Капецитабін

Капецитабін — фторпіримідин-карбамат, який сам по собі не є цитотоксичним. Після прийому внутрішньо він всмоктується в незміненому вигляді й у кілька ферментативних етапів перетворюється на цитотоксичний антиметаболіт фторурацил (5-ФУ). Останній етап здійснює тимідинфосфорилаза, яка міститься в пухлинній тканині та, як правило, у менших кількостях — у нормальних тканинах, тому 5-ФУ утворюється переважно в пухлині. Препарат було розроблено так, щоб забезпечувати експозицію 5-ФУ, подібну до інфузії, без потреби в центральному венозному катетері або помпі.

Механізм дії

• Активація у три етапи: печінкова карбоксилестераза перетворює капецитабін на 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦР); цитидиндезаміназа, головним чином у печінці та пухлинній тканині, перетворює його на 5’-дезокси-5-фторуридин (5’-ДФУР); потім тимідинфосфорилаза вивільняє 5-ФУ.
• Вищі концентрації в пухлині: у пацієнтів із колоректальним раком співвідношення концентрацій 5-ФУ становило 3,2 між пухлиною та прилеглою тканиною і 21,4 між пухлиною та плазмою. У колоректальних пухлинах утворення 5-ФУ, схоже, значною мірою відбувається в клітинах строми пухлини.
• Тимідилатсинтаза: активний метаболіт 5-ФУ (FdUMP) зв’язується з тимідилатсинтазою разом із фолатним кофактором і блокує перетворення дезоксиуридилової кислоти на тимідилову. Дефіцит тимідину, що виникає, порушує синтез і репарацію ДНК та призводить до незбалансованого росту й загибелі клітин.
• Синтез РНК і білка: включення 5-ФУ також пригнічує синтез РНК і білка.
• Клітини, що швидко діляться: ефекти позбавлення ДНК і РНК найбільші в клітинах, які швидко діляться та швидко метаболізують 5-ФУ.
• Доцетаксел: у ксенотрансплантатних моделях раку людини капецитабін діяв синергічно з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням доцетакселом рівня тимідинфосфорилази.
• Розщеплення 5-ФУ: дигідропіримідиндегідрогеназа (ДПД) — фермент, що обмежує швидкість розщеплення 5-ФУ, тому дефіцит ДПД призводить до підвищеної експозиції та токсичності (див. «Особливі застереження»).

Фармакокінетика

• Всмоктування: капецитабін швидко та значною мірою всмоктується, а потім значною мірою перетворюється на 5’-ДФЦР і 5’-ДФУР. Їжа сповільнює швидкість всмоктування капецитабіну, але лише незначно впливає на AUC 5’-ДФУР і 5-ФУ, тому таблетки приймають після їди. Після прийому 1 250 мг/м² на 14-й день максимальні концентрації капецитабіну та 5-ФУ в плазмі було досягнуто приблизно через 1,5 і 2 години. AUC 5-ФУ на 14-й день була на 30–35 % вищою, ніж на 1-й день, а зниження дози зменшує експозицію 5-ФУ більш ніж пропорційно, оскільки фармакокінетика активного метаболіту нелінійна.
• Розподіл: у лабораторних дослідженнях 54 % капецитабіну, 10 % 5’-ДФЦР, 62 % 5’-ДФУР і 10 % 5-ФУ зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.
• Метаболізм: етапи активації описано вище. Потім 5-ФУ розщеплюється ДПД до 5-фтор-5,6-дигідро-фторурацилу, далі через 5-фтор-уреїдо-пропіонову кислоту до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ).
• Виведення: періоди напіввиведення капецитабіну та 5-ФУ становлять близько 0,75 години. Після прийому дози з радіоактивною міткою близько 96 % було виявлено в сечі (близько 3 % — у вигляді незміненого капецитабіну і 57 % — у вигляді ФБАЛ) і близько 2,6 % — у калі.
• Особливі групи пацієнтів: оскільки ДПД забезпечує кліренс 5-ФУ, дефіцит ДПД — найважливіша причина тяжкої токсичності (див. «Особливі застереження»). Рекомендації щодо доз при порушенні функції нирок і печінки та у пацієнтів літнього віку наведено в розділі «Застосування та дозування».

Капецитабін показаний при:

• Рак ободової кишки, ад’ювантна терапія: пацієнти після операції з приводу раку ободової кишки III стадії (стадія C за Дьюком).
• Метастатичний колоректальний рак.
• Поширений рак шлунка: терапія першої лінії в комбінації з режимом на основі препаратів платини.
• Рак молочної залози, з доцетакселом: місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози після неефективності цитотоксичної хіміотерапії; попередня терапія мала включати антрациклін.
• Рак молочної залози, у монотерапії: місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози після неефективності таксанів і режиму хіміотерапії, що містив антрациклін, або коли подальша терапія антрациклінами не показана.

• Тяжкі та несподівані реакції на терапію фторпіримідинами в анамнезі.
• Гіперчутливість до капецитабіну, до фторурацилу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Встановлений повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).
• Вагітність і годування груддю.
• Тяжка лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).
• Нещодавнє або одночасне лікування бривудином.
• Будь-яке протипоказання до препарату з комбінованого режиму: цей препарат застосовувати не можна.

Профіль безпеки ґрунтується на даних понад 3 000 пацієнтів, які отримували капецитабін окремо або разом з іншою хіміотерапією при кількох показаннях; профілі монотерапії при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та ад’ювантній терапії раку ободової кишки зіставні. Найчастіше повідомлювані або клінічно важливі реакції, пов’язані з лікуванням, — це порушення з боку шлунково-кишкового тракту (особливо діарея, нудота, блювання, біль у животі та стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), втомлюваність, астенія, анорексія, кардіотоксичність, погіршення функції нирок у пацієнтів із наявним раніше порушенням функції нирок, а також тромбоз або емболія.

Наведені нижче частоти стосуються монотерапії капецитабіном і ґрунтуються на об’єднаних даних трьох досліджень за участю понад 1 900 пацієнтів. Реакції, які додаються комбінованими режимами і для яких у SmPC є окрема таблиця, коротко викладено після переліку для монотерапії. У групі «Нечасті» SmPC перелічує реакції, що є серйозними або загрозливими для життя (ступеня 3 або 4) чи вважаються медично значущими.

Дуже часті (≥1/10): анорексія; діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; долонно-підошовна еритродизестезія (долонно-підошовний синдром); втомлюваність, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): герпетична вірусна інфекція, назофарингіт, інфекція нижніх дихальних шляхів; нейтропенія, анемія; зневоднення, зниження маси тіла; безсоння, депресія; головний біль, летаргія, запаморочення, парестезія, дисгевзія; посилене сльозотечення, кон’юнктивіт, подразнення очей; тромбофлебіт; задишка, носова кровотеча, кашель, ринорея; шлунково-кишкова кровотеча, запор, біль у верхній частині живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; гіпербілірубінемія, відхилення результатів печінкових проб від норми; висип, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярний висип, лущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, ураження нігтів; біль у кінцівці, біль у спині, артралгія; гарячка, периферичні набряки, нездужання, біль у грудях.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, флегмона, тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, зубний абсцес; ліпома; фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, підвищення МНВ або подовження протромбінового часу; гіперчутливість; діабет, гіпокаліємія, порушення апетиту, недостатність харчування, гіпертригліцеридемія; сплутаність свідомості, панічна атака, пригнічений настрій, зниження лібідо; афазія, порушення пам’яті, атаксія, непритомність, порушення рівноваги, порушення чутливості, периферична нейропатія; зниження гостроти зору, диплопія; вертиго, біль у вусі; нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія або інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, серцебиття; тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, петехії, припливи жару, похолодання кінцівок; тромбоемболія легеневої артерії, пневмоторакс, кровохаркання, бронхіальна астма, задишка при фізичному навантаженні; кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижній частині живота, езофагіт, дискомфорт у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у калі; жовтяниця; пухирі на шкірі, виразка шкіри, кропив’янка, реакція фотосенсибілізації, пальмарна еритема, набряк обличчя, пурпура, феномен радіаційного пригадування; набряк суглобів, біль у кістках, біль в ділянці обличчя, скутість опорно-рухового апарату, м’язова слабкість; гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну в крові; вагінальна кровотеча; набряки, озноб, грипоподібний стан, сильне тремтіння, підвищення температури тіла.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000), за даними післяреєстраційного застосування: ангіоневротичний набряк; стеноз слізної протоки, захворювання рогівки, кератит і крапковий кератит; фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует», брадикардія, вазоспазм; печінкова недостатність, холестатичний гепатит; шкірний червоний вовчак. Токсична лейкоенцефалопатія та тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона й токсичний епідермальний некроліз, дуже рідкісні (менше 1 із 10 000).

Додаються комбінованими режимами: у другій таблиці SmPC, що ґрунтується на даних понад 3 000 пацієнтів, перелічено реакції, які спостерігалися при застосуванні капецитабіну з іншою хіміотерапією додатково до профілю монотерапії або у вищій групі частоти, ніж при монотерапії. Деякі з них типові для препарату-партнера (наприклад, периферична сенсорна нейропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, артеріальна гіпертензія при застосуванні бевацизумабу), хоча капецитабін може їх посилювати. Нечасті реакції при комбінації збігаються з реакціями при монотерапії або при застосуванні препарату-партнера. Для нейтропенії, лейкопенії, анемії, нейтропенічної гарячки, емболії та тромбозу й летаргії (дуже часті), а також для інфекції, фебрильної нейтропенії та гарячки (часті) SmPC враховує лише реакції ступеня 3 або 4.

Дуже часті при комбінації (≥1/10): нейтропенія, лейкопенія, анемія, нейтропенічна гарячка, тромбоцитопенія; зниження апетиту; парестезія, дизестезія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, головний біль; посилене сльозотечення; набряк нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, емболія та тромбоз; біль у горлі, фарингеальна дизестезія; запор, диспепсія; алопеція, ураження нігтів; міалгія, артралгія, біль у кінцівці; гарячка, слабкість, летаргія, непереносимість температури.

Часті при комбінації (≥1/100 до <1/10), коротко: інфекції (оперізувальний герпес, інфекції сечовивідних і верхніх дихальних шляхів, кандидоз ротової порожнини, риніт, грип, герпес ротової порожнини), пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія; гіперчутливість; гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія; порушення сну, тривога; нейротоксичність, тремор, невралгія, гіпестезія; порушення зору, сухість очей, біль в очах, нечіткість зору, шум у вухах, зниження слуху; фібриляція передсердь, ішемія або інфаркт серця; почервоніння обличчя, артеріальна гіпотензія, гіпертонічний криз, припливи жару, флебіт; гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія; кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту та ректальна кровотеча, виразка слизової оболонки рота, гастрит, здуття живота або дискомфорт у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, біль і зміни чутливості в роті; порушення функції печінки; гіпергідроз, еритематозний висип, кропив’янка, нічне потовиділення; біль у щелепі, м’язові спазми, тризм, м’язова слабкість; гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія; запалення слизових оболонок, біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний стан, гарячка, реакції, пов’язані з інфузією, та реакції в місці ін’єкції; забій.

Рідкісні при комбінації (≥1/10 000 до <1/1 000), за даними післяреєстраційного застосування: гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення.

Важливі серйозні реакції: дозолімітуючими видами токсичності є діарея, біль у животі, нудота, стоматит і долонно-підошовний синдром, і більшість реакцій оборотні. До серйозних проблем, на які слід звертати увагу, належать тяжка діарея зі зневодненням і гострою нирковою недостатністю, тяжкий долонно-підошовний синдром, кардіотоксичність (інфаркт міокарда, стенокардія, аритмії, кардіогенний шок, раптова смерть), тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз) і, у пацієнтів із дефіцитом ДПД, токсичність, що загрожує життю або є смертельною.

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих.

• Бривудин (протипоказаний): бривудин пригнічує ДПД, що підвищує токсичність фторпіримідинів; взаємодія потенційно смертельна. Бривудин не можна призначати разом із капецитабіном, і між закінченням прийому бривудину та початком прийому капецитабіну має минути щонайменше 4 тижні (див. «Особливі застереження»).
• Антикоагулянти — похідні кумарину (варфарин, фенпрокумон): повідомлялося про зміни показників згортання та кровотечі — від кількох днів до кількох місяців після початку прийому капецитабіну і, в кількох випадках, протягом місяця після його скасування. Після одноразової дози варфарину 20 мг капецитабін підвищив AUC S-варфарину на 57 % і МНВ на 91 %, імовірно, через пригнічення CYP2C9. Необхідно ретельно контролювати МНВ або протромбіновий час і коригувати дозу антикоагулянту.
• Субстрати CYP2C9 (наприклад, фенітоїн): окрім варфарину, формальних досліджень взаємодії не проводилося; при комбінуванні слід бути обережним.
• Фенітоїн: у поодиноких випадках повідомлялося про підвищення рівня фенітоїну з ознаками токсичності фенітоїну; слід регулярно контролювати концентрації фенітоїну.
• Фолінієва кислота та фолієва кислота: фолінієва кислота не змінює фармакокінетику капецитабіну, але може підвищувати його токсичність (максимальна переносима доза при інтермітуючому режимі — 3 000 мг/м² на добу в монотерапії, 2 000 мг/м² на добу з пероральною фолінієвою кислотою 30 мг двічі на добу); це може мати значення при переході зі схеми 5-ФУ/фолінієва кислота на капецитабін і, можливо, при прийомі препаратів фолієвої кислоти при дефіциті фолатів.
• Антациди (алюмінію гідроксид і магнію гідроксид): невелике підвищення концентрацій капецитабіну та 5’-ДФЦР у плазмі без впливу на 5’-ДФУР, 5-ФУ чи ФБАЛ.
• Алопуринол: він взаємодіяв з 5-ФУ, можливо, знижуючи його ефективність; його не слід застосовувати разом із капецитабіном.
• Інтерферон альфа: максимальна переносима доза капецитабіну з інтерфероном альфа-2a (3 млн МО/м² на добу) становила 2 000 мг/м² на добу порівняно з 3 000 мг/м² на добу в монотерапії.
• Променева терапія: при променевій терапії раку прямої кишки максимальна переносима доза капецитабіну становила 2 000 мг/м² на добу (безперервно або щодня з понеділка по п’ятницю протягом 6-тижневого курсу) порівняно з 3 000 мг/м² на добу в монотерапії при інтермітуючому режимі.
• Оксаліплатин і бевацизумаб: клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, або вільної та загальної платини при застосуванні оксаліплатину окремо чи з бевацизумабом не відзначено; бевацизумаб не змінював фармакокінетику капецитабіну за наявності оксаліплатину.
• Цисплатин і вітамін B6: якщо капецитабін застосовують із цисплатином, вітамін B6 (піридоксин) не рекомендований для лікування чи профілактики долонно-підошовного синдрому, оскільки, за повідомленнями, він може знижувати ефективність цисплатину.
• Нефротоксичні препарати: зневоднення, спричинене капецитабіном, може призвести до гострої ниркової недостатності, особливо при одночасному прийомі нефротоксичних препаратів.
• Їжа: таблетки приймають протягом 30 хвилин після їди. Їжа сповільнює швидкість всмоктування, але лише незначно впливає на експозицію активних метаболітів.
• Інші препарати: зміни доз препаратів-партнерів у комбінаціях визначаються їхніми власними SmPC.

Капецитабін має призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, і всі пацієнти потребують ретельного спостереження протягом першого циклу. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, протягом 30 хвилин після їди, вранці та ввечері; їх не можна подрібнювати або розрізати. Лікування припиняють при прогресуванні захворювання або непереносимій токсичності. Перед першою дозою рекомендовано проводити тестування на дефіцит ДПД (див. «Особливі застереження»).

Рекомендована доза

Дозу розраховують за площею поверхні тіла. У SmPC наведено таблиці для початкових доз 1 250 мг/м² і 1 000 мг/м² із зазначенням кількості таблеток по 150 мг і 500 мг для кожного діапазону площі поверхні тіла.

• Монотерапія (ад’ювантна терапія раку ободової кишки, метастатичний колоректальний рак, місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози): 1 250 мг/м² двічі на добу (вранці та ввечері; 2 500 мг/м² на добу) протягом 14 днів, потім 7-денна перерва. Ад’ювантна терапія раку ободової кишки III стадії триває загалом 6 місяців.
• Комбінована терапія при раку ободової кишки, колоректальному раку та раку шлунка: початкову дозу знижують до 800–1 000 мг/м² двічі на добу протягом 14 днів із наступною 7-денною перервою або до 625 мг/м² двічі на добу при безперервному прийомі. З іринотеканом початкова доза становить 800 мг/м² двічі на добу протягом 14 днів із наступною 7-денною перервою в поєднанні з іринотеканом 200 мг/м² у 1-й день. Додавання бевацизумабу не змінює початкову дозу капецитабіну. Ад’ювантна терапія раку ободової кишки III стадії триває 6 місяців.
• Премедикація при цих комбінаціях: гідратація та протиблювотна премедикація, як у SmPC цисплатину, перед цисплатином; протиблювотна премедикація, як у SmPC оксаліплатину, при комбінації з оксаліплатином.
• Комбінація з доцетакселом при раку молочної залози: капецитабін 1 250 мг/м² двічі на добу протягом 14 днів із наступною 7-денною перервою, з доцетакселом 75 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. Перед доцетакселом призначають пероральний кортикостероїд, такий як дексаметазон, як у SmPC доцетакселу.

Корекція дози при токсичності

• Загальні правила: токсичність можна коригувати симптоматичним лікуванням і/або перериванням чи зниженням дози. Після зниження дозу надалі збільшувати не слід. Види токсичності, малоймовірні у тяжкій або загрозливій для життя формі, такі як алопеція, зміна смаку та зміни нігтів, можна лікувати без зниження чи переривання дози. Пацієнтам слід повідомити, що при виникненні помірної або тяжкої токсичності лікування потрібно негайно перервати.
• Токсичність ступеня 1: зберегти рівень дози.
• Токсичність ступеня 2: при першому прояві перервати лікування до зменшення до ступеня 0–1, потім відновити в дозі 100 % від початкової; при другому прояві — 75 %; при третьому — 50 %; при четвертому — припинити назавжди.
• Токсичність ступеня 3: при першому прояві перервати лікування до зменшення до ступеня 0–1, потім відновити в дозі 75 % від початкової; при другому прояві — 50 %; при третьому — припинити назавжди.
• Токсичність ступеня 4: при першому прояві припинити назавжди або, якщо лікар вважає продовження лікування найкращим для пацієнта, перервати до ступеня 0–1 і відновити в дозі 50 % від початкової; при другому прояві — припинити назавжди.
• Оцінка ступеня: токсичність оцінюють за загальними критеріями токсичності NCIC CTG або за CTCAE. Щодо долонно-підошовного синдрому та гіпербілірубінемії див. «Особливі застереження».
• Показники крові: пацієнтів із вихідною кількістю нейтрофілів менше 1,5 × 10⁹/л та/або кількістю тромбоцитів менше 100 × 10⁹/л лікувати не слід. Якщо протягом циклу кількість нейтрофілів падає нижче 1,0 × 10⁹/л або кількість тромбоцитів нижче 75 × 10⁹/л, лікування переривають.
• Пропущені дози: дози, пропущені через токсичність, не відновлюються.
• Комбіновані режими: зміни доз капецитабіну відповідають описаним вище крокам, а зміни доз іншого препарату — його власному SmPC. Якщо на початку циклу для будь-якого з препаратів показана відстрочка, вся терапія відкладається до виконання вимог для відновлення кожного препарату. Якщо токсичність визнано не пов’язаною з капецитабіном, капецитабін продовжують, а дозу іншого препарату коригують. Якщо інший препарат скасовано назавжди, капецитабін можна відновити після виконання вимог для його відновлення. Це стосується всіх показань та особливих груп пацієнтів.
• Частковий дефіцит ДПД: слід розглянути зниження початкової дози (див. «Особливі застереження»).

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: при застосуванні самого капецитабіну корекція початкової дози не потрібна, але реакції ступеня 3 або 4, пов’язані з лікуванням, частіше виникали у пацієнтів віком 60 років і старше. У комбінації з іншими препаратами у пацієнтів віком 65 років і старше відзначалося більше реакцій ступеня 3 і 4, зокрема деякі, що призвели до припинення лікування. Ретельне спостереження за пацієнтами віком 60 років і старше доцільне. З доцетакселом пацієнти віком 60 років і старше починають з 75 % дози (950 мг/м² двічі на добу); за відсутності токсичності дозу можна обережно підвищити до 1 250 мг/м² двічі на добу.
• Порушення функції нирок: протипоказано при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Голта на початку лікування). При помірному порушенні (30–50 мл/хв) реакції ступеня 3 або 4 виникають частіше: початкову дозу 1 250 мг/м² знижують до 75 %, тоді як початкова доза 1 000 мг/м² зниження не потребує. При легкому порушенні (51–80 мл/хв) корекція не рекомендована. При будь-якій події ступеня 2, 3 або 4 рекомендовано ретельне спостереження і швидке переривання лікування, а лікування припиняють, якщо кліренс креатиніну падає нижче 30 мл/хв. Це стосується монотерапії та комбінацій.
• Порушення функції печінки: даних недостатньо для рекомендації щодо корекції дози, а відомостей про порушення на тлі цирозу чи гепатиту немає. Легке та помірне порушення функції печінки потребує ретельного спостереження; тяжке порушення є протипоказанням.
• Діти та підлітки: капецитабін не має значущого застосування в дітей при раку ободової кишки, колоректальному раку, раку шлунка та раку молочної залози.

Дефіцит ДПД і тестування перед лікуванням

• Чому це важливо: активність ДПД обмежує швидкість розщеплення 5-ФУ. У пацієнтів із дефіцитом ДПД підвищений ризик токсичності фторпіримідинів, наприклад стоматиту, діареї, запалення слизових оболонок, нейтропенії та нейротоксичності. Ця токсичність зазвичай проявляється протягом першого циклу або після підвищення дози.
• Тестування: перед початком прийому капецитабіну рекомендовано фенотипічне та/або генотипічне тестування, незважаючи на невизначеність щодо найкращих методів тестування. Слід враховувати чинні клінічні настанови.
• Повний дефіцит ДПД (рідкісний, 0,01–0,5 % європеоїдів): ці пацієнти мають високий ризик токсичності, що загрожує життю або є смертельною, і не повинні отримувати капецитабін.
• Частковий дефіцит ДПД (за оцінками, 3–9 % європеоїдного населення): підвищений ризик тяжкої та потенційно загрозливої для життя токсичності. Слід розглянути зниження початкової дози, враховуючи статус ДПД разом з іншими звичайними заходами щодо зниження дози. Початкове зниження може вплинути на ефективність; за відсутності серйозної токсичності наступні дози можна підвищувати при ретельному спостереженні.
• Генотипічне тестування: чотири варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T і c.1236G>A/HapB3) можуть спричиняти повну відсутність або зниження активності ДПД, і інші рідкісні варіанти також можуть підвищувати ризик тяжкої токсичності. Певні гомозиготні та компаунд-гетерозиготні поєднання, наприклад чотири варіанти щонайменше з одним алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G, призводять до повної або майже повної відсутності активності. У гетерозиготних носіїв підвищений ризик тяжкої токсичності. У європеоїдних пацієнтів частоти гетерозигот становлять близько 1 % для c.1905+1G>A, 1,1 % для c.2846A>T, 2,6–6,3 % для c.1236G>A/HapB3 і 0,07–0,1 % для c.1679T>G. Дані щодо інших популяцій обмежені, а чотири варіанти вважаються практично відсутніми в осіб африканського (афроамериканського) або азійського походження.
• Фенотипічне тестування: рекомендовано вимірювання рівня урацилу — природного субстрату ДПД — у крові (плазмі) перед лікуванням. Рівень 16 нг/мл або вище, але нижче 150 нг/мл вказує на частковий дефіцит; 150 нг/мл або вище вказує на повний дефіцит. Порушена функція нирок може підвищувати рівень урацилу й призводити до помилкової діагностики дефіциту ДПД при помірному порушенні функції нирок, тому там рівні слід інтерпретувати з обережністю.

Бривудин: ніколи не поєднувати

• Бривудин не можна застосовувати разом із капецитабіном, а нещодавнє лікування бривудином є протипоказанням. Повідомлялося про смертельні випадки цієї взаємодії.
• Між закінченням прийому бривудину та початком прийому капецитабіну має минути щонайменше 4 тижні. Бривудин можна розпочинати через 24 години після останньої дози капецитабіну.
• Якщо бривудин випадково призначено пацієнту, який приймає капецитабін, слід вжити ефективних заходів для зниження токсичності капецитабіну, рекомендовано негайну госпіталізацію і слід розпочати всі заходи щодо запобігання системним інфекціям і зневодненню.

Діарея та зневоднення

Тяжка діарея потребує ретельного спостереження, а при зневодненні пацієнта — відновлення рідини й електролітів; можна використовувати стандартне протидіарейне лікування, наприклад лоперамід. Діарея ступеня 2 означає від 4 до 6 дефекацій на добу або нічні дефекації; ступеня 3 — від 7 до 9 дефекацій на добу або нетримання калу та порушення всмоктування; ступеня 4 — 10 і більше дефекацій на добу, діарею з явною кров’ю або потребу в парентеральній підтримці. Зневоднення слід запобігати або усувати з самого початку: у пацієнтів з анорексією, астенією, нудотою, блюванням або діареєю зневоднення може розвинутися швидко, а зневоднення може спричинити гостру ниркову недостатність, яка може бути смертельною, особливо за наявного раніше порушення функції нирок або при прийомі нефротоксичних препаратів. При зневодненні ступеня 2 або вище капецитабін негайно переривають і усувають зневоднення; відновлювати лікування можна лише після регідратації пацієнта й усунення або контролю причин.

Долонно-підошовний синдром

Ступінь 1 — оніміння, поколювання або безболісний набряк чи почервоніння кистей або стоп, що не порушують звичайної активності. Ступінь 2 — болісне почервоніння та набряк або дискомфорт, що впливають на повсякденне життя. Ступінь 3 — вологе лущення, виразкування, утворення пухирів і сильний біль, що перешкоджають роботі або повсякденній діяльності. Стійкий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня 2 і вище) може зрештою призвести до втрати відбитків пальців, що може ускладнити ідентифікацію. При ступені 2 або 3 капецитабін переривають до зникнення явища або зниження до ступеня 1; після ступеня 3 наступні дози знижують. При застосуванні з цисплатином вітамін B6 не рекомендований (див. «Лікарські взаємодії»). Є деякі дані, що декспантенол допомагає запобігти долонно-підошовному синдрому в пацієнтів, які приймають Xeloda.

Серце, кальцій, нервова система та діабет

• Кардіотоксичність: фторпіримідини пов’язують з інфарктом міокарда, стенокардією, аритміями, кардіогенним шоком, раптовою смертю та змінами ЕКГ (включно з дуже рідкісним подовженням інтервалу QT), які можуть частіше траплятися при ішемічній хворобі серця в анамнезі. При застосуванні капецитабіну повідомлялося про аритмії (включно з фібриляцією шлуночків, шлуночковою тахікардією типу «пірует» і брадикардією), стенокардію, інфаркт міокарда, серцеву недостатність і кардіоміопатію. Слід бути обережним при значущих захворюваннях серця, аритміях і стенокардії.
• Кальцій: повідомлялося про гіпокальціємію та гіперкальціємію; слід бути обережним, якщо вже є будь-який із цих станів.
• Захворювання нервової системи: обережність при захворюваннях центральної або периферичної нервової системи, наприклад при метастазах у головний мозок або нейропатії.
• Діабет і електроліти: обережність при цукровому діабеті або електролітних порушеннях, які можуть загостритися.

Функція печінки та нирок

• Печінка: оскільки даних щодо безпеки та ефективності недостатньо, при легкому та помірному порушенні функції печінки, з метастазами в печінку або без них, капецитабін необхідно застосовувати під ретельним наглядом. Лікування переривають, якщо пов’язаний з лікуванням рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більш ніж у 3,0 раза або пов’язані з лікуванням АЛТ чи АСТ перевищують верхню межу більш ніж у 2,5 раза. Монотерапію капецитабіном можна відновити, коли білірубін знижується до значення, не більш ніж у 3,0 раза вищого за верхню межу норми, а амінотрансферази — до значення, не більш ніж у 2,5 раза вищого за верхню межу.
• Нирки: реакції ступеня 3 або 4 частіше виникають при помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв); тяжке порушення є протипоказанням.

Контроль антикоагулянтів

Пацієнтам, які приймають капецитабін разом із пероральним антикоагулянтом — похідним кумарину, потрібен ретельний контроль МНВ або протромбінового часу та корекція дози антикоагулянту (див. «Лікарські взаємодії»).

Очі та тяжкі шкірні реакції

• Очі: стежити за появою кератиту та захворювань рогівки, особливо за наявності в анамнезі захворювань очей, і лікувати за клінічними показаннями.
• Шкіра: капецитабін може спричиняти тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона й токсичний епідермальний некроліз. При тяжкій шкірній реакції препарат необхідно скасувати назавжди.

Поводження з таблетками

Таблетки не можна подрібнювати або розрізати. При контакті пацієнта чи особи, яка здійснює догляд, із подрібненими або розрізаними таблетками можуть виникнути небажані реакції.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: протипоказано. Досліджень за участю вагітних жінок немає, але слід виходити з того, що капецитабін завдає шкоди плоду; у дослідженнях на тваринах відзначалися ембріолетальність і тератогенність, які є очікуваними ефектами фторпіримідинів.
• Контрацепція: жінкам дітородного віку слід уникати настання вагітності, а якщо вагітність настала, потрібно пояснити потенційну небезпеку для плода. Ефективна контрацепція необхідна під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози. Чоловікам, партнерки яких здатні до дітонародження, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози, виходячи з даних про генетичну токсичність.
• Годування груддю: протипоказано. Невідомо, чи проникає капецитабін у грудне молоко; значні кількості капецитабіну та його метаболітів виявлено в молоці мишей у період лактації. Годування груддю слід припинити на час лікування та на 2 тижні після останньої дози.
• Фертильність: у SmPC зазначено, що даних про вплив Xeloda на фертильність немає.

Лактоза і натрій

Кожна таблетка по 150 мг містить 15,6 мг, а кожна таблетка по 500 мг — 52 мг безводної лактози. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Капецитабін чинить незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Він може спричиняти запаморочення, втомлюваність і нудоту.

Не зберігати при температурі вище 30 °C. Зберігати таблетки в оригінальній упаковці для захисту від вологи, у місці, недоступному для дітей. Xeloda постачається в блістерах з ПВХ/ПВДХ: 60 таблеток по 150 мг (6 блістерів по 10) або 120 таблеток по 500 мг (12 блістерів по 10).

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом (Додаток II B), за призначенням кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки капецитабіну приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Перед постачанням важливі два моменти: SmPC рекомендує фенотипічне та/або генотипічне тестування на дефіцит ДПД до початку лікування, а бривудин не можна приймати одночасно з капецитабіном або протягом 4 тижнів до нього. Xeloda — оригінальний бренд; Ecansya — дженерик, який Krka продає під власною назвою. Відомості на цій сторінці відповідають SmPC Xeloda, а інформація про препарат кожного дженерика визначає його власні дозування, розміри упаковок і допоміжні речовини.