Капецитабин

Капецитабин — фторпиримидин-карбамат, который сам по себе не обладает цитотоксичностью. При приёме внутрь он всасывается в неизменённом виде и в несколько ферментативных этапов превращается в цитотоксический антиметаболит фторурацил (5-ФУ). Последний этап осуществляет тимидинфосфорилаза, которая содержится в опухолевой ткани и, как правило, в меньших количествах — в нормальных тканях, поэтому 5-ФУ образуется преимущественно в опухоли. Препарат был разработан так, чтобы обеспечивать экспозицию 5-ФУ, сходную с инфузией, без необходимости в центральном венозном катетере или помпе.

Механизм действия

• Активация в три этапа: печёночная карбоксилэстераза превращает капецитабин в 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦР); цитидиндезаминаза, главным образом в печени и опухолевой ткани, превращает его в 5’-дезокси-5-фторуридин (5’-ДФУР); затем тимидинфосфорилаза высвобождает 5-ФУ.
• Более высокие концентрации в опухоли: у пациентов с колоректальным раком отношение концентраций 5-ФУ составляло 3,2 между опухолью и прилежащей тканью и 21,4 между опухолью и плазмой. В колоректальных опухолях образование 5-ФУ, по-видимому, в значительной степени происходит в клетках стромы опухоли.
• Тимидилатсинтаза: активный метаболит 5-ФУ (FdUMP) связывается с тимидилатсинтазой вместе с фолатным кофактором и блокирует превращение дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую. Возникающий дефицит тимидина нарушает синтез и репарацию ДНК и приводит к несбалансированному росту и гибели клеток.
• Синтез РНК и белка: включение 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белка.
• Быстро делящиеся клетки: эффекты лишения ДНК и РНК наиболее выражены в клетках, которые быстро делятся и быстро метаболизируют 5-ФУ.
• Доцетаксел: в ксенотрансплантатных моделях рака человека капецитабин действовал синергично с доцетакселом, что может быть связано с повышением доцетакселом уровня тимидинфосфорилазы.
• Расщепление 5-ФУ: дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) — фермент, лимитирующий скорость расщепления 5-ФУ, поэтому дефицит ДПД приводит к повышенной экспозиции и токсичности (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика

• Всасывание: капецитабин быстро и в значительной степени всасывается, а затем в значительной степени превращается в 5’-ДФЦР и 5’-ДФУР. Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, но лишь незначительно влияет на AUC 5’-ДФУР и 5-ФУ, поэтому таблетки принимают после еды. После приёма 1 250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации капецитабина и 5-ФУ в плазме были достигнуты примерно через 1,5 и 2 часа. AUC 5-ФУ на 14-й день была на 30–35 % выше, чем на 1-й день, а снижение дозы уменьшает экспозицию 5-ФУ более чем пропорционально, поскольку фармакокинетика активного метаболита нелинейна.
• Распределение: в лабораторных исследованиях 54 % капецитабина, 10 % 5’-ДФЦР, 62 % 5’-ДФУР и 10 % 5-ФУ связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.
• Метаболизм: стадии активации описаны выше. Затем 5-ФУ расщепляется ДПД до 5-фтор-5,6-дигидро-фторурацила, далее через 5-фтор-уреидо-пропионовую кислоту до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ).
• Выведение: периоды полувыведения капецитабина и 5-ФУ составляют около 0,75 часа. После приёма дозы с радиоактивной меткой около 96 % было обнаружено в моче (около 3 % — в виде неизменённого капецитабина и 57 % — в виде ФБАЛ) и около 2,6 % — в кале.
• Особые группы пациентов: поскольку ДПД обеспечивает клиренс 5-ФУ, дефицит ДПД — самая важная причина тяжёлой токсичности (см. «Особые указания»). Рекомендации по дозам при нарушении функции почек и печени и у пациентов пожилого возраста приведены в разделе «Применение и дозировка».

Капецитабин показан при:

• Рак ободочной кишки, адъювантная терапия: пациенты после операции по поводу рака ободочной кишки III стадии (стадия C по Дьюку).
• Метастатический колоректальный рак.
• Распространённый рак желудка: терапия первой линии в комбинации с режимом на основе препаратов платины.
• Рак молочной железы, с доцетакселом: местнораспространённый или метастатический рак молочной железы после неэффективности цитотоксической химиотерапии; предшествующая терапия должна была включать антрациклин.
• Рак молочной железы, в монотерапии: местнораспространённый или метастатический рак молочной железы после неэффективности таксанов и режима химиотерапии, содержавшего антрациклин, или когда дальнейшая терапия антрациклинами не показана.

• Тяжёлые и неожиданные реакции на терапию фторпиримидинами в анамнезе.
• Гиперчувствительность к капецитабину, к фторурацилу или к любому из вспомогательных веществ.
• Установленный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
• Беременность и грудное вскармливание.
• Тяжёлая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.
• Тяжёлое нарушение функции печени.
• Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Недавнее или одновременное лечение бривудином.
• Любое противопоказание к препарату из комбинированного режима: этот препарат применять нельзя.

Профиль безопасности основан на данных более чем 3 000 пациентов, получавших капецитабин отдельно или в сочетании с другой химиотерапией при нескольких показаниях; профили монотерапии при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и адъювантной терапии рака ободочной кишки сопоставимы. Наиболее часто сообщаемые или клинически важные реакции, связанные с лечением, — нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боль в животе и стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, ухудшение функции почек у пациентов с ранее существовавшим нарушением функции почек, а также тромбоз или эмболия.

Приведённые ниже частоты относятся к монотерапии капецитабином и основаны на объединённых данных трёх исследований с участием более 1 900 пациентов. Реакции, добавляемые комбинированными режимами, для которых в SmPC имеется отдельная таблица, кратко изложены после списка для монотерапии. В группе «Нечастые» SmPC перечисляет реакции, которые являются серьёзными или угрожающими жизни (степени 3 или 4) либо считаются медицински значимыми.

Очень частые (≥1/10): анорексия; диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; ладонно-подошвенная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром); утомляемость, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): герпетическая вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нейтропения, анемия; обезвоживание, снижение массы тела; бессонница, депрессия; головная боль, летаргия, головокружение, парестезия, дисгевзия; усиленное слезотечение, конъюнктивит, раздражение глаз; тромбофлебит; одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея; желудочно-кишечное кровотечение, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; гипербилирубинемия, отклонения результатов печёночных проб от нормы; сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, поражение ногтей; боль в конечности, боль в спине, артралгия; лихорадка, периферические отёки, недомогание, боль в груди.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, инфекция мочевыводящих путей, флегмона, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, зубной абсцесс; липома; фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, повышение МНО или удлинение протромбинового времени; гиперчувствительность; диабет, гипокалиемия, нарушение аппетита, недостаточность питания, гипертриглицеридемия; спутанность сознания, паническая атака, подавленное настроение, снижение либидо; афазия, нарушение памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, нарушение чувствительности, периферическая нейропатия; снижение остроты зрения, диплопия; вертиго, боль в ухе; нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия или инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, петехии, приливы жара, похолодание конечностей; тромбоэмболия лёгочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке; кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, эзофагит, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле; желтуха; пузыри на коже, язва кожи, крапивница, реакция фотосенсибилизации, пальмарная эритема, отёк лица, пурпура, феномен радиационного припоминания; припухлость суставов, боль в костях, боль в области лица, скованность опорно-двигательного аппарата, мышечная слабость; гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови; вагинальное кровотечение; отёки, озноб, гриппоподобное состояние, сильная дрожь, повышение температуры тела.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000), по данным пострегистрационного применения: ангионевротический отёк; стеноз слёзного протока, заболевания роговицы, кератит и точечный кератит; фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм; печёночная недостаточность, холестатический гепатит; кожная красная волчанка. Токсическая лейкоэнцефалопатия и тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, очень редки (менее 1 из 10 000).

Добавляются комбинированными режимами: во второй таблице SmPC, основанной на данных более чем 3 000 пациентов, перечислены реакции, наблюдавшиеся при применении капецитабина с другой химиотерапией дополнительно к профилю монотерапии или в более высокой группе частоты, чем при монотерапии. Некоторые из них типичны для препарата-партнёра (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, артериальная гипертензия при применении бевацизумаба), хотя капецитабин может их усиливать. Нечастые реакции при комбинации совпадают с реакциями при монотерапии или при применении препарата-партнёра. Для нейтропении, лейкопении, анемии, нейтропенической лихорадки, эмболии и тромбоза и летаргии (очень частые), а также для инфекции, фебрильной нейтропении и лихорадки (частые) SmPC учитывает только реакции степени 3 или 4.

Очень частые при комбинации (≥1/10): нейтропения, лейкопения, анемия, нейтропеническая лихорадка, тромбоцитопения; снижение аппетита; парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль; усиленное слезотечение; отёк нижних конечностей, артериальная гипертензия, эмболия и тромбоз; боль в горле, фарингеальная дизестезия; запор, диспепсия; алопеция, поражение ногтей; миалгия, артралгия, боль в конечности; лихорадка, слабость, летаргия, непереносимость температуры.

Частые при комбинации (≥1/100 до <1/10), кратко: инфекции (опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, ринит, грипп, герпес полости рта), угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения; гиперчувствительность; гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия; нарушение сна, тревога; нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия; нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечёткость зрения, шум в ушах, снижение слуха; фибрилляция предсердий, ишемия или инфаркт сердца; покраснение лица, артериальная гипотензия, гипертонический криз, приливы жара, флебит; икота, фаринголарингеальная боль, дисфония; кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и ректальное кровотечение, изъязвление слизистой оболочки рта, гастрит, вздутие живота или дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль и изменения чувствительности во рту; нарушение функции печени; гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость; боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость; гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия; воспаление слизистых оболочек, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобное состояние, лихорадка, реакции, связанные с инфузией, и реакции в месте инъекции; ушиб.

Редкие при комбинации (≥1/10 000 до <1/1 000), по данным пострегистрационного применения: острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания.

Важные серьёзные реакции: дозолимитирующими видами токсичности являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром, и большинство реакций обратимы. К серьёзным проблемам, на которые нужно обращать внимание, относятся тяжёлая диарея с обезвоживанием и острой почечной недостаточностью, тяжёлый ладонно-подошвенный синдром, кардиотоксичность (инфаркт миокарда, стенокардия, аритмии, кардиогенный шок, внезапная смерть), тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) и, у пациентов с дефицитом ДПД, угрожающая жизни или смертельная токсичность.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

• Бривудин (противопоказан): бривудин ингибирует ДПД, что повышает токсичность фторпиримидинов; взаимодействие потенциально смертельно. Бривудин нельзя назначать вместе с капецитабином, и между окончанием приёма бривудина и началом приёма капецитабина должно пройти не менее 4 недель (см. «Особые указания»).
• Антикоагулянты — производные кумарина (варфарин, фенпрокумон): сообщалось об изменении показателей свёртывания и о кровотечениях — от нескольких дней до нескольких месяцев после начала приёма капецитабина и, в нескольких случаях, в течение месяца после его отмены. После однократной дозы варфарина 20 мг капецитабин повысил AUC S-варфарина на 57 % и МНО на 91 %, вероятно, за счёт ингибирования CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать МНО или протромбиновое время и корректировать дозу антикоагулянта.
• Субстраты CYP2C9 (например, фенитоин): помимо варфарина, формальных исследований взаимодействия не проводилось; при комбинировании следует соблюдать осторожность.
• Фенитоин: в единичных случаях сообщалось о повышении уровня фенитоина с признаками токсичности фенитоина; следует регулярно контролировать концентрации фенитоина.
• Фолиниевая кислота и фолиевая кислота: фолиниевая кислота не изменяет фармакокинетику капецитабина, но может повышать его токсичность (максимальная переносимая доза при интермиттирующем режиме — 3 000 мг/м² в сутки в монотерапии, 2 000 мг/м² в сутки с пероральной фолиниевой кислотой 30 мг два раза в сутки); это может иметь значение при переходе со схемы 5-ФУ/фолиниевая кислота на капецитабин и, возможно, при приёме препаратов фолиевой кислоты при дефиците фолатов.
• Антациды (алюминия гидроксид и магния гидроксид): небольшое повышение концентраций капецитабина и 5’-ДФЦР в плазме без влияния на 5’-ДФУР, 5-ФУ или ФБАЛ.
• Аллопуринол: он взаимодействовал с 5-ФУ, возможно, снижая его эффективность; его не следует применять вместе с капецитабином.
• Интерферон альфа: максимальная переносимая доза капецитабина с интерфероном альфа-2a (3 млн МЕ/м² в сутки) составляла 2 000 мг/м² в сутки по сравнению с 3 000 мг/м² в сутки в монотерапии.
• Лучевая терапия: при лучевой терапии рака прямой кишки максимальная переносимая доза капецитабина составляла 2 000 мг/м² в сутки (непрерывно или ежедневно с понедельника по пятницу в течение 6-недельного курса) по сравнению с 3 000 мг/м² в сутки в монотерапии при интермиттирующем режиме.
• Оксалиплатин и бевацизумаб: клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов либо свободной и общей платины при применении оксалиплатина отдельно или с бевацизумабом не отмечено; бевацизумаб не изменял фармакокинетику капецитабина в присутствии оксалиплатина.
• Цисплатин и витамин B6: если капецитабин применяют с цисплатином, витамин B6 (пиридоксин) не рекомендуется для лечения или профилактики ладонно-подошвенного синдрома, поскольку, по данным сообщений, он может снижать эффективность цисплатина.
• Нефротоксичные препараты: обезвоживание, вызванное капецитабином, может привести к острой почечной недостаточности, особенно при одновременном приёме нефротоксичных препаратов.
• Пища: таблетки принимают в течение 30 минут после еды. Пища замедляет скорость всасывания, но лишь незначительно влияет на экспозицию активных метаболитов.
• Другие препараты: изменения доз препаратов-партнёров в комбинациях определяются их собственными SmPC.

Капецитабин должен назначаться только квалифицированным врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов, и все пациенты нуждаются в тщательном наблюдении в течение первого цикла. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, в течение 30 минут после еды, утром и вечером; их нельзя измельчать или разрезать. Лечение прекращают при прогрессировании заболевания или непереносимой токсичности. Перед первой дозой рекомендуется проводить тестирование на дефицит ДПД (см. «Особые указания»).

Рекомендуемая доза

Доза рассчитывается по площади поверхности тела. В SmPC приведены таблицы для начальных доз 1 250 мг/м² и 1 000 мг/м² с указанием числа таблеток по 150 мг и 500 мг для каждого диапазона площади поверхности тела.

• Монотерапия (адъювантная терапия рака ободочной кишки, метастатический колоректальный рак, местнораспространённый или метастатический рак молочной железы): 1 250 мг/м² два раза в сутки (утром и вечером; 2 500 мг/м² в сутки) в течение 14 дней, затем 7-дневный перерыв. Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии длится всего 6 месяцев.
• Комбинированная терапия при раке ободочной кишки, колоректальном раке и раке желудка: начальную дозу снижают до 800–1 000 мг/м² два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² два раза в сутки при непрерывном приёме. С иринотеканом начальная доза составляет 800 мг/м² два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с иринотеканом 200 мг/м² в 1-й день. Добавление бевацизумаба не меняет начальную дозу капецитабина. Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии длится 6 месяцев.
• Премедикация при этих комбинациях: гидратация и противорвотная премедикация, как в SmPC цисплатина, перед цисплатином; противорвотная премедикация, как в SmPC оксалиплатина, при комбинации с оксалиплатином.
• Комбинация с доцетакселом при раке молочной железы: капецитабин 1 250 мг/м² два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, с доцетакселом 75 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Перед доцетакселом назначают пероральный кортикостероид, такой как дексаметазон, как в SmPC доцетаксела.

Коррекция дозы при токсичности

• Общие правила: токсичность можно корректировать симптоматическим лечением и/или прерыванием либо снижением дозы. После снижения дозу в дальнейшем увеличивать не следует. Виды токсичности, маловероятные в тяжёлой или угрожающей жизни форме, такие как алопеция, изменение вкуса и изменения ногтей, можно лечить без снижения или прерывания дозы. Пациентам следует сообщить, что при возникновении умеренной или тяжёлой токсичности лечение нужно немедленно прервать.
• Токсичность степени 1: сохранить уровень дозы.
• Токсичность степени 2: при первом появлении прервать лечение до уменьшения до степени 0–1, затем возобновить в дозе 100 % от начальной; при втором появлении — 75 %; при третьем — 50 %; при четвёртом — прекратить навсегда.
• Токсичность степени 3: при первом появлении прервать лечение до уменьшения до степени 0–1, затем возобновить в дозе 75 % от начальной; при втором появлении — 50 %; при третьем — прекратить навсегда.
• Токсичность степени 4: при первом появлении прекратить навсегда или, если врач считает продолжение лечения наилучшим для пациента, прервать до степени 0–1 и возобновить в дозе 50 % от начальной; при втором появлении — прекратить навсегда.
• Оценка степени: токсичность оценивают по общим критериям токсичности NCIC CTG или по CTCAE. О ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. «Особые указания».
• Показатели крови: пациентов с исходным числом нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л и/или числом тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л лечить не следует. Если в течение цикла число нейтрофилов падает ниже 1,0 × 10⁹/л или число тромбоцитов ниже 75 × 10⁹/л, лечение прерывают.
• Пропущенные дозы: дозы, пропущенные из-за токсичности, не восполняются.
• Комбинированные режимы: изменения доз капецитабина следуют описанным выше шагам, а изменения доз другого препарата — его собственному SmPC. Если в начале цикла для любого из препаратов показана отсрочка, вся терапия откладывается до тех пор, пока не будут выполнены требования для возобновления каждого препарата. Если токсичность признана не связанной с капецитабином, капецитабин продолжают, а дозу другого препарата корректируют. Если другой препарат отменён навсегда, капецитабин можно возобновить после выполнения требований для его возобновления. Это относится ко всем показаниям и особым группам пациентов.
• Частичный дефицит ДПД: следует рассмотреть сниженную начальную дозу (см. «Особые указания»).

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: при применении одного капецитабина коррекция начальной дозы не требуется, но связанные с лечением реакции степени 3 или 4 чаще возникали у пациентов в возрасте 60 лет и старше. В комбинации с другими препаратами у пациентов в возрасте 65 лет и старше отмечалось больше реакций степени 3 и 4, в том числе некоторые, приведшие к прекращению лечения. Тщательное наблюдение за пациентами в возрасте 60 лет и старше целесообразно. С доцетакселом пациенты в возрасте 60 лет и старше начинают с 75 % дозы (950 мг/м² два раза в сутки); при отсутствии токсичности дозу можно осторожно повысить до 1 250 мг/м² два раза в сутки.
• Нарушение функции почек: противопоказано при тяжёлом нарушении (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта–Голта исходно). При умеренном нарушении (30–50 мл/мин) реакции степени 3 или 4 возникают чаще: начальную дозу 1 250 мг/м² снижают до 75 %, тогда как начальная доза 1 000 мг/м² снижения не требует. При лёгком нарушении (51–80 мл/мин) коррекция не рекомендуется. При любом событии степени 2, 3 или 4 рекомендуются тщательное наблюдение и быстрое прерывание лечения, а лечение прекращают, если клиренс креатинина падает ниже 30 мл/мин. Это относится к монотерапии и комбинациям.
• Нарушение функции печени: данных недостаточно для рекомендации по коррекции дозы, а сведений о нарушении на фоне цирроза или гепатита нет. Лёгкое и умеренное нарушение функции печени требует тщательного наблюдения; тяжёлое нарушение является противопоказанием.
• Дети и подростки: капецитабин не имеет значимого применения у детей при раке ободочной кишки, колоректальном раке, раке желудка и раке молочной железы.

Дефицит ДПД и тестирование перед лечением

• Почему это важно: активность ДПД лимитирует скорость расщепления 5-ФУ. У пациентов с дефицитом ДПД повышен риск токсичности фторпиримидинов, например стоматита, диареи, воспаления слизистых оболочек, нейтропении и нейротоксичности. Эта токсичность обычно проявляется в течение первого цикла или после повышения дозы.
• Тестирование: перед началом приёма капецитабина рекомендуется фенотипическое и/или генотипическое тестирование, несмотря на неопределённость в отношении наилучших методов тестирования. Следует учитывать действующие клинические руководства.
• Полный дефицит ДПД (редкий, 0,01–0,5 % представителей европеоидной расы): эти пациенты подвергаются высокому риску угрожающей жизни или смертельной токсичности и не должны получать капецитабин.
• Частичный дефицит ДПД (по оценкам, 3–9 % европеоидного населения): повышенный риск тяжёлой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Следует рассмотреть сниженную начальную дозу, учитывая статус ДПД вместе с другими обычными мерами по снижению дозы. Первоначальное снижение может повлиять на эффективность; при отсутствии серьёзной токсичности последующие дозы можно повышать при тщательном наблюдении.
• Генотипическое тестирование: четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) могут вызывать полное отсутствие или снижение активности ДПД, и другие редкие варианты также могут повышать риск тяжёлой токсичности. Определённые гомозиготные и компаунд-гетерозиготные сочетания, например четыре варианта хотя бы с одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G, приводят к полному или почти полному отсутствию активности. У гетерозиготных носителей повышен риск тяжёлой токсичности. У пациентов европеоидной расы частоты гетерозигот составляют около 1 % для c.1905+1G>A, 1,1 % для c.2846A>T, 2,6–6,3 % для c.1236G>A/HapB3 и 0,07–0,1 % для c.1679T>G. Данные для других популяций ограничены, а четыре варианта считаются практически отсутствующими у лиц африканского (афроамериканского) или азиатского происхождения.
• Фенотипическое тестирование: рекомендуется измерение уровня урацила — естественного субстрата ДПД — в крови (плазме) перед лечением. Уровень 16 нг/мл или выше, но ниже 150 нг/мл указывает на частичный дефицит; 150 нг/мл или выше указывает на полный дефицит. Нарушенная функция почек может повышать уровень урацила и приводить к ошибочной диагностике дефицита ДПД при умеренном нарушении функции почек, поэтому там уровни следует интерпретировать с осторожностью.

Бривудин: никогда не сочетать

• Бривудин нельзя применять вместе с капецитабином, а недавнее лечение бривудином является противопоказанием. Сообщалось о смертельных случаях этого взаимодействия.
• Между окончанием приёма бривудина и началом приёма капецитабина должно пройти не менее 4 недель. Бривудин можно начинать через 24 часа после последней дозы капецитабина.
• Если бривудин случайно назначен пациенту, принимающему капецитабин, следует принять эффективные меры для снижения токсичности капецитабина, рекомендуется немедленная госпитализация и необходимо начать все меры по предотвращению системных инфекций и обезвоживания.

Диарея и обезвоживание

Тяжёлая диарея требует тщательного наблюдения, а при обезвоживании пациента — восполнения жидкости и электролитов; можно использовать стандартное противодиарейное лечение, например лоперамид. Диарея степени 2 означает от 4 до 6 дефекаций в сутки или ночные дефекации; степени 3 — от 7 до 9 дефекаций в сутки либо недержание кала и нарушение всасывания; степени 4 — 10 и более дефекаций в сутки, диарею с явной кровью или необходимость парентеральной поддержки. Обезвоживание следует предотвращать или устранять с самого начала: у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей обезвоживание может развиться быстро, а обезвоживание может вызвать острую почечную недостаточность, которая может быть смертельной, особенно при ранее существовавшем нарушении функции почек или приёме нефротоксичных препаратов. При обезвоживании степени 2 или выше капецитабин немедленно прерывают и устраняют обезвоживание; возобновлять лечение можно только после регидратации пациента и устранения или контроля причин.

Ладонно-подошвенный синдром

Степень 1 — онемение, покалывание либо безболезненный отёк или покраснение кистей или стоп, не нарушающие обычной активности. Степень 2 — болезненное покраснение и отёк либо дискомфорт, влияющие на повседневную жизнь. Степень 3 — влажное шелушение, изъязвление, образование пузырей и сильная боль, препятствующие работе или повседневной деятельности. Стойкий или тяжёлый ладонно-подошвенный синдром (степени 2 и выше) может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев, что может затруднить идентификацию. При степени 2 или 3 капецитабин прерывают до разрешения явления или снижения до степени 1; после степени 3 последующие дозы снижают. При применении с цисплатином витамин B6 не рекомендуется (см. «Лекарственные взаимодействия»). Есть некоторые данные, что декспантенол помогает предотвратить ладонно-подошвенный синдром у пациентов, принимающих Xeloda.

Сердце, кальций, нервная система и диабет

• Кардиотоксичность: фторпиримидины связывают с инфарктом миокарда, стенокардией, аритмиями, кардиогенным шоком, внезапной смертью и изменениями ЭКГ (включая очень редкое удлинение интервала QT), которые могут чаще встречаться при ишемической болезни сердца в анамнезе. При применении капецитабина сообщалось об аритмиях (включая фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию типа «пируэт» и брадикардию), стенокардии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности и кардиомиопатии. Следует соблюдать осторожность при значимых заболеваниях сердца, аритмиях и стенокардии.
• Кальций: сообщалось о гипокальциемии и гиперкальциемии; следует соблюдать осторожность, если уже имеется любое из этих состояний.
• Заболевания нервной системы: осторожность при заболеваниях центральной или периферической нервной системы, например при метастазах в головной мозг или нейропатии.
• Диабет и электролиты: осторожность при сахарном диабете или электролитных нарушениях, которые могут усугубиться.

Функция печени и почек

• Печень: поскольку данных по безопасности и эффективности недостаточно, при лёгком и умеренном нарушении функции печени, с метастазами в печень или без них, капецитабин необходимо применять под тщательным наблюдением. Лечение прерывают, если связанный с лечением уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,0 раза или связанные с лечением АЛТ или АСТ превышают верхнюю границу более чем в 2,5 раза. Монотерапию капецитабином можно возобновить, когда билирубин снижается до значения, не более чем в 3,0 раза превышающего верхнюю границу нормы, а аминотрансферазы — до значения, не более чем в 2,5 раза превышающего верхнюю границу.
• Почки: реакции степени 3 или 4 чаще возникают при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин); тяжёлое нарушение является противопоказанием.

Контроль антикоагулянтов

Пациентам, принимающим капецитабин вместе с пероральным антикоагулянтом — производным кумарина, необходим тщательный контроль МНО или протромбинового времени и коррекция дозы антикоагулянта (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Глаза и тяжёлые кожные реакции

• Глаза: следить за появлением кератита и заболеваний роговицы, особенно при наличии в анамнезе заболеваний глаз, и лечить по клиническим показаниям.
• Кожа: капецитабин может вызывать тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При тяжёлой кожной реакции препарат необходимо отменить навсегда.

Обращение с таблетками

Таблетки нельзя измельчать или разрезать. При контакте пациента или лица, осуществляющего уход, с измельчёнными или разрезанными таблетками могут возникнуть нежелательные реакции.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказано. Исследований у беременных женщин нет, но следует исходить из того, что капецитабин вызывает вред для плода; в исследованиях на животных отмечались эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами фторпиримидинов.
• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности, а если беременность наступила, необходимо объяснить потенциальную опасность для плода. Эффективная контрацепция необходима во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. Мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы, исходя из данных о генетической токсичности.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко; значительные количества капецитабина и его метаболитов обнаружены в молоке лактирующих мышей. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 2 недели после последней дозы.
• Фертильность: в SmPC указано, что данных о влиянии Xeloda на фертильность нет.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка по 150 мг содержит 15,6 мг, а каждая таблетка по 500 мг — 52 мг безводной лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на вождение

Капецитабин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Он может вызывать головокружение, утомляемость и тошноту.

Не хранить при температуре выше 30 °C. Хранить таблетки в оригинальной упаковке для защиты от влаги, в месте, недоступном для детей. Xeloda поставляется в блистерах из ПВХ/ПВДХ: 60 таблеток по 150 мг (6 блистеров по 10) или 120 таблеток по 500 мг (12 блистеров по 10).

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту (Приложение II B), по назначению квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки капецитабина принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Перед поставкой важны два момента: SmPC рекомендует фенотипическое и/или генотипическое тестирование на дефицит ДПД до начала лечения, а бривудин нельзя принимать одновременно с капецитабином или в течение 4 недель до него. Xeloda — оригинальный бренд; Ecansya — дженерик, который Krka продаёт под собственным названием. Сведения на этой странице соответствуют SmPC Xeloda, а информация о препарате каждого дженерика определяет его собственные дозировки, размеры упаковок и вспомогательные вещества.