUC van 5-FU was op dag 14 30–35% hoger dan op dag 1, en dosisverlaging verlaagt de blootstelling aan 5-FU meer dan evenredig omdat de farmacokinetiek van de actieve metaboliet niet lineair is.
• Distributie: in laboratoriumonderzoek is 54% van capecitabine, 10% van 5’-DFCR, 62% van 5’-DFUR en 10% van 5-FU gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine.
• Metabolisme: de activeringsstappen zijn hierboven beschreven. 5-FU wordt vervolgens door DPD afgebroken tot 5-fluor-5,6-dihydro-fluorouracil en via 5-fluor-ureido-propionzuur tot α-fluor-β-alanine (FBAL).
• Eliminatie: de eliminatiehalfwaardetijden van capecitabine en 5-FU zijn ongeveer 0,75 uur. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 96% teruggevonden in de urine (ongeveer 3% als onveranderd capecitabine en 57% als FBAL) en ongeveer 2,6% in de feces.
• Speciale populaties: omdat DPD 5-FU afbreekt, is DPD-deficiëntie de belangrijkste oorzaak van ernstige toxiciteit (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). Doseringsaanbevelingen bij nier- en leverfunctiestoornis en voor oudere patiënten staan onder Toediening en dosering.

Capecitabine is geïndiceerd voor:

• Colonkanker, adjuvante behandeling: patiënten na een operatie voor colonkanker in stadium III (Dukes-stadium C).
• Gemetastaseerde colorectale kanker.
• Gevorderde maagkanker: eerstelijnsbehandeling, in combinatie met een platinabevattend regime.
• Borstkanker, met docetaxel: lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische chemotherapie; de eerdere behandeling moet een antracycline hebben bevat.
• Borstkanker, als monotherapie: lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na falen van taxanen en een antracyclinebevattend chemotherapieregime, of wanneer verdere behandeling met antracyclinen niet is geïndiceerd.

• Ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie in de voorgeschiedenis.
• Overgevoeligheid voor capecitabine, voor fluorouracil of voor een van de hulpstoffen.
• Bekende volledige dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie.
• Ernstige leverfunctiestoornis.
• Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min).
• Recente of gelijktijdige behandeling met brivudine.
• Elke contra-indicatie voor een geneesmiddel in het combinatieregime: dat geneesmiddel mag niet worden gebruikt.

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gegevens van meer dan 3.000 patiënten die met capecitabine alleen of met andere chemotherapie werden behandeld bij verschillende indicaties; de monotherapieprofielen bij gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectale kanker en adjuvante colonkanker zijn vergelijkbaar. De meest gemelde of klinisch belangrijke behandelingsgerelateerde reacties zijn gastro-intestinale aandoeningen (vooral diarree, misselijkheid, braken, buikpijn en stomatitis), hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie), vermoeidheid, asthenie, anorexia, cardiotoxiciteit, verslechtering van de nierfunctie bij patiënten met een bestaande nierfunctiestoornis, en trombose of embolie.

De onderstaande frequenties gelden voor capecitabinemonotherapie, op basis van gepoolde gegevens uit drie onderzoeken met meer dan 1.900 patiënten. Reacties die door combinatieregimes worden toegevoegd en waarvoor de SmPC een eigen tabel heeft, worden na de monotherapielijst samengevat. In de groep ‘Soms’ vermeldt de SmPC reacties die ernstig of levensbedreigend zijn (graad 3 of 4) of als medisch relevant worden beschouwd.

Zeer vaak (≥1/10): anorexia; diarree, braken, misselijkheid, stomatitis, buikpijn; palmoplantaire erytrodysesthesie (hand-voetsyndroom); vermoeidheid, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): herpesvirusinfectie, nasofaryngitis, onderste luchtweginfectie; neutropenie, anemie; dehydratie, gewichtsverlies; slapeloosheid, depressie; hoofdpijn, lethargie, duizeligheid, paresthesie, dysgeusie; verhoogde traanvorming, conjunctivitis, oogirritatie; tromboflebitis; dyspneu, epistaxis, hoesten, rinorroe; gastro-intestinale bloeding, constipatie, pijn in de bovenbuik, dyspepsie, flatulentie, droge mond; hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctietests; huiduitslag, alopecia, erytheem, droge huid, pruritus, huidhyperpigmentatie, maculaire uitslag, huidschilfering, dermatitis, pigmentatiestoornis, nagelaandoening; pijn in extremiteit, rugpijn, artralgie; pyrexie, perifeer oedeem, malaise, pijn op de borst.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis, urineweginfectie, cellulitis, tonsillitis, faryngitis, orale candidiasis, influenza, gastro-enteritis, schimmelinfectie, infectie, tandabces; lipoom; febriele neutropenie, pancytopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, leukopenie, hemolytische anemie, verhoogde INR of verlengde protrombinetijd; overgevoeligheid; diabetes, hypokaliëmie, eetluststoornis, ondervoeding, hypertriglyceridemie; verwardheid, paniekaanval, depressieve stemming, verminderd libido; afasie, geheugenstoornis, ataxie, syncope, evenwichtsstoornis, sensibiliteitsstoornis, perifere neuropathie; verminderde gezichtsscherpte, diplopie; vertigo, oorpijn; onstabiele angina pectoris, angina pectoris, myocardischemie of -infarct, atriumfibrilleren, aritmie, tachycardie, sinustachycardie, palpitaties; diepveneuze trombose, hypertensie, hypotensie, petechiën, opvliegers, perifere koude; longembolie, pneumothorax, hemoptoë, astma, inspanningsdyspneu; darmobstructie, ascites, enteritis, gastritis, dysfagie, pijn in de onderbuik, oesofagitis, abdominaal ongemak, gastro-oesofagale refluxziekte, colitis, bloed in de ontlasting; geelzucht; huidblaren, huidzweer, urticaria, fotosensitiviteitsreactie, palmair erytheem, zwelling van het gezicht, purpura, radiation-recall-syndroom; gewrichtszwelling, botpijn, aangezichtspijn, musculoskeletale stijfheid, spierzwakte; hydronefrose, urine-incontinentie, hematurie, nycturie, verhoogd creatinine in het bloed; vaginale bloeding; oedeem, koude rillingen, griepachtig ziektebeeld, rigors, verhoogde lichaamstemperatuur.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000), uit postmarketingervaring: angio-oedeem; stenose van de traanbuis, hoornvliesaandoeningen, keratitis en keratitis punctata; ventrikelfibrilleren, QT-verlenging, torsade de pointes, bradycardie, vasospasme; leverfalen, cholestatische hepatitis; cutane lupus erythematodes. Toxische leuko-encefalopathie en ernstige huidreacties zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse zijn zeer zeldzaam (minder dan 1 op 10.000).

Toegevoegd door combinatieregimes: de tweede tabel van de SmPC, gebaseerd op meer dan 3.000 patiënten, vermeldt reacties die zijn gezien met capecitabine plus andere chemotherapie, naast het monotherapieprofiel of in een hogere frequentiegroep dan bij monotherapie. Sommige zijn typisch voor het combinatiegeneesmiddel (bijvoorbeeld perifere sensorische neuropathie met docetaxel of oxaliplatine, hypertensie met bevacizumab), hoewel capecitabine eraan kan bijdragen. Soms voorkomende reacties bij combinatie komen overeen met die van monotherapie of van het combinatiegeneesmiddel. Voor neutropenie, leukopenie, anemie, neutropene koorts, embolie en trombose en lethargie (zeer vaak) en voor infectie, febriele neutropenie en koorts (vaak) telt de SmPC alleen reacties van graad 3 of 4.

Zeer vaak bij combinatie (≥1/10): neutropenie, leukopenie, anemie, neutropene koorts, trombocytopenie; verminderde eetlust; paresthesie, dysesthesie, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, dysgeusie, hoofdpijn; verhoogde traanvorming; oedeem van de onderste ledematen, hypertensie, embolie en trombose; keelpijn, faryngeale dysesthesie; constipatie, dyspepsie; alopecia, nagelaandoening; myalgie, artralgie, pijn in extremiteit; pyrexie, zwakte, lethargie, temperatuurintolerantie.

Vaak bij combinatie (≥1/100 tot <1/10), in het kort: infecties (herpes zoster, urineweginfectie en infectie van de bovenste luchtwegen, orale candidiasis, rinitis, influenza, orale herpes), beenmergdepressie, febriele neutropenie; overgevoeligheid; hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hyperglykemie; slaapstoornis, angst; neurotoxiciteit, tremor, neuralgie, hypo-esthesie; visusstoornissen, droog oog, oogpijn, wazig zien, tinnitus, hypoacusis; atriumfibrilleren, cardiale ischemie of infarct; flushing, hypotensie, hypertensieve crisis, opvliegers, flebitis; hik, faryngolaryngeale pijn, dysfonie; bloeding in het bovenste maag-darmkanaal en rectale bloeding, mondzweren, gastritis, opgezette buik of abdominaal ongemak, gastro-oesofagale refluxziekte, dysfagie, mondpijn en sensorische veranderingen in de mond; abnormale leverfunctie; hyperhidrose, erythemateuze uitslag, urticaria, nachtelijk zweten; kaakpijn, spierspasmen, trismus, spierzwakte; hematurie, proteïnurie, verminderde creatinineklaring, dysurie; slijmvliesontsteking, pijn, koude rillingen, pijn op de borst, griepachtig ziektebeeld, koorts, infusiegerelateerde reacties en reacties op de injectieplaats; contusie.

Zelden bij combinatie (≥1/10.000 tot <1/1.000), uit postmarketingervaring: acuut nierfalen secundair aan dehydratie.

Belangrijke ernstige reacties: de dosisbeperkende toxiciteiten zijn diarree, buikpijn, misselijkheid, stomatitis en hand-voetsyndroom, en de meeste reacties zijn omkeerbaar. Tot de ernstige problemen waarop moet worden gelet behoren ernstige diarree met dehydratie en acuut nierfalen, ernstig hand-voetsyndroom, cardiotoxiciteit (myocardinfarct, angina pectoris, aritmieën, cardiogene shock, plotselinge dood), ernstige huidreacties (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse) en, bij patiënten met DPD-deficiëntie, levensbedreigende of fatale toxiciteit.

Interactieonderzoeken zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

• Brivudine (gecontra-indiceerd): brivudine remt DPD, wat de toxiciteit van fluoropyrimidinen verhoogt; de interactie is mogelijk fataal. Brivudine mag niet samen met capecitabine worden gegeven, en tussen het einde van brivudine en het begin van capecitabine moet ten minste 4 weken liggen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Anticoagulantia afgeleid van coumarine (warfarine, fenprocoumon): er zijn veranderde stollingswaarden en bloedingen gemeld, van enkele dagen tot enkele maanden na het begin van capecitabine en in enkele gevallen binnen een maand na het stoppen ervan. Na een enkelvoudige dosis van 20 mg warfarine verhoogde capecitabine de AUC van S-warfarine met 57% en de INR met 91%, waarschijnlijk door remming van CYP2C9. De INR of protrombinetijd moet nauwlettend worden gecontroleerd en de dosis van het anticoagulans aangepast.
• CYP2C9-substraten (bijvoorbeeld fenytoïne): afgezien van warfarine zijn geen formele interactieonderzoeken uitgevoerd; wees voorzichtig bij combinatie.
• Fenytoïne: in enkele gevallen zijn verhoogde fenytoïnespiegels met tekenen van fenytoïnetoxiciteit gemeld; controleer de fenytoïneconcentraties regelmatig.
• Folinezuur en foliumzuur: folinezuur verandert de farmacokinetiek van capecitabine niet, maar kan de toxiciteit ervan verhogen (maximaal getolereerde dosis bij het intermitterende schema 3.000 mg/m² per dag alleen, 2.000 mg/m² per dag met oraal folinezuur 30 mg tweemaal daags); dit kan van belang zijn bij de overstap van een 5-FU/folinezuurschema naar capecitabine, en mogelijk bij foliumzuursupplementen voor foliumzuurdeficiëntie.
• Antacida (aluminiumhydroxide en magnesiumhydroxide): een kleine stijging van de plasmaspiegels van capecitabine en van 5’-DFCR, zonder effect op 5’-DFUR, 5-FU of FBAL.
• Allopurinol: het heeft een wisselwerking gehad met 5-FU, waardoor de werkzaamheid mogelijk afnam; vermijd gebruik samen met capecitabine.
• Interferon alfa: de maximaal getolereerde dosis van capecitabine was 2.000 mg/m² per dag met interferon alfa-2a (3 MIE/m² per dag), tegenover 3.000 mg/m² per dag alleen.
• Radiotherapie: bij radiotherapie voor rectumkanker was de maximaal getolereerde dosis van capecitabine 2.000 mg/m² per dag (continu, of dagelijks van maandag tot en met vrijdag gedurende een kuur van 6 weken), tegenover 3.000 mg/m² per dag alleen bij het intermitterende schema.
• Oxaliplatine en bevacizumab: geen klinisch significant verschil in blootstelling aan capecitabine of de metabolieten ervan, of aan vrij en totaal platina, met oxaliplatine alleen of met bevacizumab; bevacizumab veranderde de farmacokinetiek van capecitabine niet in aanwezigheid van oxaliplatine.
• Cisplatine en vitamine B6: wanneer capecitabine met cisplatine wordt gegeven, wordt vitamine B6 (pyridoxine) niet aanbevolen voor de behandeling of preventie van hand-voetsyndroom, omdat meldingen erop wijzen dat het de werkzaamheid van cisplatine kan verminderen.
• Nefrotoxische geneesmiddelen: dehydratie veroorzaakt door capecitabine kan tot acuut nierfalen leiden, vooral wanneer tegelijkertijd nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt.
• Voedsel: de tabletten worden binnen 30 minuten na een maaltijd ingenomen. Voedsel vertraagt de absorptiesnelheid maar heeft slechts een geringe invloed op de blootstelling aan de actieve metabolieten.
• Andere geneesmiddelen: dosiswijzigingen voor combinatiepartners volgen hun eigen SmPC’s.

Capecitabine mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in geneesmiddelen tegen kanker, en alle patiënten hebben tijdens de eerste cyclus zorgvuldige controle nodig. De tabletten worden heel doorgeslikt met water binnen 30 minuten na een maaltijd, ’s ochtends en ’s avonds, en mogen niet worden fijngemaakt of doorgesneden. De behandeling wordt gestaakt bij progressieve ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Testen op DPD-deficiëntie vóór de eerste dosis wordt aanbevolen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Aanbevolen dosis

De dosis wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak. De SmPC geeft tabellen voor startdoses van 1.250 mg/m² en 1.000 mg/m², met het aantal tabletten van 150 mg en 500 mg voor elke lichaamsoppervlakteklasse.

• Monotherapie (adjuvante colonkanker, gemetastaseerde colorectale kanker, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker): 1.250 mg/m² tweemaal daags (’s ochtends en ’s avonds; 2.500 mg/m² per dag) gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. De adjuvante behandeling van colonkanker in stadium III duurt in totaal 6 maanden.
• Combinatietherapie bij colon-, colorectale en maagkanker: de startdosis wordt verlaagd tot 800–1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, of tot 625 mg/m² tweemaal daags bij continue toediening. Met irinotecan is de startdosis 800 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, gecombineerd met irinotecan 200 mg/m² op dag 1. Toevoeging van bevacizumab verandert de startdosis van capecitabine niet. De adjuvante behandeling van colonkanker in stadium III duurt 6 maanden.
• Premedicatie bij deze combinaties: hydratatie en anti-emetische premedicatie zoals in de SmPC van cisplatine vóór cisplatine; anti-emetische premedicatie zoals in de SmPC van oxaliplatine voor de combinatie met oxaliplatine.
• Combinatie met docetaxel bij borstkanker: capecitabine 1.250 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, met docetaxel 75 mg/m² als intraveneus infuus van 1 uur om de 3 weken. Vóór docetaxel wordt een oraal corticosteroïd zoals dexamethason gegeven, zoals in de SmPC van docetaxel.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit

• Algemene regels: toxiciteit kan worden behandeld met symptomatische behandeling en/of door de dosis te onderbreken of te verlagen. Als de dosis eenmaal is verlaagd, mag deze later niet meer worden verhoogd. Toxiciteiten waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze ernstig of levensbedreigend worden, zoals alopecia, smaakveranderingen en nagelveranderingen, kunnen worden behandeld zonder de dosis te verlagen of te onderbreken. Patiënten moeten worden verteld dat ze de behandeling onmiddellijk moeten onderbreken als matige of ernstige toxiciteit optreedt.
• Toxiciteit van graad 1: dosisniveau handhaven.
• Toxiciteit van graad 2: bij het eerste optreden onderbreken tot herstel tot graad 0–1, daarna hervatten met 100% van de startdosis; tweede optreden, 75%; derde optreden, 50%; vierde optreden, definitief stoppen.
• Toxiciteit van graad 3: bij het eerste optreden onderbreken tot herstel tot graad 0–1, daarna hervatten met 75% van de startdosis; tweede optreden, 50%; derde optreden, definitief stoppen.
• Toxiciteit van graad 4: bij het eerste optreden definitief stoppen of, als de arts oordeelt dat doorgaan in het belang van de patiënt is, onderbreken tot graad 0–1 en hervatten met 50% van de startdosis; bij het tweede optreden definitief stoppen.
• Gradering: toxiciteit wordt gegradeerd met de Common Toxicity Criteria van de NCIC CTG of de CTCAE. Zie voor hand-voetsyndroom en hyperbilirubinemie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.
• Bloedwaarden: patiënten met een uitgangswaarde voor het aantal neutrofielen lager dan 1,5 × 10⁹/l en/of een aantal bloedplaatjes lager dan 100 × 10⁹/l mogen niet worden behandeld. Als het aantal neutrofielen tijdens een cyclus daalt tot onder 1,0 × 10⁹/l of het aantal bloedplaatjes tot onder 75 × 10⁹/l, wordt de behandeling onderbroken.
• Overgeslagen doses: doses die vanwege toxiciteit zijn overgeslagen, worden niet ingehaald.
• Combinatieregimes: dosiswijzigingen voor capecitabine volgen de bovenstaande stappen en die voor het andere geneesmiddel volgen de eigen SmPC. Als aan het begin van een cyclus uitstel is geïndiceerd voor een van beide geneesmiddelen, wordt de gehele therapie uitgesteld totdat aan de eisen voor herstart van elk geneesmiddel is voldaan. Als een toxiciteit niet aan capecitabine wordt toegeschreven, wordt capecitabine voortgezet en het andere geneesmiddel aangepast. Als het andere geneesmiddel definitief wordt gestaakt, kan capecitabine worden hervat zodra aan de herstartvoorwaarden ervan is voldaan. Dit geldt voor alle indicaties en speciale populaties.
• Gedeeltelijke DPD-deficiëntie: een verlaagde startdosis moet worden overwogen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Speciale populaties

• Ouderen: bij capecitabine alleen is geen aanpassing van de startdosis nodig, maar behandelingsgerelateerde reacties van graad 3 of 4 kwamen vaker voor bij patiënten van 60 jaar of ouder. In combinatie met andere geneesmiddelen hadden patiënten van 65 jaar of ouder meer reacties van graad 3 en 4, waaronder enkele die tot stopzetting leidden. Zorgvuldige controle van patiënten van 60 jaar of ouder is raadzaam. Met docetaxel beginnen patiënten van 60 jaar of ouder met 75% van de dosis (950 mg/m² tweemaal daags); als er geen toxiciteit optreedt, kan de dosis voorzichtig worden verhoogd tot 1.250 mg/m² tweemaal daags.
• Nierfunctiestoornis: gecontra-indiceerd bij ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min volgens Cockcroft–Gault bij aanvang). Bij matige stoornis (30–50 ml/min) komen reacties van graad 3 of 4 vaker voor: een startdosis van 1.250 mg/m² wordt verlaagd tot 75%, terwijl een startdosis van 1.000 mg/m² geen verlaging nodig heeft. Bij lichte stoornis (51–80 ml/min) wordt geen aanpassing aanbevolen. Zorgvuldige controle en snelle onderbreking worden geadviseerd bij elke gebeurtenis van graad 2, 3 of 4, en de behandeling wordt gestaakt als de creatinineklaring onder 30 ml/min daalt. Dit geldt voor monotherapie en combinaties.
• Leverfunctiestoornis: er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanpassing aan te bevelen, en geen informatie bij stoornis door cirrose of hepatitis. Lichte tot matige leverfunctiestoornis vereist zorgvuldige controle; ernstige stoornis is een contra-indicatie.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik van capecitabine bij kinderen voor colon-, colorectale, maag- of borstkanker.

DPD-deficiëntie en testen vóór de behandeling

• Waarom het ertoe doet: DPD-activiteit is snelheidsbepalend bij de afbraak van 5-FU. Patiënten met DPD-deficiëntie lopen een verhoogd risico op toxiciteit van fluoropyrimidinen, bijvoorbeeld stomatitis, diarree, slijmvliesontsteking, neutropenie en neurotoxiciteit. Deze toxiciteit treedt meestal op tijdens de eerste cyclus of na een dosisverhoging.
• Testen: fenotype- en/of genotypetesten vóór aanvang van capecitabine wordt aanbevolen, ondanks onzekerheid over de beste testmethoden. Toepasselijke klinische richtlijnen moeten worden overwogen.
• Volledige DPD-deficiëntie (zeldzaam, 0,01–0,5% van de Kaukasiërs): deze patiënten lopen een hoog risico op levensbedreigende of fatale toxiciteit en mogen niet met capecitabine worden behandeld.
• Gedeeltelijke DPD-deficiëntie (geschat 3–9% van de Kaukasische bevolking): verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende toxiciteit. Een verlaagde startdosis moet worden overwogen, waarbij de DPD-status samen met andere gebruikelijke maatregelen voor dosisverlaging wordt meegewogen. Een aanvankelijke verlaging kan de werkzaamheid beïnvloeden; als er geen ernstige toxiciteit is, kunnen latere doses onder zorgvuldige controle worden verhoogd.
• Genotypetesten: vier DPYD-varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3) kunnen volledige afwezigheid of vermindering van DPD-activiteit veroorzaken, en andere zeldzame varianten kunnen het risico op ernstige toxiciteit ook verhogen. Bepaalde homozygote en samengesteld heterozygote combinaties, bijvoorbeeld de vier varianten met ten minste één allel c.1905+1G>A of c.1679T>G, veroorzaken een volledige of bijna volledige afwezigheid van activiteit. Heterozygote dragers hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit. Bij Kaukasische patiënten zijn de heterozygotenfrequenties ongeveer 1% voor c.1905+1G>A, 1,1% voor c.2846A>T, 2,6–6,3% voor c.1236G>A/HapB3 en 0,07–0,1% voor c.1679T>G. Gegevens bij andere populaties zijn beperkt, en de vier varianten worden vrijwel afwezig geacht bij mensen van Afrikaanse (Afro-Amerikaanse) of Aziatische afkomst.
• Fenotypetesten: meting van de uracilspiegel in het bloed (plasma), het natuurlijke DPD-substraat, vóór de behandeling wordt aanbevolen. Een spiegel van 16 ng/ml of meer maar lager dan 150 ng/ml wijst op gedeeltelijke deficiëntie; 150 ng/ml of meer wijst op volledige deficiëntie. Een verminderde nierfunctie kan uracil verhogen en bij matige nierfunctiestoornis tot een foute diagnose van DPD-deficiëntie leiden, zodat de spiegels daar voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd.

Brivudine: nooit combineren

• Brivudine mag niet samen met capecitabine worden gegeven, en recente behandeling met brivudine is een contra-indicatie. Er zijn fatale gevallen van deze interactie gemeld.
• Er moet ten minste 4 weken liggen tussen het einde van brivudine en het begin van capecitabine. Brivudine kan 24 uur na de laatste dosis capecitabine worden gestart.
• Als brivudine per ongeluk wordt gegeven aan een patiënt die capecitabine gebruikt, moeten effectieve maatregelen worden genomen om de toxiciteit van capecitabine te verminderen, wordt onmiddellijke ziekenhuisopname aanbevolen en moeten alle maatregelen worden gestart om systemische infecties en dehydratie te voorkomen.

Diarree en dehydratie

Ernstige diarree vereist zorgvuldige controle en vervanging van vocht en elektrolyten als de patiënt gedehydreerd raakt; standaardbehandeling tegen diarree zoals loperamide kan worden gebruikt. Diarree van graad 2 betekent 4 tot 6 ontlastingen per dag of nachtelijke ontlasting; graad 3 betekent 7 tot 9 ontlastingen per dag of incontinentie en malabsorptie; graad 4 betekent 10 of meer ontlastingen per dag, grof bloederige diarree of de noodzaak van parenterale ondersteuning. Dehydratie moet vanaf het begin worden voorkomen of gecorrigeerd: patiënten met anorexia, asthenie, misselijkheid, braken of diarree kunnen snel uitdrogen, en dehydratie kan acuut nierfalen veroorzaken dat fataal kan zijn, vooral bij een bestaande nierfunctiestoornis of nefrotoxische geneesmiddelen. Als dehydratie van graad 2 of hoger optreedt, moet capecitabine onmiddellijk worden onderbroken en moet de dehydratie worden gecorrigeerd; pas herstarten als de patiënt weer voldoende vocht heeft en de oorzaken zijn gecorrigeerd of onder controle zijn.

Hand-voetsyndroom

Graad 1 is gevoelloosheid, tintelingen of pijnloze zwelling of roodheid van de handen of voeten die de normale activiteiten niet verstoort. Graad 2 is pijnlijke roodheid en zwelling of ongemak dat het dagelijks leven beïnvloedt. Graad 3 is vochtige desquamatie, ulceratie, blaarvorming en ernstige pijn die werk of dagelijkse activiteiten verhinderen. Aanhoudend of ernstig hand-voetsyndroom (graad 2 en hoger) kan uiteindelijk leiden tot verlies van vingerafdrukken, wat de identificatie zou kunnen beïnvloeden. Bij graad 2 of 3 wordt capecitabine onderbroken tot het voorval is verdwenen of terugvalt tot graad 1; na graad 3 worden latere doses verlaagd. Met cisplatine wordt vitamine B6 niet aanbevolen (zie Geneesmiddelinteracties). Er is enig bewijs dat dexpanthenol helpt hand-voetsyndroom te voorkomen bij patiënten die Xeloda gebruiken.

Hart, calcium, zenuwstelsel en diabetes

• Cardiotoxiciteit: fluoropyrimidinen worden in verband gebracht met myocardinfarct, angina pectoris, aritmieën, cardiogene shock, plotselinge dood en ECG-veranderingen (waaronder zeer zeldzame QT-verlenging), die vaker kunnen voorkomen bij een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte. Met capecitabine zijn aritmieën (waaronder ventrikelfibrilleren, torsade de pointes en bradycardie), angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen en cardiomyopathie gemeld. Voorzichtigheid bij significante hartziekte, aritmieën en angina pectoris.
• Calcium: hypocalciëmie en hypercalciëmie zijn gemeld; voorzichtigheid als een van beide al aanwezig is.
• Aandoening van het zenuwstelsel: voorzichtigheid bij aandoeningen van het centrale of perifere zenuwstelsel, bijvoorbeeld hersenmetastasen of neuropathie.
• Diabetes en elektrolyten: voorzichtigheid bij diabetes mellitus of elektrolytenstoornissen, die kunnen verergeren.

Lever- en nierfunctie

• Lever: omdat gegevens over veiligheid en werkzaamheid ontbreken, moet capecitabine zorgvuldig worden gecontroleerd bij lichte tot matige leverfunctiestoornis, met of zonder levermetastasen. Onderbreken als behandelingsgerelateerd bilirubine boven 3,0 maal de bovengrens van normaal stijgt of behandelingsgerelateerd ALAT of ASAT boven 2,5 maal de bovengrens stijgt. Capecitabinemonotherapie kan worden hervat wanneer het bilirubine daalt tot 3,0 maal de bovengrens of lager, of de aminotransferasen dalen tot 2,5 maal de bovengrens of lager.
• Nier: reacties van graad 3 of 4 komen vaker voor bij matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–50 ml/min); ernstige stoornis is een contra-indicatie.

Controle van anticoagulantia

Patiënten die capecitabine gebruiken met een oraal anticoagulans afgeleid van coumarine, hebben nauwlettende controle van de INR of protrombinetijd en dosisaanpassing van het anticoagulans nodig (zie Geneesmiddelinteracties).

Ogen en ernstige huidreacties

• Ogen: let op keratitis en hoornvliesaandoeningen, vooral bij een voorgeschiedenis van oogaandoeningen, en behandel zoals klinisch aangewezen.
• Huid: capecitabine kan ernstige huidreacties veroorzaken zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse. Het moet definitief worden gestaakt als een ernstige huidreactie optreedt.

Omgaan met tabletten

Tabletten mogen niet worden fijngemaakt of doorgesneden. Bijwerkingen zouden kunnen optreden als een patiënt of verzorger wordt blootgesteld aan fijngemaakte of doorgesneden tabletten.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen onderzoeken bij zwangere vrouwen, maar aangenomen moet worden dat capecitabine de foetus schaadt; dieronderzoek toonde embryoletaliteit en teratogeniteit, wat verwachte effecten van fluoropyrimidinen zijn.
• Anticonceptie: vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vermijden zwanger te worden, en als er een zwangerschap optreedt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus worden uitgelegd. Effectieve anticonceptie is nodig tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken, op basis van bevindingen over genetische toxiciteit.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Het is niet bekend of capecitabine in de moedermelk overgaat; aanzienlijke hoeveelheden capecitabine en de metabolieten ervan werden gevonden in de melk van zogende muizen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: de SmPC stelt dat er geen gegevens zijn over het effect van Xeloda op de vruchtbaarheid.

Lactose en natrium

Elke tablet van 150 mg bevat 15,6 mg en elke tablet van 500 mg 52 mg watervrije lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Invloed op het rijden

Capecitabine heeft een geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het kan duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid veroorzaken.

Niet bewaren boven 30 °C. Bewaar de tabletten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en buiten het zicht en bereik van kinderen. Xeloda wordt geleverd in PVC/PVDC-blisters: 60 tabletten van 150 mg (6 blisters van 10) of 120 tabletten van 500 mg (12 blisters van 10).

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), op voorschrift van een gekwalificeerde arts met ervaring in antineoplastische geneesmiddelen. Capecitabinetabletten worden thuis ingenomen, dus worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Twee punten zijn van belang vóór levering: de SmPC beveelt fenotype- en/of genotypetesten op DPD-deficiëntie aan voordat de behandeling begint, en brivudine mag niet tegelijk met capecitabine of binnen 4 weken ervoor worden ingenomen. Xeloda is het originele merk; Ecansya is een generiek middel dat door Krka onder eigen naam wordt verkocht. De gegevens op deze pagina volgen de SmPC van Xeloda, en de productinformatie van elk generiek middel is bepalend voor de eigen sterktes, verpakkingsgroottes en hulpstoffen.