Kapecytabina

Kapecytabina jest karbaminianem fluoropirymidyny, który sam nie działa cytotoksycznie. Po podaniu doustnym jest wchłaniana w postaci niezmienionej i w kilku etapach enzymatycznych przekształcana w cytotoksyczny antymetabolit fluorouracyl (5-FU). Ostatni etap przeprowadza fosforylaza tymidynowa, która występuje w tkance guza i, zwykle w niższych stężeniach, w tkance prawidłowej, dzięki czemu 5-FU powstaje głównie w guzie. Lek zaprojektowano tak, aby zapewniał ekspozycję na 5-FU zbliżoną do infuzji, bez konieczności stosowania cewnika do żyły centralnej ani pompy.

Mechanizm działania

• Aktywacja w trzech etapach: wątrobowa karboksyloesteraza przekształca kapecytabinę w 5’-deoksy-5-fluorocytydynę (5’-DFCR); deaminaza cytydynowa, głównie w wątrobie i tkance guza, przekształca ją w 5’-deoksy-5-fluorourydynę (5’-DFUR); fosforylaza tymidynowa uwalnia następnie 5-FU.
• Wyższe stężenia w guzie: u pacjentów z rakiem jelita grubego stosunek stężeń 5-FU wynosił 3,2 między guzem a sąsiadującą tkanką oraz 21,4 między guzem a osoczem. W guzach jelita grubego powstawanie 5-FU zachodzi najwyraźniej w dużej mierze w komórkach zrębu guza.
• Syntaza tymidylanowa: aktywny metabolit 5-FU (FdUMP) wiąże się z syntazą tymidylanową razem z kofaktorem folianowym i blokuje przekształcanie kwasu dezoksyurydylowego w kwas tymidylowy. Wynikający stąd niedobór tymidyny zaburza syntezę i naprawę DNA oraz prowadzi do niezrównoważonego wzrostu i śmierci komórek.
• Synteza RNA i białek: wbudowanie 5-FU hamuje także syntezę RNA i białek.
• Szybko dzielące się komórki: skutki pozbawienia DNA i RNA są największe w komórkach, które szybko się dzielą i szybko metabolizują 5-FU.
• Docetaksel: w ksenograftowych modelach nowotworów człowieka kapecytabina działała synergistycznie z docetakselem, co może być związane ze zwiększaniem przez docetaksel aktywności fosforylazy tymidynowej.
• Rozkład 5-FU: dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD) jest enzymem ograniczającym szybkość rozkładu 5-FU, dlatego niedobór DPD prowadzi do większej ekspozycji i toksyczności (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: kapecytabina jest szybko i w dużym stopniu wchłaniana, a następnie w dużym stopniu przekształcana w 5’-DFCR i 5’-DFUR. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, ale ma tylko niewielki wpływ na AUC 5’-DFUR i 5-FU, dlatego tabletki przyjmuje się po posiłku. Po dawce 1250 mg/m² w dniu 14 maksymalne stężenia kapecytabiny i 5-FU w osoczu osiągnięto po około 1,5 i 2 godzinach. AUC 5-FU było o 30–35% większe w dniu 14 niż w dniu 1, a zmniejszenie dawki zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej niż proporcjonalnie, ponieważ farmakokinetyka aktywnego metabolitu nie jest liniowa.
• Dystrybucja: w badaniach laboratoryjnych 54% kapecytabiny, 10% 5’-DFCR, 62% 5’-DFUR i 10% 5-FU wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.
• Metabolizm: etapy aktywacji opisano powyżej. 5-FU jest następnie rozkładany przez DPD do 5-fluoro-5,6-dihydro-fluorouracylu, a potem przez kwas 5-fluoro-ureido-propionowy do α-fluoro-β-alaniny (FBAL).
• Eliminacja: okresy półtrwania kapecytabiny i 5-FU wynoszą około 0,75 godziny. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 96% odzyskano w moczu (około 3% jako niezmieniona kapecytabina i 57% jako FBAL) oraz około 2,6% w kale.
• Szczególne grupy pacjentów: ponieważ DPD usuwa 5-FU, niedobór DPD jest najważniejszą przyczyną ciężkiej toksyczności (patrz Specjalne ostrzeżenia). Zalecenia dotyczące dawek w zaburzeniach czynności nerek i wątroby oraz u osób w podeszłym wieku podano w części Podawanie i dawkowanie.

Kapecytabina jest wskazana w:

• Rak okrężnicy, leczenie uzupełniające: pacjenci po operacji raka okrężnicy w stopniu III (stopień C według Dukesa).
• Przerzutowy rak jelita grubego.
• Zaawansowany rak żołądka: leczenie pierwszego rzutu, w skojarzeniu ze schematem zawierającym platynę.
• Rak piersi, z docetakselem: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej; wcześniejsze leczenie powinno obejmować antracyklinę.
• Rak piersi, w monoterapii: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi po niepowodzeniu taksanów i schematu chemioterapii zawierającego antracyklinę, albo gdy dalsze leczenie antracyklinami nie jest wskazane.

• Ciężkie i nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirymidynami w wywiadzie.
• Nadwrażliwość na kapecytabinę, fluorouracyl lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Znany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
• Ciąża i karmienie piersią.
• Ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).
• Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną.
• Każde przeciwwskazanie do leku wchodzącego w skład schematu skojarzonego: tego leku nie wolno stosować.

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub z inną chemioterapią w kilku wskazaniach; profile monoterapii w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego i uzupełniającym leczeniu raka okrężnicy są porównywalne. Najczęściej zgłaszane lub klinicznie ważne reakcje związane z leczeniem to zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zwłaszcza biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej), zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, pogorszenie czynności nerek u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek oraz zakrzepica lub zatorowość.

Poniższe częstości dotyczą monoterapii kapecytabiną i opierają się na połączonych danych z trzech badań z udziałem ponad 1900 pacjentów. Reakcje dodawane przez schematy skojarzone, dla których SmPC zawiera osobną tabelę, podsumowano po wykazie dla monoterapii. W grupie „Niezbyt częste” SmPC wymienia reakcje, które są ciężkie lub zagrażają życiu (stopnia 3 lub 4) albo uznawane za istotne z medycznego punktu widzenia.

Bardzo częste (≥1/10): jadłowstręt; biegunka, wymioty, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha; erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa); zmęczenie, osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie wirusem opryszczki, zapalenie nosogardła, zakażenie dolnych dróg oddechowych; neutropenia, niedokrwistość; odwodnienie, zmniejszenie masy ciała; bezsenność, depresja; ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka; zakrzepowe zapalenie żył; duszność, krwawienie z nosa, kaszel, wodnisty wyciek z nosa; krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcie, ból w górnej części brzucha, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej; hiperbilirubinemia, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby; wysypka, łysienie, rumień, sucha skóra, świąd, przebarwienia skóry, wysypka plamista, złuszczanie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia dotyczące paznokci; ból kończyny, ból pleców, bóle stawów; gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie grzybicze, zakażenie, ropień zęba; tłuszczak; neutropenia z gorączką, pancytopenia, granulocytopenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie INR lub wydłużenie czasu protrombinowego; nadwrażliwość; cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia; stan splątania, napad paniki, obniżony nastrój, zmniejszone libido; afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; zmniejszona ostrość wzroku, podwójne widzenie; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból ucha; niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, niedociśnienie, wybroczyny, uderzenia gorąca, oziębienie kończyn; zatorowość płucna, odma opłucnowa, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa; niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w podbrzuszu, zapalenie przełyku, dyskomfort w jamie brzusznej, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy, krew w kale; żółtaczka; pęcherze na skórze, owrzodzenie skóry, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, rumień dłoni, obrzęk twarzy, plamica, zespół odnowienia odczynu popromiennego; obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni; wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, nokturia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; krwawienie z pochwy; obrzęk, dreszcze, zespół grypopodobny, sztywność z dreszczami, podwyższona temperatura ciała.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000), na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu: obrzęk naczynioruchowy; zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki i punkcikowate zapalenie rogówki; migotanie komór, wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes, bradykardia, skurcz naczyń; niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby; skórna postać tocznia rumieniowatego. Toksyczna leukoencefalopatia i ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka, są bardzo rzadkie (mniej niż 1 na 10 000).

Dodawane przez schematy skojarzone: druga tabela SmPC, oparta na danych od ponad 3000 pacjentów, wymienia reakcje obserwowane podczas stosowania kapecytabiny z inną chemioterapią, oprócz profilu monoterapii lub w wyższej grupie częstości niż w monoterapii. Niektóre są typowe dla leku skojarzonego (na przykład obwodowa neuropatia czuciowa z docetakselem lub oksaliplatyną, nadciśnienie z bewacyzumabem), choć kapecytabina może je nasilać. Niezbyt częste reakcje w skojarzeniu odpowiadają reakcjom w monoterapii lub reakcjom leku skojarzonego. W przypadku neutropenii, leukopenii, niedokrwistości, gorączki neutropenicznej, zatorowości i zakrzepicy oraz letargu (bardzo częste), a także zakażenia, neutropenii z gorączką i gorączki (częste), SmPC uwzględnia tylko reakcje stopnia 3 lub 4.

Bardzo częste w skojarzeniu (≥1/10): neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość; zmniejszony apetyt; parestezje, dyzestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; zwiększone łzawienie; obrzęk kończyn dolnych, nadciśnienie, zatorowość i zakrzepica; ból gardła, dyzestezja gardła; zaparcie, niestrawność; łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci; bóle mięśni, bóle stawów, ból kończyny; gorączka, osłabienie, letarg, nietolerancja temperatury.

Częste w skojarzeniu (≥1/100 do <1/10), w skrócie: zakażenia (półpasiec, zakażenia dróg moczowych i górnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, nieżyt nosa, grypa, opryszczka jamy ustnej), zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia z gorączką; nadwrażliwość; hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia; zaburzenia snu, lęk; neurotoksyczność, drżenie, nerwoból, niedoczulica; zaburzenia widzenia, suchość oka, ból oka, niewyraźne widzenie, szum w uszach, niedosłuch; migotanie przedsionków, niedokrwienie lub zawał serca; nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie, przełom nadciśnieniowy, uderzenia gorąca, zapalenie żył; czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia; krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwawienie z odbytnicy, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcie brzucha lub dyskomfort w jamie brzusznej, choroba refluksowa przełyku, dysfagia, ból i zmiany czucia w jamie ustnej; nieprawidłowa czynność wątroby; nadmierne pocenie się, wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne; ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni; krwiomocz, białkomocz, zmniejszony klirens kreatyniny, dyzuria; zapalenie błon śluzowych, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, zespół grypopodobny, gorączka, reakcje związane z infuzją i reakcje w miejscu wstrzyknięcia; stłuczenie.

Rzadkie w skojarzeniu (≥1/10 000 do <1/1000), na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu: ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia.

Ważne ciężkie reakcje: toksycznościami ograniczającymi dawkę są biegunka, ból brzucha, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zespół ręka-stopa, a większość reakcji jest odwracalna. Do poważnych problemów, na które należy zwracać uwagę, należą ciężka biegunka z odwodnieniem i ostrą niewydolnością nerek, ciężki zespół ręka-stopa, kardiotoksyczność (zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagła śmierć), ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka) oraz, u pacjentów z niedoborem DPD, toksyczność zagrażająca życiu lub zakończona zgonem.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

• Brywudyna (przeciwwskazana): brywudyna hamuje DPD, co zwiększa toksyczność fluoropirymidyn; interakcja jest potencjalnie śmiertelna. Brywudyny nie wolno podawać z kapecytabiną, a między zakończeniem stosowania brywudyny a rozpoczęciem stosowania kapecytabiny musi upłynąć co najmniej 4 tygodnie (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Doustne leki przeciwzakrzepowe — pochodne kumaryny (warfaryna, fenprokumon): zgłaszano zmiany parametrów krzepnięcia i krwawienia, od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu stosowania kapecytabiny, a w kilku przypadkach w ciągu miesiąca po jej odstawieniu. Po pojedynczej dawce 20 mg warfaryny kapecytabina zwiększyła AUC S-warfaryny o 57% i INR o 91%, prawdopodobnie przez hamowanie CYP2C9. Należy ściśle monitorować INR lub czas protrombinowy i dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego.
• Substraty CYP2C9 (na przykład fenytoina): poza warfaryną nie przeprowadzono formalnych badań interakcji; należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu.
• Fenytoina: w pojedynczych przypadkach zgłaszano zwiększone stężenia fenytoiny z objawami toksyczności fenytoiny; należy regularnie kontrolować stężenia fenytoiny.
• Kwas folinowy i kwas foliowy: kwas folinowy nie zmienia farmakokinetyki kapecytabiny, ale może zwiększać jej toksyczność (maksymalna dawka tolerowana w schemacie przerywanym wynosiła 3000 mg/m² na dobę w monoterapii i 2000 mg/m² na dobę z doustnym kwasem folinowym 30 mg dwa razy na dobę); może to mieć znaczenie przy zmianie ze schematu 5-FU/kwas folinowy na kapecytabinę oraz prawdopodobnie przy suplementach kwasu foliowego stosowanych w niedoborze folianów.
• Leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu): niewielki wzrost stężeń kapecytabiny i 5’-DFCR w osoczu, bez wpływu na 5’-DFUR, 5-FU lub FBAL.
• Allopurynol: wchodził w interakcję z 5-FU, prawdopodobnie zmniejszając jego skuteczność; należy unikać stosowania go z kapecytabiną.
• Interferon alfa: maksymalna dawka tolerowana kapecytabiny wynosiła 2000 mg/m² na dobę z interferonem alfa-2a (3 mln j.m./m² na dobę), w porównaniu z 3000 mg/m² na dobę w monoterapii.
• Radioterapia: podczas radioterapii raka odbytnicy maksymalna dawka tolerowana kapecytabiny wynosiła 2000 mg/m² na dobę (w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w ciągu 6-tygodniowego cyklu), w porównaniu z 3000 mg/m² na dobę w monoterapii w schemacie przerywanym.
• Oksaliplatyna i bewacyzumab: brak klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity oraz na wolną i całkowitą platynę po oksaliplatynie w monoterapii lub z bewacyzumabem; bewacyzumab nie zmieniał farmakokinetyki kapecytabiny w obecności oksaliplatyny.
• Cisplatyna i witamina B6: gdy kapecytabinę podaje się z cisplatyną, nie zaleca się witaminy B6 (pirydoksyny) w leczeniu ani zapobieganiu zespołowi ręka-stopa, ponieważ doniesienia sugerują, że może ona zmniejszać skuteczność cisplatyny.
• Leki nefrotoksyczne: odwodnienie spowodowane kapecytabiną może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza gdy jednocześnie przyjmuje się leki nefrotoksyczne.
• Pokarm: tabletki przyjmuje się w ciągu 30 minut po posiłku. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania, ale ma tylko niewielki wpływ na ekspozycję na aktywne metabolity.
• Inne leki: modyfikacje dawek leków stosowanych w skojarzeniu wynikają z ich własnych SmPC.

Kapecytabinę powinien przepisywać wyłącznie wykwalifikowany lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, a wszyscy pacjenci wymagają starannej obserwacji podczas pierwszego cyklu. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, w ciągu 30 minut po posiłku, rano i wieczorem; nie wolno ich kruszyć ani przecinać. Leczenie przerywa się w przypadku progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Zaleca się badanie w kierunku niedoboru DPD przed podaniem pierwszej dawki (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Zalecana dawka

Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała. SmPC zawiera tabele dla dawek początkowych 1250 mg/m² i 1000 mg/m², z liczbą tabletek 150 mg i 500 mg dla każdego przedziału powierzchni ciała.

• Monoterapia (uzupełniające leczenie raka okrężnicy, przerzutowy rak jelita grubego, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi): 1250 mg/m² dwa razy na dobę (rano i wieczorem; 2500 mg/m² na dobę) przez 14 dni, po czym następuje 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające raka okrężnicy w stopniu III trwa łącznie 6 miesięcy.
• Leczenie skojarzone w raku okrężnicy, jelita grubego i żołądka: dawkę początkową zmniejsza się do 800–1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni, po czym następuje 7-dniowa przerwa, lub do 625 mg/m² dwa razy na dobę przy podawaniu ciągłym. Z irynotekanem dawka początkowa wynosi 800 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni, po czym następuje 7-dniowa przerwa, w skojarzeniu z irynotekanem 200 mg/m² w dniu 1. Dodanie bewacyzumabu nie zmienia dawki początkowej kapecytabiny. Leczenie uzupełniające raka okrężnicy w stopniu III trwa 6 miesięcy.
• Premedykacja w tych skojarzeniach: nawodnienie i premedykacja przeciwwymiotna jak w SmPC cisplatyny przed cisplatyną; premedykacja przeciwwymiotna jak w SmPC oksaliplatyny w skojarzeniu z oksaliplatyną.
• Skojarzenie z docetakselem w raku piersi: kapecytabina 1250 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni, po czym następuje 7-dniowa przerwa, z docetakselem 75 mg/m² w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie. Przed docetakselem podaje się doustny kortykosteroid, taki jak deksametazon, jak w SmPC docetakselu.

Modyfikacje dawki w przypadku toksyczności

• Zasady ogólne: toksyczność można opanować leczeniem objawowym i/lub przerwaniem lub zmniejszeniem dawki. Po zmniejszeniu dawki nie należy jej później zwiększać. Toksyczności, które prawdopodobnie nie staną się ciężkie ani zagrażające życiu, takie jak łysienie, zmiany smaku i zmiany paznokci, można leczyć bez zmniejszania ani przerywania dawki. Pacjentów należy poinformować, że w razie wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności muszą natychmiast przerwać leczenie.
• Toksyczność stopnia 1: utrzymać poziom dawki.
• Toksyczność stopnia 2: przy pierwszym wystąpieniu przerwać do ustąpienia do stopnia 0–1, następnie wznowić w dawce 100% dawki początkowej; przy drugim wystąpieniu 75%; przy trzecim 50%; przy czwartym odstawić na stałe.
• Toksyczność stopnia 3: przy pierwszym wystąpieniu przerwać do ustąpienia do stopnia 0–1, następnie wznowić w dawce 75% dawki początkowej; przy drugim wystąpieniu 50%; przy trzecim odstawić na stałe.
• Toksyczność stopnia 4: przy pierwszym wystąpieniu odstawić na stałe lub, jeśli lekarz uzna, że kontynuacja leży w najlepszym interesie pacjenta, przerwać do stopnia 0–1 i wznowić w dawce 50% dawki początkowej; przy drugim wystąpieniu odstawić na stałe.
• Ocena stopnia: toksyczność ocenia się według NCIC CTG Common Toxicity Criteria lub CTCAE. Zespół ręka-stopa i hiperbilirubinemia — patrz Specjalne ostrzeżenia.
• Morfologia krwi: pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili poniżej 1,5 × 10⁹/l i/lub liczbą płytek krwi poniżej 100 × 10⁹/l nie należy leczyć. Jeśli w trakcie cyklu liczba neutrofili spadnie poniżej 1,0 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi poniżej 75 × 10⁹/l, leczenie przerywa się.
• Pominięte dawki: dawek pominiętych z powodu toksyczności nie uzupełnia się.
• Schematy skojarzone: modyfikacje dawki kapecytabiny przebiegają według powyższych kroków, a modyfikacje drugiego leku według jego własnego SmPC. Jeśli na początku cyklu wskazane jest opóźnienie dla któregokolwiek z leków, całe leczenie opóźnia się do czasu spełnienia wymagań wznowienia każdego z leków. Jeśli toksyczność uznano za niezwiązaną z kapecytabiną, kapecytabinę kontynuuje się, a drugi lek dostosowuje. Jeśli drugi lek zostanie odstawiony na stałe, kapecytabinę można wznowić po spełnieniu jej wymagań wznowienia. Dotyczy to wszystkich wskazań i szczególnych grup pacjentów.
• Częściowy niedobór DPD: należy rozważyć zmniejszoną dawkę początkową (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: przy stosowaniu samej kapecytabiny nie jest potrzebna modyfikacja dawki początkowej, ale reakcje stopnia 3 lub 4 związane z leczeniem występowały częściej u pacjentów w wieku 60 lat lub starszych. W skojarzeniu z innymi lekami pacjenci w wieku 65 lat lub starsi mieli więcej reakcji stopnia 3 i 4, w tym niektóre prowadzące do przerwania leczenia. Zaleca się staranną obserwację pacjentów w wieku 60 lat lub starszych. Z docetakselem pacjenci w wieku 60 lat lub starsi rozpoczynają od 75% dawki (950 mg/m² dwa razy na dobę); jeśli nie występuje toksyczność, dawkę można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy na dobę.
• Zaburzenia czynności nerek: przeciwwskazana w ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta–Gaulta na początku leczenia). W umiarkowanych zaburzeniach (30–50 ml/min) reakcje stopnia 3 lub 4 występują częściej: dawkę początkową 1250 mg/m² zmniejsza się do 75%, natomiast dawka początkowa 1000 mg/m² nie wymaga zmniejszenia. W łagodnych zaburzeniach (51–80 ml/min) nie zaleca się modyfikacji. Przy każdym zdarzeniu stopnia 2, 3 lub 4 zaleca się staranną obserwację i szybkie przerwanie leczenia, a leczenie przerywa się, jeśli klirens kreatyniny spadnie poniżej 30 ml/min. Dotyczy to monoterapii i skojarzeń.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak wystarczających danych, by zalecić modyfikację dawki, i brak informacji w zaburzeniach spowodowanych marskością lub zapaleniem wątroby. Łagodna do umiarkowanej dysfunkcja wątroby wymaga starannej obserwacji; ciężkie zaburzenia są przeciwwskazaniem.
• Dzieci i młodzież: nie ma istotnego zastosowania kapecytabiny u dzieci w raku okrężnicy, jelita grubego, żołądka ani piersi.

Niedobór DPD i badanie przed leczeniem

• Dlaczego to ważne: aktywność DPD ogranicza szybkość rozkładu 5-FU. Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirymidyn, na przykład zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, biegunki, zapalenia błon śluzowych, neutropenii i neurotoksyczności. Ta toksyczność zwykle pojawia się podczas pierwszego cyklu lub po zwiększeniu dawki.
• Badanie: zaleca się badanie fenotypu i/lub genotypu przed rozpoczęciem stosowania kapecytabiny, mimo niepewności co do najlepszych metod badania. Należy uwzględnić obowiązujące wytyczne kliniczne.
• Całkowity niedobór DPD (rzadki, 0,01–0,5% osób rasy kaukaskiej): pacjenci ci są narażeni na wysokie ryzyko toksyczności zagrażającej życiu lub zakończonej zgonem i nie wolno ich leczyć kapecytabiną.
• Częściowy niedobór DPD (szacunkowo 3–9% populacji rasy kaukaskiej): zwiększone ryzyko ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Należy rozważyć zmniejszoną dawkę początkową, uwzględniając status DPD wraz z innymi rutynowymi sposobami zmniejszania dawki. Początkowe zmniejszenie może wpłynąć na skuteczność; jeśli nie występuje poważna toksyczność, kolejne dawki można zwiększać pod staranną obserwacją.
• Badanie genotypu: cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) mogą powodować całkowity brak lub zmniejszenie aktywności DPD, a inne rzadkie warianty mogą także zwiększać ryzyko ciężkiej toksyczności. Pewne kombinacje homozygotyczne i heterozygotyczne złożone, na przykład cztery warianty z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G, powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności. Nosiciele heterozygotyczni mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. U pacjentów rasy kaukaskiej częstości heterozygot wynoszą około 1% dla c.1905+1G>A, 1,1% dla c.2846A>T, 2,6–6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i 0,07–0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące innych populacji są ograniczone, a cztery warianty uznaje się za praktycznie nieobecne u osób pochodzenia afrykańskiego (afroamerykańskiego) lub azjatyckiego.
• Badanie fenotypu: zaleca się oznaczenie przed leczeniem stężenia uracylu, naturalnego substratu DPD, we krwi (osoczu). Stężenie 16 ng/ml lub więcej, ale poniżej 150 ng/ml wskazuje na częściowy niedobór; 150 ng/ml lub więcej wskazuje na całkowity niedobór. Upośledzona czynność nerek może zwiększać stężenie uracylu i prowadzić do błędnego rozpoznania niedoboru DPD w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, dlatego wyniki należy tam interpretować ostrożnie.

Brywudyna: nigdy nie łączyć

• Brywudyny nie wolno podawać razem z kapecytabiną, a niedawne leczenie brywudyną jest przeciwwskazaniem. Zgłaszano zgony w następstwie tej interakcji.
• Między zakończeniem stosowania brywudyny a rozpoczęciem stosowania kapecytabiny musi upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Brywudynę można rozpocząć 24 godziny po ostatniej dawce kapecytabiny.
• Jeśli brywudynę podano przypadkowo pacjentowi przyjmującemu kapecytabinę, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności kapecytabiny, zaleca się natychmiastowe przyjęcie do szpitala i należy rozpocząć wszystkie działania zapobiegające zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu.

Biegunka i odwodnienie

Ciężka biegunka wymaga starannej obserwacji oraz uzupełniania płynów i elektrolitów, jeśli pacjent się odwodni; można stosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe, takie jak loperamid. Biegunka stopnia 2 oznacza od 4 do 6 stolców na dobę lub stolce nocne; stopnia 3 — od 7 do 9 stolców na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenia wchłaniania; stopnia 4 — 10 lub więcej stolców na dobę, biegunkę z widoczną krwią lub konieczność wsparcia pozajelitowego. Odwodnieniu należy zapobiegać lub je korygować od początku: pacjenci z jadłowstrętem, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką mogą się szybko odwodnić, a odwodnienie może powodować ostrą niewydolność nerek, która może zakończyć się zgonem, zwłaszcza przy istniejących wcześniej zaburzeniach czynności nerek lub lekach nefrotoksycznych. W razie odwodnienia stopnia 2 lub wyższego należy natychmiast przerwać stosowanie kapecytabiny i skorygować odwodnienie; leczenie wznawia się dopiero po nawodnieniu pacjenta i skorygowaniu lub opanowaniu przyczyn.

Zespół ręka-stopa

Stopień 1 to drętwienie, mrowienie albo bezbolesny obrzęk lub zaczerwienienie dłoni lub stóp, które nie zakłócają normalnych czynności. Stopień 2 to bolesne zaczerwienienie i obrzęk lub dyskomfort wpływający na codzienne życie. Stopień 3 to wilgotne złuszczanie, owrzodzenie, powstawanie pęcherzy i silny ból uniemożliwiające pracę lub codzienne czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół ręka-stopa (stopień 2 i wyższy) może w końcu prowadzić do utraty odcisków palców, co mogłoby utrudnić identyfikację. W stopniu 2 lub 3 stosowanie kapecytabiny przerywa się do ustąpienia zdarzenia lub zmniejszenia do stopnia 1; po stopniu 3 kolejne dawki zmniejsza się. Z cisplatyną nie zaleca się witaminy B6 (patrz Interakcje lekowe). Istnieją pewne dowody, że deksopantenol pomaga zapobiegać zespołowi ręka-stopa u pacjentów przyjmujących Xeloda.

Serce, wapń, układ nerwowy i cukrzyca

• Kardiotoksyczność: fluoropirymidyny wiąże się z zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu serca, wstrząsem kardiogennym, nagłą śmiercią i zmianami w EKG (w tym bardzo rzadkim wydłużeniem odstępu QT), które mogą być częstsze w przypadku choroby wieńcowej w wywiadzie. W trakcie stosowania kapecytabiny zgłaszano zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, torsade de pointes i bradykardię), dławicę piersiową, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i kardiomiopatię. Ostrożność w przypadku istotnej choroby serca, zaburzeń rytmu i dławicy piersiowej.
• Wapń: zgłaszano hipokalcemię i hiperkalcemię; ostrożność, jeśli któraś z nich już występuje.
• Choroba układu nerwowego: ostrożność w chorobach ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, na przykład przy przerzutach do mózgu lub neuropatii.
• Cukrzyca i elektrolity: ostrożność w cukrzycy lub zaburzeniach elektrolitowych, które mogą się nasilić.

Czynność wątroby i nerek

• Wątroba: ponieważ brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, kapecytabinę należy starannie monitorować w łagodnej do umiarkowanej dysfunkcji wątroby, z przerzutami do wątroby lub bez nich. Przerwać leczenie, jeśli związane z leczeniem stężenie bilirubiny przekroczy 3,0-krotność górnej granicy normy lub związana z leczeniem aktywność ALT albo AST przekroczy 2,5-krotność górnej granicy. Monoterapię kapecytabiną można wznowić, gdy stężenie bilirubiny spadnie do 3,0-krotności górnej granicy lub poniżej albo aktywność aminotransferaz spadnie do 2,5-krotności górnej granicy lub poniżej.
• Nerki: reakcje stopnia 3 lub 4 występują częściej w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min); ciężkie zaburzenia są przeciwwskazaniem.

Monitorowanie leków przeciwzakrzepowych

Pacjenci przyjmujący kapecytabinę z doustnym lekiem przeciwzakrzepowym — pochodną kumaryny — wymagają ścisłego monitorowania INR lub czasu protrombinowego i dostosowania dawki leku przeciwzakrzepowego (patrz Interakcje lekowe).

Oczy i ciężkie reakcje skórne

• Oczy: monitorować pod kątem zapalenia rogówki i zaburzeń rogówki, zwłaszcza w przypadku chorób oczu w wywiadzie, i leczyć stosownie do wskazań klinicznych.
• Skóra: kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka. W razie ciężkiej reakcji skórnej należy ją odstawić na stałe.

Postępowanie z tabletkami

Tabletek nie wolno kruszyć ani przecinać. Mogą wystąpić działania niepożądane, jeśli pacjent lub opiekun ma kontakt z pokruszonymi lub przeciętymi tabletkami.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazana. Brak badań u kobiet w ciąży, ale należy zakładać, że kapecytabina powoduje uszkodzenie płodu; badania na zwierzętach wykazały letalność dla zarodka i teratogenność, które są spodziewanymi działaniami fluoropirymidyn.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę, a jeśli do ciąży dojdzie, należy wyjaśnić potencjalne zagrożenie dla płodu. Skuteczna antykoncepcja jest potrzebna w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce, na podstawie wyników badań genotoksyczności.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy kapecytabina przenika do mleka kobiecego; znaczne ilości kapecytabiny i jej metabolitów stwierdzono w mleku karmiących myszy. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 2 tygodnie po ostatniej dawce.
• Płodność: SmPC stwierdza, że nie ma danych dotyczących wpływu Xeloda na płodność.

Laktoza i sód

Każda tabletka 150 mg zawiera 15,6 mg, a każda tabletka 500 mg — 52 mg laktozy bezwodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kapecytabina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, zmęczenie i nudności.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Tabletki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią oraz w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Xeloda jest dostarczana w blistrach z PVC/PVDC: 60 tabletek po 150 mg (6 blistrów po 10) lub 120 tabletek po 500 mg (12 blistrów po 10).

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B), na zlecenie wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki kapecytabiny przyjmuje się w domu, więc są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Przed dostarczeniem ważne są dwie kwestie: SmPC zaleca badanie fenotypu i/lub genotypu w kierunku niedoboru DPD przed rozpoczęciem leczenia, a brywudyny nie wolno przyjmować jednocześnie z kapecytabiną ani w ciągu 4 tygodni przed nią. Xeloda jest lekiem oryginalnym; Ecansya jest lekiem generycznym, który Krka sprzedaje pod własną nazwą. Informacje na tej stronie opierają się na SmPC Xeloda, a informacje o produkcie każdego leku generycznego decydują o jego własnych mocach, wielkościach opakowań i substancjach pomocniczych.