Capecitabina

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina que no es citotóxico por sí mismo. Administrada por vía oral, se absorbe intacta y se convierte, mediante varios pasos enzimáticos, en el antimetabolito citotóxico fluorouracilo (5-FU). El último paso lo realiza la timidina fosforilasa, que se encuentra en el tejido tumoral y, normalmente en concentraciones menores, en el tejido normal, por lo que el 5-FU se genera preferentemente en el tumor. El medicamento se diseñó para ofrecer una exposición a 5-FU similar a la de una perfusión, sin necesidad de una vía venosa central ni de una bomba.

Mecanismo de acción

• Activación en tres pasos: la carboxilesterasa hepática convierte la capecitabina en 5’-desoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR); la citidina desaminasa, principalmente en el hígado y en el tejido tumoral, la convierte en 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR); la timidina fosforilasa libera entonces el 5-FU.
• Concentraciones más altas en el tumor: en pacientes con cáncer colorrectal, el cociente de concentraciones de 5-FU fue de 3,2 entre el tumor y el tejido adyacente y de 21,4 entre el tumor y el plasma. En los tumores colorrectales, la generación de 5-FU parece producirse en gran medida en las células del estroma tumoral.
• Timidilato sintasa: un metabolito activo del 5-FU (FdUMP) se une a la timidilato sintasa junto con un cofactor folato y bloquea la conversión del ácido desoxiuridílico en ácido timidílico. La deficiencia de timidina resultante altera la síntesis y la reparación del ADN y conduce a un crecimiento desequilibrado y a la muerte celular.
• Síntesis de ARN y de proteínas: la incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y de proteínas.
• Células de división rápida: los efectos de la privación de ADN y ARN son mayores en las células que se dividen rápidamente y que metabolizan rápidamente el 5-FU.
• Docetaxel: en modelos de xenoinjertos de cáncer humano, la capecitabina actuó de forma sinérgica con docetaxel, lo que puede estar relacionado con el aumento de la timidina fosforilasa causado por docetaxel.
• Degradación del 5-FU: la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es la enzima limitante de la velocidad en la degradación del 5-FU, por lo que el déficit de DPD conduce a una mayor exposición y toxicidad (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: la capecitabina se absorbe de forma rápida y extensa y luego se convierte ampliamente en 5’-DFCR y 5’-DFUR. Los alimentos reducen la velocidad de absorción de la capecitabina, pero solo tienen un efecto menor sobre el AUC de 5’-DFUR y de 5-FU, por lo que los comprimidos se toman después de una comida. Tras 1.250 mg/m² el día 14, las concentraciones plasmáticas máximas de capecitabina y de 5-FU se alcanzaron a las 1,5 y 2 horas aproximadamente. El AUC del 5-FU fue un 30–35 % mayor el día 14 que el día 1, y la reducción de la dosis disminuye la exposición a 5-FU más que proporcionalmente porque la farmacocinética del metabolito activo no es lineal.
• Distribución: en estudios de laboratorio, el 54 % de la capecitabina, el 10 % del 5’-DFCR, el 62 % del 5’-DFUR y el 10 % del 5-FU se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
• Metabolismo: los pasos de activación se describen más arriba. A continuación, la DPD degrada el 5-FU a 5-fluoro-5,6-dihidro-fluorouracilo y, a través del ácido 5-fluoro-ureido-propiónico, a α-fluoro-β-alanina (FBAL).
• Eliminación: las semividas de eliminación de la capecitabina y del 5-FU son de aproximadamente 0,75 horas. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 96 % en la orina (aproximadamente el 3 % como capecitabina sin modificar y el 57 % como FBAL) y aproximadamente el 2,6 % en las heces.
• Poblaciones especiales: como la DPD elimina el 5-FU, el déficit de DPD es la causa más importante de toxicidad grave (véase Precauciones especiales). Las recomendaciones de dosis en la insuficiencia renal y hepática y en los pacientes de edad avanzada se indican en Administración y posología.

La capecitabina está indicada para:

• Cáncer de colon, tratamiento adyuvante: pacientes tras cirugía de un cáncer de colon en estadio III (estadio C de Dukes).
• Cáncer colorrectal metastásico.
• Cáncer gástrico avanzado: tratamiento de primera línea, en combinación con un régimen que contenga platino.
• Cáncer de mama, con docetaxel: cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica; el tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina.
• Cáncer de mama, en monoterapia: cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de los taxanos y de un régimen de quimioterapia que contenga una antraciclina, o cuando no esté indicado continuar con antraciclinas.

• Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas.
• Hipersensibilidad a la capecitabina, al fluorouracilo o a alguno de los excipientes.
• Déficit completo conocido de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
• Embarazo y lactancia.
• Leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves.
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).
• Tratamiento reciente o concomitante con brivudina.
• Cualquier contraindicación a un medicamento del régimen de combinación: ese medicamento no debe utilizarse.

El perfil de seguridad se basa en datos de más de 3.000 pacientes tratados con capecitabina sola o con otra quimioterapia en varias indicaciones; los perfiles en monoterapia en el cáncer de mama metastásico, el cáncer colorrectal metastásico y el cáncer de colon adyuvante son comparables. Las reacciones relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia o clínicamente más importantes son los trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y estomatitis), el síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), la fatiga, la astenia, la anorexia, la cardiotoxicidad, el empeoramiento de la función renal en pacientes con insuficiencia renal preexistente y la trombosis o la embolia.

Las frecuencias que figuran a continuación corresponden a la capecitabina en monoterapia y se basan en datos agrupados de tres estudios con más de 1.900 pacientes. Las reacciones añadidas por los regímenes de combinación, que tienen su propia tabla en la ficha técnica, se resumen después de la lista de monoterapia. En el grupo de las poco frecuentes, la ficha técnica enumera reacciones graves o potencialmente mortales (grado 3 o 4) o consideradas médicamente relevantes.

Muy frecuentes (≥1/10): anorexia; diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie); fatiga, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección viral por herpes, nasofaringitis, infección de las vías respiratorias inferiores; neutropenia, anemia; deshidratación, pérdida de peso; insomnio, depresión; cefalea, letargo, mareo, parestesia, disgeusia; aumento del lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; tromboflebitis; disnea, epistaxis, tos, rinorrea; hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor abdominal superior, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca; hiperbilirrubinemia, pruebas de función hepática anormales; erupción cutánea, alopecia, eritema, piel seca, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, trastorno de la pigmentación, trastorno de las uñas; dolor en una extremidad, dolor de espalda, artralgia; pirexia, edema periférico, malestar general, dolor torácico.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis, infección de las vías urinarias, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental; lipoma; neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento del INR o prolongación del tiempo de protrombina; hipersensibilidad; diabetes, hipopotasemia, trastorno del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia; estado confusional, ataque de pánico, estado de ánimo deprimido, disminución de la libido; afasia, deterioro de la memoria, ataxia, síncope, trastorno del equilibrio, trastorno sensorial, neuropatía periférica; disminución de la agudeza visual, diplopía; vértigo, dolor de oído; angina inestable, angina de pecho, isquemia o infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; trombosis venosa profunda, hipertensión, hipotensión, petequias, sofocos, frialdad periférica; embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea de esfuerzo; obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor abdominal inferior, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en las heces; ictericia; ampollas cutáneas, úlcera cutánea, urticaria, reacción de fotosensibilidad, eritema palmar, hinchazón facial, púrpura, síndrome de recuerdo de la radiación; hinchazón articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez musculoesquelética, debilidad muscular; hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre; hemorragia vaginal; edema, escalofríos, enfermedad de tipo gripal, temblores con escalofríos, aumento de la temperatura corporal.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000), de la experiencia poscomercialización: angioedema; estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis y queratitis punteada; fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, torsade de pointes, bradicardia, vasoespasmo; insuficiencia hepática, hepatitis colestásica; lupus eritematoso cutáneo. La leucoencefalopatía tóxica y las reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, son muy raras (menos de 1 de cada 10.000).

Añadidas por los regímenes de combinación: la segunda tabla de la ficha técnica, basada en más de 3.000 pacientes, enumera las reacciones observadas con capecitabina más otra quimioterapia, además del perfil de monoterapia o en un grupo de frecuencia más alto que con monoterapia. Algunas son típicas del medicamento con el que se combina (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab), aunque la capecitabina puede contribuir a ellas. Las reacciones poco frecuentes en combinación coinciden con las de la monoterapia o las del medicamento con el que se combina. Para la neutropenia, la leucopenia, la anemia, la fiebre neutropénica, la embolia y trombosis y el letargo (muy frecuentes) y para la infección, la neutropenia febril y la fiebre (frecuentes), la ficha técnica cuenta únicamente las reacciones de grado 3 o 4.

Muy frecuentes en combinación (≥1/10): neutropenia, leucopenia, anemia, fiebre neutropénica, trombocitopenia; disminución del apetito; parestesia, disestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, disgeusia, cefalea; aumento del lagrimeo; edema de las extremidades inferiores, hipertensión, embolia y trombosis; dolor de garganta, disestesia faríngea; estreñimiento, dispepsia; alopecia, trastorno de las uñas; mialgia, artralgia, dolor en una extremidad; pirexia, debilidad, letargo, intolerancia a la temperatura.

Frecuentes en combinación (≥1/100 a <1/10), de forma resumida: infecciones (herpes zóster, infección de las vías urinarias y de las vías respiratorias superiores, candidiasis oral, rinitis, gripe, herpes oral), depresión de la médula ósea, neutropenia febril; hipersensibilidad; hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia; trastorno del sueño, ansiedad; neurotoxicidad, temblor, neuralgia, hipoestesia; trastornos visuales, ojo seco, dolor ocular, visión borrosa, acúfenos, hipoacusia; fibrilación auricular, isquemia o infarto cardiaco; rubor, hipotensión, crisis hipertensiva, sofocos, flebitis; hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía; hemorragia gastrointestinal alta y hemorragia rectal, ulceración de la boca, gastritis, distensión o molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, dolor y cambios sensoriales en la boca; función hepática anormal; hiperhidrosis, erupción eritematosa, urticaria, sudores nocturnos; dolor mandibular, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular; hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina, disuria; inflamación de las mucosas, dolor, escalofríos, dolor torácico, enfermedad de tipo gripal, fiebre, reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones en el lugar de inyección; contusión.

Raros en combinación (≥1/10.000 a <1/1.000), de la experiencia poscomercialización: insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación.

Reacciones graves importantes: las toxicidades limitantes de la dosis son la diarrea, el dolor abdominal, las náuseas, la estomatitis y el síndrome mano-pie, y la mayoría de las reacciones son reversibles. Entre los problemas graves que hay que vigilar se incluyen la diarrea intensa con deshidratación e insuficiencia renal aguda, el síndrome mano-pie grave, la cardiotoxicidad (infarto de miocardio, angina, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita), las reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) y, en pacientes con déficit de DPD, la toxicidad potencialmente mortal o mortal.

Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.

• Brivudina (contraindicada): la brivudina inhibe la DPD, lo que aumenta la toxicidad de las fluoropirimidinas; la interacción es potencialmente mortal. La brivudina no debe administrarse con capecitabina y deben transcurrir al menos 4 semanas entre el final del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina (véase Precauciones especiales).
• Anticoagulantes derivados de la cumarina (warfarina, fenprocumón): se han notificado alteraciones de los valores de coagulación y hemorragias, desde unos pocos días hasta varios meses después de iniciar la capecitabina y, en algunos casos, en el plazo de un mes tras suspenderla. Tras una dosis única de 20 mg de warfarina, la capecitabina aumentó el AUC de la S-warfarina en un 57 % y el INR en un 91 %, probablemente por inhibición del CYP2C9. Se debe vigilar estrechamente el INR o el tiempo de protrombina y ajustar la dosis del anticoagulante.
• Sustratos del CYP2C9 (por ejemplo, fenitoína): aparte de la warfarina, no se han realizado estudios formales de interacción; se debe tener precaución al combinarlos.
• Fenitoína: se han notificado casos aislados de niveles elevados de fenitoína con signos de toxicidad por fenitoína; se deben comprobar periódicamente las concentraciones de fenitoína.
• Ácido folínico y ácido fólico: el ácido folínico no modifica la farmacocinética de la capecitabina, pero puede aumentar su toxicidad (dosis máxima tolerada con el régimen intermitente: 3.000 mg/m² al día en monoterapia, 2.000 mg/m² al día con ácido folínico oral 30 mg dos veces al día); esto puede ser relevante al pasar de un régimen de 5-FU/ácido folínico a capecitabina y, posiblemente, con los suplementos de ácido fólico para el déficit de folato.
• Antiácidos (hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio): un ligero aumento de los niveles plasmáticos de capecitabina y de 5’-DFCR, sin efecto sobre 5’-DFUR, 5-FU ni FBAL.
• Alopurinol: ha interactuado con el 5-FU, posiblemente reduciendo su eficacia; debe evitarse su uso con capecitabina.
• Interferón alfa: la dosis máxima tolerada de capecitabina fue de 2.000 mg/m² al día con interferón alfa-2a (3 MUI/m² al día), frente a 3.000 mg/m² al día en monoterapia.
• Radioterapia: con radioterapia en el cáncer de recto, la dosis máxima tolerada de capecitabina fue de 2.000 mg/m² al día (de forma continua o diaria de lunes a viernes durante un ciclo de 6 semanas), frente a 3.000 mg/m² al día en monoterapia con el régimen intermitente.
• Oxaliplatino y bevacizumab: no hubo diferencias clínicamente significativas en la exposición a la capecitabina o a sus metabolitos, ni al platino libre y total, con oxaliplatino solo o con bevacizumab; el bevacizumab no modificó la farmacocinética de la capecitabina en presencia de oxaliplatino.
• Cisplatino y vitamina B6: cuando la capecitabina se administra con cisplatino, no se aconseja la vitamina B6 (piridoxina) para tratar o prevenir el síndrome mano-pie, porque hay notificaciones que sugieren que puede reducir la eficacia del cisplatino.
• Medicamentos nefrotóxicos: la deshidratación causada por la capecitabina puede provocar insuficiencia renal aguda, sobre todo cuando se toman al mismo tiempo medicamentos nefrotóxicos.
• Alimentos: los comprimidos se toman en los 30 minutos siguientes a una comida. Los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero solo tienen un efecto menor sobre la exposición a los metabolitos activos.
• Otros medicamentos: las modificaciones de dosis de los medicamentos con los que se combina siguen sus propias fichas técnicas.

La capecitabina solo debe ser prescrita por un médico cualificado con experiencia en medicamentos contra el cáncer, y todos los pacientes necesitan una vigilancia cuidadosa durante el primer ciclo. Los comprimidos se tragan enteros con agua en los 30 minutos siguientes a una comida, por la mañana y por la noche, y no deben triturarse ni partirse. El tratamiento se suspende en caso de progresión de la enfermedad o de toxicidad intolerable. Se recomienda realizar una prueba de déficit de DPD antes de la primera dosis (véase Precauciones especiales).

Dosis recomendada

La dosis se calcula a partir de la superficie corporal. La ficha técnica incluye tablas para dosis iniciales de 1.250 mg/m² y 1.000 mg/m², con el número de comprimidos de 150 mg y de 500 mg para cada intervalo de superficie corporal.

• Monoterapia (cáncer de colon adyuvante, cáncer colorrectal metastásico, cáncer de mama localmente avanzado o metastásico): 1.250 mg/m² dos veces al día (por la mañana y por la noche; 2.500 mg/m² al día) durante 14 días, seguidos de un período de descanso de 7 días. El tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III dura 6 meses en total.
• Tratamiento combinado en el cáncer de colon, colorrectal y gástrico: la dosis inicial se reduce a 800–1.000 mg/m² dos veces al día durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días, o a 625 mg/m² dos veces al día cuando se administra de forma continua. Con irinotecán, la dosis inicial es de 800 mg/m² dos veces al día durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días, combinada con irinotecán 200 mg/m² el día 1. La adición de bevacizumab no modifica la dosis inicial de capecitabina. El tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III dura 6 meses.
• Premedicación en estas combinaciones: hidratación y premedicación antiemética como en la ficha técnica del cisplatino antes del cisplatino; premedicación antiemética como en la ficha técnica del oxaliplatino para la combinación con oxaliplatino.
• Combinación con docetaxel en el cáncer de mama: capecitabina 1.250 mg/m² dos veces al día durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días, con docetaxel 75 mg/m² en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. Antes del docetaxel se administra un corticosteroide oral, como dexametasona, según la ficha técnica del docetaxel.

Ajustes de dosis por toxicidad

• Normas generales: la toxicidad puede tratarse con tratamiento sintomático y/o interrumpiendo o reduciendo la dosis. Una vez reducida la dosis, no debe aumentarse después. Las toxicidades que es improbable que lleguen a ser graves o potencialmente mortales, como la alopecia, la alteración del gusto y los cambios en las uñas, pueden tratarse sin reducir ni interrumpir la dosis. Debe indicarse a los pacientes que interrumpan el tratamiento de inmediato si se produce una toxicidad moderada o grave.
• Toxicidad de grado 1: mantener el nivel de dosis.
• Toxicidad de grado 2: en la primera aparición, interrumpir hasta que se resuelva a grado 0–1 y reanudar con el 100 % de la dosis inicial; segunda aparición, 75 %; tercera aparición, 50 %; cuarta aparición, suspender definitivamente.
• Toxicidad de grado 3: en la primera aparición, interrumpir hasta que se resuelva a grado 0–1 y reanudar con el 75 % de la dosis inicial; segunda aparición, 50 %; tercera aparición, suspender definitivamente.
• Toxicidad de grado 4: en la primera aparición, suspender definitivamente o, si el médico considera que continuar es lo mejor para el paciente, interrumpir hasta grado 0–1 y reanudar con el 50 % de la dosis inicial; en la segunda aparición, suspender definitivamente.
• Clasificación: la toxicidad se clasifica con los criterios comunes de toxicidad del NCIC CTG o con los CTCAE. Para el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase Precauciones especiales.
• Recuentos sanguíneos: no deben tratarse los pacientes con un recuento inicial de neutrófilos inferior a 1,5 × 10⁹/l y/o un recuento de plaquetas inferior a 100 × 10⁹/l. Si durante un ciclo el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 × 10⁹/l o el de plaquetas por debajo de 75 × 10⁹/l, se interrumpe el tratamiento.
• Dosis omitidas: las dosis omitidas por toxicidad no se reponen.
• Regímenes de combinación: las modificaciones de dosis de la capecitabina siguen los pasos anteriores y las del otro medicamento siguen su propia ficha técnica. Si al inicio de un ciclo está indicado un retraso para cualquiera de los medicamentos, se retrasa todo el tratamiento hasta que se cumplan los requisitos para reiniciar cada medicamento. Si se considera que una toxicidad no está relacionada con la capecitabina, se continúa con la capecitabina y se ajusta el otro medicamento. Si el otro medicamento se suspende definitivamente, la capecitabina puede reanudarse cuando se cumplan sus requisitos de reinicio. Esto se aplica a todas las indicaciones y poblaciones especiales.
• Déficit parcial de DPD: debe considerarse una dosis inicial reducida (véase Precauciones especiales).

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se necesita ajustar la dosis inicial con capecitabina sola, pero las reacciones de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes de 60 años o más. En combinación con otros medicamentos, los pacientes de 65 años o más presentaron más reacciones de grado 3 y 4, algunas de las cuales motivaron la suspensión del tratamiento. Es aconsejable una vigilancia cuidadosa de los pacientes de 60 años o más. Con docetaxel, los pacientes de 60 años o más empiezan con el 75 % de la dosis (950 mg/m² dos veces al día); si no aparece toxicidad, la dosis puede aumentarse con precaución hasta 1.250 mg/m² dos veces al día.
• Insuficiencia renal: contraindicada en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft–Gault al inicio). En la insuficiencia moderada (30–50 ml/min), las reacciones de grado 3 o 4 son más frecuentes: una dosis inicial de 1.250 mg/m² se reduce al 75 %, mientras que una dosis inicial de 1.000 mg/m² no necesita reducción. En la insuficiencia leve (51–80 ml/min) no se recomienda ningún ajuste. Se aconsejan una vigilancia cuidadosa y la interrupción rápida ante cualquier acontecimiento de grado 2, 3 o 4, y el tratamiento se suspende si el aclaramiento de creatinina desciende por debajo de 30 ml/min. Esto se aplica a la monoterapia y a las combinaciones.
• Insuficiencia hepática: no hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis, ni información en la insuficiencia debida a cirrosis o hepatitis. La disfunción hepática leve a moderada requiere una vigilancia cuidadosa; la insuficiencia grave es una contraindicación.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de la capecitabina en niños para el cáncer de colon, colorrectal, gástrico o de mama.

Déficit de DPD y pruebas antes del tratamiento

• Por qué es importante: la actividad de la DPD limita la velocidad de la degradación del 5-FU. Los pacientes con déficit de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas, por ejemplo estomatitis, diarrea, inflamación de las mucosas, neutropenia y neurotoxicidad. Esta toxicidad suele aparecer durante el primer ciclo o tras un aumento de dosis.
• Pruebas: se recomienda realizar pruebas de fenotipo y/o genotipo antes de iniciar la capecitabina, a pesar de la incertidumbre sobre los mejores métodos de prueba. Deben tenerse en cuenta las guías clínicas aplicables.
• Déficit completo de DPD (raro, 0,01–0,5 % de los caucásicos): estos pacientes tienen un alto riesgo de toxicidad potencialmente mortal o mortal y no deben ser tratados con capecitabina.
• Déficit parcial de DPD (estimado en el 3–9 % de la población caucásica): mayor riesgo de toxicidad grave y potencialmente mortal. Debe considerarse una dosis inicial reducida, valorando el estado de la DPD junto con otras medidas habituales de reducción de dosis. Una reducción inicial puede afectar a la eficacia; si no hay toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse con una vigilancia cuidadosa.
• Pruebas de genotipo: cuatro variantes de DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) pueden causar la ausencia completa o la reducción de la actividad de la DPD, y otras variantes raras también pueden aumentar el riesgo de toxicidad grave. Ciertas combinaciones homocigotas y heterocigotas compuestas, por ejemplo las cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G, causan una ausencia completa o casi completa de actividad. Los portadores heterocigotos tienen un mayor riesgo de toxicidad grave. En los pacientes caucásicos, las frecuencias de heterocigotos son de aproximadamente el 1 % para c.1905+1G>A, el 1,1 % para c.2846A>T, el 2,6–6,3 % para c.1236G>A/HapB3 y el 0,07–0,1 % para c.1679T>G. Los datos en otras poblaciones son limitados, y se considera que las cuatro variantes están prácticamente ausentes en las personas de origen africano (afroamericano) o asiático.
• Pruebas de fenotipo: se recomienda medir el nivel de uracilo, el sustrato natural de la DPD, en sangre (plasma) antes del tratamiento. Un nivel de 16 ng/ml o más pero inferior a 150 ng/ml sugiere un déficit parcial; un nivel de 150 ng/ml o más sugiere un déficit completo. La función renal alterada puede elevar el uracilo y conducir a un diagnóstico erróneo de déficit de DPD en la insuficiencia renal moderada, por lo que los niveles deben interpretarse con cautela en ese caso.

Brivudina: no combinar nunca

• La brivudina no debe administrarse junto con la capecitabina, y el tratamiento reciente con brivudina es una contraindicación. Se han notificado casos mortales de esta interacción.
• Deben transcurrir al menos 4 semanas entre el final del tratamiento con brivudina y el inicio de la capecitabina. La brivudina puede iniciarse 24 horas después de la última dosis de capecitabina.
• Si se administra brivudina por error a un paciente que toma capecitabina, deben adoptarse medidas eficaces para reducir la toxicidad de la capecitabina, se recomienda el ingreso hospitalario inmediato y deben iniciarse todas las medidas para prevenir las infecciones sistémicas y la deshidratación.

Diarrea y deshidratación

La diarrea intensa requiere una vigilancia cuidadosa y reposición de líquidos y electrolitos si el paciente se deshidrata; puede utilizarse el tratamiento antidiarreico habitual, como la loperamida. La diarrea de grado 2 significa de 4 a 6 deposiciones al día o deposiciones nocturnas; la de grado 3, de 7 a 9 deposiciones al día o incontinencia y malabsorción; la de grado 4, 10 o más deposiciones al día, diarrea con sangre franca o necesidad de soporte parenteral. La deshidratación debe prevenirse o corregirse desde el principio: los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse rápidamente, y la deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda que puede ser mortal, sobre todo con insuficiencia renal preexistente o con medicamentos nefrotóxicos. Si se produce deshidratación de grado 2 o superior, se debe interrumpir la capecitabina de inmediato y corregirla; el tratamiento solo se reinicia cuando el paciente esté rehidratado y las causas estén corregidas o controladas.

Síndrome mano-pie

El grado 1 consiste en entumecimiento, hormigueo o hinchazón o enrojecimiento indoloros de las manos o los pies que no interfieren con las actividades normales. El grado 2 consiste en enrojecimiento e hinchazón dolorosos o molestias que afectan a la vida diaria. El grado 3 consiste en descamación húmeda, ulceración, formación de ampollas y dolor intenso que impiden el trabajo o las actividades diarias. El síndrome mano-pie persistente o grave (grado 2 y superior) puede conducir finalmente a la pérdida de las huellas dactilares, lo que podría afectar a la identificación. En el grado 2 o 3, se interrumpe la capecitabina hasta que el acontecimiento se resuelva o descienda a grado 1; tras el grado 3, las dosis posteriores se reducen. Con cisplatino no se aconseja la vitamina B6 (véase Interacciones farmacológicas). Hay algunas pruebas de que el dexpantenol ayuda a prevenir el síndrome mano-pie en pacientes que toman Xeloda.

Corazón, calcio, sistema nervioso y diabetes

• Cardiotoxicidad: las fluoropirimidinas se asocian con infarto de miocardio, angina, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y alteraciones del ECG (incluida la prolongación del intervalo QT, muy rara), que pueden ser más frecuentes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria. Con capecitabina se han notificado arritmias (incluidas fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y miocardiopatía. Precaución en caso de cardiopatía significativa, arritmias y angina.
• Calcio: se han notificado hipocalcemia e hipercalcemia; precaución si ya existe alguna de ellas.
• Enfermedad del sistema nervioso: precaución en las enfermedades del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo metástasis cerebrales o neuropatía.
• Diabetes y electrolitos: precaución en la diabetes mellitus o en las alteraciones electrolíticas, que pueden agravarse.

Función hepática y renal

• Hígado: como faltan datos de seguridad y eficacia, la capecitabina debe vigilarse cuidadosamente en la disfunción hepática leve a moderada, con o sin metástasis hepáticas. Se interrumpe el tratamiento si la bilirrubina relacionada con el tratamiento supera 3,0 veces el límite superior de la normalidad o si la ALT o la AST relacionadas con el tratamiento superan 2,5 veces el límite superior. La monoterapia con capecitabina puede reanudarse cuando la bilirrubina desciende a 3,0 veces el límite superior o menos, o las aminotransferasas descienden a 2,5 veces el límite superior o menos.
• Riñón: las reacciones de grado 3 o 4 son más frecuentes en la insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–50 ml/min); la insuficiencia grave es una contraindicación.

Control de los anticoagulantes

Los pacientes que toman capecitabina con un anticoagulante oral derivado de la cumarina necesitan una vigilancia estrecha del INR o del tiempo de protrombina y un ajuste de la dosis del anticoagulante (véase Interacciones farmacológicas).

Ojos y reacciones cutáneas graves

• Ojos: vigilar la aparición de queratitis y trastornos de la córnea, especialmente con antecedentes de trastornos oculares, y tratarlos según corresponda clínicamente.
• Piel: la capecitabina puede causar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Debe suspenderse definitivamente si se produce una reacción cutánea grave.

Manipulación de los comprimidos

Los comprimidos no deben triturarse ni partirse. Podrían producirse reacciones adversas si un paciente o un cuidador se expone a comprimidos triturados o partidos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicada. No hay estudios en mujeres embarazadas, pero debe suponerse que la capecitabina causa daño al feto; los estudios en animales mostraron embrioletalidad y teratogenicidad, que son efectos esperados de las fluoropirimidinas.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y, si se produce un embarazo, debe explicarse el peligro potencial para el feto. Se necesita una anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis. Los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar una anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis, sobre la base de los hallazgos de toxicidad genética.
• Lactancia: contraindicada. Se desconoce si la capecitabina pasa a la leche materna; se encontraron cantidades considerables de capecitabina y de sus metabolitos en la leche de ratonas lactantes. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento y durante las 2 semanas posteriores a la última dosis.
• Fertilidad: la ficha técnica indica que no hay datos sobre el efecto de Xeloda en la fertilidad.

Lactosa y sodio

Cada comprimido de 150 mg contiene 15,6 mg y cada comprimido de 500 mg contiene 52 mg de lactosa anhidra. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

La capecitabina tiene una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede causar mareo, fatiga y náuseas.

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar los comprimidos en el envase original para protegerlos de la humedad, y fuera de la vista y del alcance de los niños. Xeloda se presenta en blísteres de PVC/PVDC: 60 comprimidos de 150 mg (6 blísteres de 10) o 120 comprimidos de 500 mg (12 blísteres de 10).

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B), por prescripción de un médico cualificado con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Los comprimidos de capecitabina se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata, con receta médica. Antes del suministro son importantes dos puntos: la ficha técnica recomienda realizar pruebas de fenotipo y/o genotipo de déficit de DPD antes de iniciar el tratamiento, y la brivudina no debe tomarse al mismo tiempo que la capecitabina ni en las 4 semanas anteriores. Xeloda es la marca del medicamento original; Ecansya es un genérico comercializado por Krka con su propio nombre. Los datos de esta página siguen la ficha técnica de Xeloda, y la información del producto de cada genérico rige sus propias dosis, tamaños de envase y excipientes.