Capecitabin

Capecitabin ist ein Fluoropyrimidin-Carbamat, das selbst nicht zytotoxisch ist. Nach der Einnahme wird es unverändert resorbiert und in mehreren enzymatischen Schritten zum zytotoxischen Antimetaboliten Fluorouracil (5-FU) umgewandelt. Der letzte Schritt wird von der Thymidinphosphorylase ausgeführt, die im Tumorgewebe und, meist in geringerer Konzentration, im normalen Gewebe vorkommt, sodass 5-FU bevorzugt im Tumor gebildet wird. Das Arzneimittel wurde so entwickelt, dass es eine 5-FU-Exposition ähnlich einer Infusion bewirkt, ohne dass ein zentraler Venenkatheter oder eine Pumpe erforderlich ist.

Wirkmechanismus

• Aktivierung in drei Schritten: Die hepatische Carboxylesterase wandelt Capecitabin in 5’-Desoxy-5-fluorcytidin (5’-DFCR) um; die Cytidindesaminase wandelt dieses, hauptsächlich in der Leber und im Tumorgewebe, in 5’-Desoxy-5-fluoruridin (5’-DFUR) um; die Thymidinphosphorylase setzt anschließend 5-FU frei.
• Höhere Konzentrationen im Tumor: Bei Patienten mit kolorektalem Karzinom betrug das Konzentrationsverhältnis von 5-FU 3,2 zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe und 21,4 zwischen Tumor und Plasma. In kolorektalen Tumoren scheint die 5-FU-Bildung weitgehend in den Stromazellen des Tumors stattzufinden.
• Thymidylat-Synthase: Ein aktiver Metabolit von 5-FU (FdUMP) bindet zusammen mit einem Folat-Kofaktor an die Thymidylat-Synthase und blockiert die Umwandlung von Desoxyuridylsäure in Thymidylsäure. Der daraus resultierende Thymidinmangel stört die DNA-Synthese und -Reparatur und führt zu unausgewogenem Wachstum und zum Zelltod.
• RNA- und Proteinsynthese: Der Einbau von 5-FU hemmt auch die RNA- und die Proteinsynthese.
• Sich schnell teilende Zellen: Die Folgen des Mangels an DNA und RNA sind am stärksten in Zellen, die sich schnell teilen und 5-FU schnell verstoffwechseln.
• Docetaxel: In Xenograft-Modellen menschlicher Tumoren wirkte Capecitabin synergistisch mit Docetaxel, was damit zusammenhängen könnte, dass Docetaxel die Thymidinphosphorylase erhöht.
• Abbau von 5-FU: Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym beim Abbau von 5-FU, sodass ein DPD-Mangel zu einer höheren Exposition und Toxizität führt (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: Capecitabin wird schnell und umfassend resorbiert und anschließend weitgehend in 5’-DFCR und 5’-DFUR umgewandelt. Nahrung verlangsamt die Resorptionsgeschwindigkeit von Capecitabin, hat aber nur einen geringen Einfluss auf die AUC von 5’-DFUR und von 5-FU, weshalb die Tabletten nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Nach 1.250 mg/m² an Tag 14 wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Capecitabin und 5-FU nach etwa 1,5 bzw. 2 Stunden erreicht. Die AUC von 5-FU war an Tag 14 um 30–35 % höher als an Tag 1, und eine Dosisreduktion senkt die 5-FU-Exposition überproportional, weil die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten nicht linear ist.
• Verteilung: In Laborstudien sind 54 % von Capecitabin, 10 % von 5’-DFCR, 62 % von 5’-DFUR und 10 % von 5-FU an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.
• Metabolismus: Die Aktivierungsschritte sind oben beschrieben. 5-FU wird dann durch die DPD zu 5-Fluor-5,6-dihydro-fluorouracil und weiter über 5-Fluor-ureido-propionsäure zu α-Fluor-β-alanin (FBAL) abgebaut.
• Elimination: Die Eliminationshalbwertszeiten von Capecitabin und 5-FU betragen etwa 0,75 Stunden. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 96 % im Urin wiedergefunden (etwa 3 % als unverändertes Capecitabin und 57 % als FBAL) und etwa 2,6 % im Stuhl.
• Besondere Patientengruppen: Da die DPD 5-FU abbaut, ist ein DPD-Mangel die wichtigste Ursache schwerer Toxizität (siehe Besondere Hinweise). Dosisempfehlungen bei Nieren- und Leberfunktionsstörung und für ältere Patienten finden sich unter Verabreichung und Dosierung.

Capecitabin ist angezeigt für:

• Kolonkarzinom, adjuvante Behandlung: Patienten nach einer Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes-Stadium C).
• Metastasiertes kolorektales Karzinom.
• Fortgeschrittenes Magenkarzinom: Erstlinienbehandlung in Kombination mit einem platinhaltigen Regime.
• Brustkrebs, mit Docetaxel: lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie; die Vortherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten haben.
• Brustkrebs, als Monotherapie: lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs nach Versagen von Taxanen und eines Anthrazyklin-haltigen Chemotherapieregimes oder wenn eine weitere Anthrazyklin-Therapie nicht angezeigt ist.

• Schwere und unerwartete Reaktionen auf eine Fluoropyrimidin-Therapie in der Vorgeschichte.
• Überempfindlichkeit gegen Capecitabin, gegen Fluorouracil oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Bekannter vollständiger Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).
• Kürzlich erfolgte oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin.
• Jede Gegenanzeige gegen ein Arzneimittel des Kombinationsregimes: Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden.

Das Sicherheitsprofil beruht auf Daten von mehr als 3.000 Patienten, die in mehreren Anwendungsgebieten mit Capecitabin allein oder mit anderer Chemotherapie behandelt wurden; die Profile der Monotherapie bei metastasiertem Brustkrebs, metastasiertem kolorektalem Karzinom und adjuvant behandeltem Kolonkarzinom sind vergleichbar. Die am häufigsten berichteten oder klinisch wichtigsten behandlungsbedingten Reaktionen sind gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Stomatitis), das Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung sowie Thrombosen oder Embolien.

Die nachstehenden Häufigkeiten gelten für die Capecitabin-Monotherapie und beruhen auf gepoolten Daten aus drei Studien mit über 1.900 Patienten. Reaktionen, die durch Kombinationsregime hinzukommen und für die die Fachinformation eine eigene Tabelle enthält, sind im Anschluss an die Liste zur Monotherapie zusammengefasst. In der Gruppe „Gelegentlich“ führt die Fachinformation Reaktionen auf, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) oder als medizinisch relevant eingestuft sind.

Sehr häufig (≥1/10): Anorexie; Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis, Bauchschmerzen; palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom); Müdigkeit, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Herpesvirusinfektion, Nasopharyngitis, Infektion der unteren Atemwege; Neutropenie, Anämie; Dehydratation, Gewichtsabnahme; Schlaflosigkeit, Depression; Kopfschmerzen, Lethargie, Schwindelgefühl, Parästhesie, Geschmacksstörung; vermehrter Tränenfluss, Konjunktivitis, Augenreizung; Thrombophlebitis; Dyspnoe, Epistaxis, Husten, Rhinorrhö; gastrointestinale Blutung, Verstopfung, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit; Hyperbilirubinämie, abnorme Leberfunktionstests; Hautausschlag, Alopezie, Erythem, trockene Haut, Pruritus, Hauthyperpigmentierung, makulöser Ausschlag, Hautschuppung, Dermatitis, Pigmentierungsstörung, Nagelerkrankung; Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Arthralgie; Fieber, periphere Ödeme, Unwohlsein, Brustschmerzen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis, Harnwegsinfektion, Zellulitis, Tonsillitis, Pharyngitis, orale Candidose, Influenza, Gastroenteritis, Pilzinfektion, Infektion, Zahnabszess; Lipom; febrile Neutropenie, Panzytopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, erhöhter INR oder verlängerte Prothrombinzeit; Überempfindlichkeit; Diabetes, Hypokaliämie, Appetitstörung, Mangelernährung, Hypertriglyceridämie; Verwirrtheitszustand, Panikattacke, depressive Verstimmung, verminderte Libido; Aphasie, Gedächtnisstörung, Ataxie, Synkope, Gleichgewichtsstörung, Sensibilitätsstörung, periphere Neuropathie; verminderte Sehschärfe, Diplopie; Vertigo, Ohrenschmerzen; instabile Angina pectoris, Angina pectoris, myokardiale Ischämie oder Infarkt, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Tachykardie, Sinustachykardie, Palpitationen; tiefe Venenthrombose, Hypertonie, Hypotonie, Petechien, Hitzewallungen, Kältegefühl in den Extremitäten; Lungenembolie, Pneumothorax, Hämoptyse, Asthma, Belastungsdyspnoe; Darmverschluss, Aszites, Enteritis, Gastritis, Dysphagie, Schmerzen im Unterbauch, Ösophagitis, Bauchbeschwerden, gastroösophageale Refluxkrankheit, Kolitis, Blut im Stuhl; Ikterus; Hautblasen, Hautulkus, Urtikaria, Photosensibilitätsreaktion, palmares Erythem, Gesichtsschwellung, Purpura, Radiation-Recall-Syndrom; Gelenkschwellung, Knochenschmerzen, Gesichtsschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Muskelschwäche; Hydronephrose, Harninkontinenz, Hämaturie, Nykturie, erhöhtes Kreatinin im Blut; vaginale Blutung; Ödeme, Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung, Rigor, erhöhte Körpertemperatur.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), aus der Erfahrung nach der Markteinführung: Angioödem; Stenose des Tränenkanals, Hornhauterkrankungen, Keratitis und Keratitis punctata; Kammerflimmern, QT-Verlängerung, Torsade de pointes, Bradykardie, Vasospasmus; Leberversagen, cholestatische Hepatitis; kutaner Lupus erythematodes. Toxische Leukenzephalopathie und schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse sind sehr selten (weniger als 1 von 10.000).

Zusätzlich bei Kombinationsregimen: Die zweite Tabelle der Fachinformation, die auf über 3.000 Patienten beruht, führt Reaktionen auf, die unter Capecitabin plus anderer Chemotherapie zusätzlich zum Profil der Monotherapie oder in einer höheren Häufigkeitsgruppe als unter Monotherapie beobachtet wurden. Einige sind typisch für das Kombinationsarzneimittel (zum Beispiel periphere sensorische Neuropathie mit Docetaxel oder Oxaliplatin, Hypertonie mit Bevacizumab), obwohl Capecitabin sie verstärken kann. Gelegentliche Reaktionen in der Kombination entsprechen denen der Monotherapie oder des Kombinationsarzneimittels. Bei Neutropenie, Leukopenie, Anämie, neutropenischem Fieber, Embolie und Thrombose sowie Lethargie (sehr häufig) und bei Infektion, febriler Neutropenie und Fieber (häufig) zählt die Fachinformation nur Reaktionen vom Grad 3 oder 4.

Sehr häufig in der Kombination (≥1/10): Neutropenie, Leukopenie, Anämie, neutropenisches Fieber, Thrombozytopenie; verminderter Appetit; Parästhesie, Dysästhesie, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Geschmacksstörung, Kopfschmerzen; vermehrter Tränenfluss; Ödeme der unteren Extremitäten, Hypertonie, Embolie und Thrombose; Halsschmerzen, pharyngeale Dysästhesie; Verstopfung, Dyspepsie; Alopezie, Nagelerkrankung; Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten; Fieber, Schwäche, Lethargie, Temperaturunverträglichkeit.

Häufig in der Kombination (≥1/100 bis <1/10), in Kürze: Infektionen (Herpes zoster, Harnwegsinfektion und Infektion der oberen Atemwege, orale Candidose, Rhinitis, Influenza, oraler Herpes), Knochenmarkdepression, febrile Neutropenie; Überempfindlichkeit; Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie; Schlafstörung, Angst; Neurotoxizität, Tremor, Neuralgie, Hypästhesie; Sehstörungen, trockenes Auge, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, Tinnitus, Hörminderung; Vorhofflimmern, kardiale Ischämie oder Infarkt; Flush, Hypotonie, hypertensive Krise, Hitzewallungen, Phlebitis; Schluckauf, pharyngolaryngeale Schmerzen, Dysphonie; Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt und rektale Blutung, Mundulzeration, Gastritis, aufgetriebener Bauch oder Bauchbeschwerden, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie, Schmerzen und Empfindungsveränderungen im Mund; abnorme Leberfunktion; Hyperhidrose, erythematöser Ausschlag, Urtikaria, Nachtschweiß; Kieferschmerzen, Muskelspasmen, Trismus, Muskelschwäche; Hämaturie, Proteinurie, verminderte Kreatinin-Clearance, Dysurie; Schleimhautentzündung, Schmerzen, Schüttelfrost, Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, infusionsbedingte Reaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle; Prellung.

Selten in der Kombination (≥1/10.000 bis <1/1.000), aus der Erfahrung nach der Markteinführung: akutes Nierenversagen infolge von Dehydratation.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: Die dosislimitierenden Toxizitäten sind Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom, und die meisten Reaktionen sind reversibel. Zu den schwerwiegenden Problemen, auf die zu achten ist, gehören schwere Diarrhö mit Dehydratation und akutem Nierenversagen, schweres Hand-Fuß-Syndrom, Kardiotoxizität (Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, kardiogener Schock, plötzlicher Tod), schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) und, bei Patienten mit DPD-Mangel, lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

• Brivudin (kontraindiziert): Brivudin hemmt die DPD, was die Toxizität von Fluoropyrimidinen erhöht; die Wechselwirkung ist potenziell tödlich. Brivudin darf nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden, und zwischen dem Ende der Brivudin-Behandlung und dem Beginn der Capecitabin-Behandlung müssen mindestens 4 Wochen liegen (siehe Besondere Hinweise).
• Antikoagulanzien aus der Gruppe der Cumarinderivate (Warfarin, Phenprocoumon): Es wurden veränderte Gerinnungswerte und Blutungen berichtet, von wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Capecitabin-Behandlung und in einigen Fällen innerhalb eines Monats nach deren Beendigung. Nach einer Einzeldosis von 20 mg Warfarin erhöhte Capecitabin die AUC von S-Warfarin um 57 % und den INR um 91 %, wahrscheinlich durch Hemmung von CYP2C9. INR oder Prothrombinzeit sind engmaschig zu überwachen, und die Dosis des Antikoagulans ist anzupassen.
• CYP2C9-Substrate (zum Beispiel Phenytoin): Abgesehen von Warfarin wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt; bei der Kombination ist Vorsicht geboten.
• Phenytoin: In Einzelfällen wurden erhöhte Phenytoin-Spiegel mit Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität berichtet; die Phenytoin-Konzentrationen sollten regelmäßig kontrolliert werden.
• Folinsäure und Folsäure: Folinsäure verändert die Pharmakokinetik von Capecitabin nicht, kann aber dessen Toxizität erhöhen (maximal verträgliche Dosis im intermittierenden Schema 3.000 mg/m² pro Tag allein, 2.000 mg/m² pro Tag mit oraler Folinsäure 30 mg zweimal täglich); dies kann beim Wechsel von einem 5-FU/Folinsäure-Schema auf Capecitabin von Bedeutung sein und möglicherweise auch bei Folsäure-Präparaten zur Behandlung eines Folatmangels.
• Antazida (Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid): ein geringer Anstieg der Plasmaspiegel von Capecitabin und von 5’-DFCR, ohne Wirkung auf 5’-DFUR, 5-FU oder FBAL.
• Allopurinol: Es hat mit 5-FU interagiert und möglicherweise dessen Wirksamkeit verringert; die Anwendung zusammen mit Capecitabin ist zu vermeiden.
• Interferon alfa: Die maximal verträgliche Dosis von Capecitabin betrug mit Interferon alfa-2a (3 Mio. I.E./m² pro Tag) 2.000 mg/m² pro Tag, gegenüber 3.000 mg/m² pro Tag allein.
• Strahlentherapie: Bei einer Strahlentherapie des Rektumkarzinoms betrug die maximal verträgliche Dosis von Capecitabin 2.000 mg/m² pro Tag (kontinuierlich oder täglich von Montag bis Freitag über einen 6-wöchigen Behandlungszyklus), gegenüber 3.000 mg/m² pro Tag allein im intermittierenden Schema.
• Oxaliplatin und Bevacizumab: kein klinisch signifikanter Unterschied in der Exposition gegenüber Capecitabin oder seinen Metaboliten oder gegenüber freiem und gesamtem Platin mit Oxaliplatin allein oder mit Bevacizumab; Bevacizumab veränderte die Pharmakokinetik von Capecitabin in Gegenwart von Oxaliplatin nicht.
• Cisplatin und Vitamin B6: Wenn Capecitabin zusammen mit Cisplatin gegeben wird, wird Vitamin B6 (Pyridoxin) nicht zur Behandlung oder Vorbeugung des Hand-Fuß-Syndroms empfohlen, weil Berichte darauf hindeuten, dass es die Wirksamkeit von Cisplatin verringern kann.
• Nephrotoxische Arzneimittel: Die durch Capecitabin verursachte Dehydratation kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere wenn gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel eingenommen werden.
• Nahrung: Die Tabletten werden innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen. Nahrung verlangsamt die Resorptionsgeschwindigkeit, hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten.
• Andere Arzneimittel: Dosisänderungen für Kombinationspartner richten sich nach deren eigenen Fachinformationen.

Capecitabin sollte nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten verschrieben werden, und alle Patienten benötigen während des ersten Zyklus eine sorgfältige Überwachung. Die Tabletten werden im Ganzen mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit geschluckt, morgens und abends, und dürfen nicht zerdrückt oder zerteilt werden. Die Behandlung wird bei Krankheitsprogression oder nicht tolerierbarer Toxizität abgebrochen. Eine Testung auf DPD-Mangel vor der ersten Dosis wird empfohlen (siehe Besondere Hinweise).

Empfohlene Dosis

Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche berechnet. Die Fachinformation enthält Tabellen für Anfangsdosen von 1.250 mg/m² und 1.000 mg/m², mit der Anzahl der Tabletten zu 150 mg und 500 mg für jede Körperoberflächenklasse.

• Monotherapie (adjuvantes Kolonkarzinom, metastasiertes kolorektales Karzinom, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs): 1.250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; 2.500 mg/m² pro Tag) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhepause. Die adjuvante Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III dauert insgesamt 6 Monate.
• Kombinationstherapie bei Kolon-, kolorektalem und Magenkarzinom: Die Anfangsdosis wird auf 800–1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhepause, oder bei kontinuierlicher Gabe auf 625 mg/m² zweimal täglich reduziert. Mit Irinotecan beträgt die Anfangsdosis 800 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhepause, kombiniert mit Irinotecan 200 mg/m² an Tag 1. Die Zugabe von Bevacizumab verändert die Anfangsdosis von Capecitabin nicht. Die adjuvante Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III dauert 6 Monate.
• Prämedikation bei diesen Kombinationen: Hydratation und antiemetische Prämedikation wie in der Fachinformation von Cisplatin vor Cisplatin; antiemetische Prämedikation wie in der Fachinformation von Oxaliplatin bei der Kombination mit Oxaliplatin.
• Kombination mit Docetaxel bei Brustkrebs: Capecitabin 1.250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhepause, mit Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Vor Docetaxel wird ein orales Kortikosteroid wie Dexamethason gegeben, wie in der Fachinformation von Docetaxel.

Dosisanpassung bei Toxizität

• Allgemeine Regeln: Toxizität kann mit einer symptomatischen Behandlung und/oder durch Unterbrechung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Nach einer Dosisreduktion sollte die Dosis später nicht mehr erhöht werden. Toxizitäten, bei denen ein schwerer oder lebensbedrohlicher Verlauf unwahrscheinlich ist, wie Alopezie, Geschmacksveränderungen und Nagelveränderungen, können ohne Dosisreduktion oder -unterbrechung behandelt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn eine mäßige oder schwere Toxizität auftritt.
• Toxizität Grad 1: Dosisstufe beibehalten.
• Toxizität Grad 2: Beim ersten Auftreten bis zur Rückbildung auf Grad 0–1 unterbrechen, dann mit 100 % der Anfangsdosis fortsetzen; beim zweiten Auftreten 75 %; beim dritten Auftreten 50 %; beim vierten Auftreten dauerhaft absetzen.
• Toxizität Grad 3: Beim ersten Auftreten bis zur Rückbildung auf Grad 0–1 unterbrechen, dann mit 75 % der Anfangsdosis fortsetzen; beim zweiten Auftreten 50 %; beim dritten Auftreten dauerhaft absetzen.
• Toxizität Grad 4: Beim ersten Auftreten dauerhaft absetzen oder, wenn der Arzt eine Fortsetzung im besten Interesse des Patienten sieht, bis Grad 0–1 unterbrechen und mit 50 % der Anfangsdosis fortsetzen; beim zweiten Auftreten dauerhaft absetzen.
• Einstufung: Die Toxizität wird nach den NCIC CTG Common Toxicity Criteria oder den CTCAE eingestuft. Zum Hand-Fuß-Syndrom und zur Hyperbilirubinämie siehe Besondere Hinweise.
• Blutbild: Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1,5 × 10⁹/l und/oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 100 × 10⁹/l zu Beginn sollten nicht behandelt werden. Fällt die Neutrophilenzahl während eines Zyklus unter 1,0 × 10⁹/l oder die Thrombozytenzahl unter 75 × 10⁹/l, wird die Behandlung unterbrochen.
• Ausgelassene Dosen: Wegen Toxizität ausgelassene Dosen werden nicht nachgeholt.
• Kombinationsregime: Dosisänderungen für Capecitabin folgen den obigen Schritten, und die für das andere Arzneimittel richten sich nach dessen eigener Fachinformation. Wird zu Beginn eines Zyklus für eines der beiden Arzneimittel eine Verzögerung angezeigt, wird die gesamte Therapie verzögert, bis die Anforderungen für den Neustart jedes Arzneimittels erfüllt sind. Wird eine Toxizität als nicht mit Capecitabin zusammenhängend beurteilt, wird Capecitabin fortgesetzt und das andere Arzneimittel angepasst. Wird das andere Arzneimittel dauerhaft abgesetzt, kann Capecitabin wieder aufgenommen werden, sobald dessen Anforderungen für den Neustart erfüllt sind. Dies gilt für alle Anwendungsgebiete und besonderen Patientengruppen.
• Teilweiser DPD-Mangel: Eine reduzierte Anfangsdosis sollte erwogen werden (siehe Besondere Hinweise).

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Bei Capecitabin allein ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, aber behandlungsbedingte Reaktionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Patienten ab 60 Jahren häufiger auf. In Kombination mit anderen Arzneimitteln hatten Patienten ab 65 Jahren mehr Reaktionen vom Grad 3 und 4, darunter einige, die zum Abbruch führten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab 60 Jahren ist ratsam. Mit Docetaxel beginnen Patienten ab 60 Jahren mit 75 % der Dosis (950 mg/m² zweimal täglich); tritt keine Toxizität auf, kann die Dosis vorsichtig auf 1.250 mg/m² zweimal täglich erhöht werden.
• Nierenfunktionsstörung: Kontraindiziert bei schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nach Cockcroft–Gault zu Beginn). Bei mäßiger Funktionsstörung (30–50 ml/min) sind Reaktionen vom Grad 3 oder 4 häufiger: Eine Anfangsdosis von 1.250 mg/m² wird auf 75 % reduziert, während eine Anfangsdosis von 1.000 mg/m² keine Reduktion erfordert. Bei leichter Funktionsstörung (51–80 ml/min) wird keine Anpassung empfohlen. Bei jedem Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 werden sorgfältige Überwachung und eine umgehende Unterbrechung empfohlen, und die Behandlung wird beendet, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min fällt. Dies gilt für Monotherapie und Kombinationen.
• Leberfunktionsstörung: Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosisanpassung zu empfehlen, und es gibt keine Informationen zu Funktionsstörungen aufgrund von Zirrhose oder Hepatitis. Eine leichte bis mäßige Leberfunktionsstörung erfordert eine sorgfältige Überwachung; eine schwere Funktionsstörung ist eine Gegenanzeige.
• Kinder und Jugendliche: Capecitabin hat bei Kindern bei Kolon-, kolorektalem, Magen- oder Brustkrebs keine relevante Anwendung.

DPD-Mangel und Testung vor der Behandlung

• Warum das wichtig ist: Die DPD-Aktivität ist geschwindigkeitsbestimmend beim Abbau von 5-FU. Patienten mit DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für eine Toxizität von Fluoropyrimidinen, zum Beispiel Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität. Diese Toxizität tritt meist im ersten Zyklus oder nach einer Dosissteigerung auf.
• Testung: Eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Testung vor Beginn der Capecitabin-Behandlung wird empfohlen, trotz Unsicherheit über die besten Testmethoden. Die geltenden klinischen Leitlinien sollten berücksichtigt werden.
• Vollständiger DPD-Mangel (selten, 0,01–0,5 % der Kaukasier): Diese Patienten haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Capecitabin behandelt werden.
• Teilweiser DPD-Mangel (geschätzt 3–9 % der kaukasischen Bevölkerung): erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Toxizität. Eine reduzierte Anfangsdosis sollte erwogen werden, wobei der DPD-Status zusammen mit anderen üblichen Maßnahmen zur Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine anfängliche Reduktion kann die Wirksamkeit beeinträchtigen; bei fehlender schwerer Toxizität können spätere Dosen unter sorgfältiger Überwachung erhöht werden.
• Genotyp-Testung: Vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) können eine vollständige Abwesenheit oder eine Verminderung der DPD-Aktivität verursachen, und weitere seltene Varianten können das Risiko schwerer Toxizität ebenfalls erhöhen. Bestimmte homozygote und compound-heterozygote Kombinationen, zum Beispiel die vier Varianten mit mindestens einem Allel c.1905+1G>A oder c.1679T>G, verursachen eine vollständige oder nahezu vollständige Abwesenheit der Aktivität. Heterozygote Träger haben ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität. Bei kaukasischen Patienten betragen die Häufigkeiten der Heterozygoten etwa 1 % für c.1905+1G>A, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6–6,3 % für c.1236G>A/HapB3 und 0,07–0,1 % für c.1679T>G. Daten zu anderen Populationen sind begrenzt, und die vier Varianten gelten bei Menschen afrikanischer (afroamerikanischer) oder asiatischer Herkunft als praktisch nicht vorhanden.
• Phänotyp-Testung: Die Messung des Uracil-Spiegels im Blut (Plasma) vor der Behandlung, des natürlichen DPD-Substrats, wird empfohlen. Ein Spiegel von 16 ng/ml oder mehr, aber unter 150 ng/ml deutet auf einen teilweisen Mangel hin; 150 ng/ml oder mehr deuten auf einen vollständigen Mangel hin. Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann den Uracil-Spiegel erhöhen und bei mäßiger Nierenfunktionsstörung zu einer Fehldiagnose eines DPD-Mangels führen, sodass die Werte dort mit Vorsicht zu interpretieren sind.

Brivudin: Niemals kombinieren

• Brivudin darf nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden, und eine kürzlich erfolgte Behandlung mit Brivudin ist eine Gegenanzeige. Über tödliche Fälle dieser Wechselwirkung wurde berichtet.
• Zwischen dem Ende der Brivudin-Behandlung und dem Beginn der Capecitabin-Behandlung müssen mindestens 4 Wochen liegen. Mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Capecitabin-Dosis begonnen werden.
• Wird Brivudin versehentlich an einen Patienten gegeben, der Capecitabin einnimmt, sollten wirksame Maßnahmen zur Verringerung der Capecitabin-Toxizität ergriffen werden, eine sofortige Krankenhausaufnahme wird empfohlen, und es sollten alle Maßnahmen zur Vorbeugung systemischer Infektionen und von Dehydratation eingeleitet werden.

Diarrhö und Dehydratation

Schwere Diarrhö erfordert eine sorgfältige Überwachung sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz, wenn der Patient dehydriert; eine übliche Behandlung gegen Durchfall wie Loperamid kann angewendet werden. Diarrhö Grad 2 bedeutet 4 bis 6 Stühle pro Tag oder nächtliche Stühle; Grad 3 bedeutet 7 bis 9 Stühle pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorption; Grad 4 bedeutet 10 oder mehr Stühle pro Tag, grob blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit einer parenteralen Unterstützung. Einer Dehydratation sollte von Anfang an vorgebeugt oder sie sollte von Anfang an korrigiert werden: Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö können schnell dehydrieren, und eine Dehydratation kann ein akutes Nierenversagen verursachen, das tödlich sein kann, insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder bei nephrotoxischen Arzneimitteln. Tritt eine Dehydratation vom Grad 2 oder höher auf, ist Capecitabin sofort zu unterbrechen und die Dehydratation zu korrigieren; die Behandlung wird erst wieder aufgenommen, wenn der Patient rehydriert ist und die Ursachen korrigiert oder unter Kontrolle sind.

Hand-Fuß-Syndrom

Grad 1 ist Taubheitsgefühl, Kribbeln oder schmerzlose Schwellung oder Rötung der Hände oder Füße, die die normalen Aktivitäten nicht beeinträchtigt. Grad 2 ist schmerzhafte Rötung und Schwellung oder Beschwerden, die das tägliche Leben beeinträchtigen. Grad 3 ist feuchte Desquamation, Ulzeration, Blasenbildung und starke Schmerzen, die Arbeit oder tägliche Aktivitäten verhindern. Ein anhaltendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Grad 2 und höher) kann schließlich zum Verlust der Fingerabdrücke führen, was die Identifizierung beeinträchtigen könnte. Bei Grad 2 oder 3 ist Capecitabin zu unterbrechen, bis das Ereignis abklingt oder auf Grad 1 zurückgeht; nach Grad 3 werden spätere Dosen reduziert. Mit Cisplatin wird Vitamin B6 nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungen). Es gibt Hinweise darauf, dass Dexpanthenol bei Patienten, die Xeloda einnehmen, zur Vorbeugung des Hand-Fuß-Syndroms beiträgt.

Herz, Calcium, Nervensystem und Diabetes

• Kardiotoxizität: Fluoropyrimidine werden mit Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und EKG-Veränderungen (einschließlich sehr seltener QT-Verlängerung) in Verbindung gebracht, die bei einer koronaren Herzkrankheit in der Vorgeschichte häufiger sein können. Unter Capecitabin wurden Arrhythmien (einschließlich Kammerflimmern, Torsade de pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie berichtet. Vorsicht bei bedeutsamer Herzerkrankung, Arrhythmien und Angina pectoris.
• Calcium: Hypokalzämie und Hyperkalzämie wurden berichtet; Vorsicht, wenn bereits eine von beiden vorliegt.
• Erkrankung des Nervensystems: Vorsicht bei Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, zum Beispiel Hirnmetastasen oder Neuropathie.
• Diabetes und Elektrolyte: Vorsicht bei Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen, die sich verschlechtern können.

Leber- und Nierenfunktion

• Leber: Da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen, muss Capecitabin bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung, mit oder ohne Lebermetastasen, sorgfältig überwacht werden. Die Behandlung ist zu unterbrechen, wenn das behandlungsbedingt erhöhte Bilirubin das 3,0-Fache der oberen Normgrenze oder behandlungsbedingt erhöhte ALT oder AST das 2,5-Fache der oberen Grenze überschreiten. Die Capecitabin-Monotherapie kann wieder aufgenommen werden, wenn das Bilirubin auf das 3,0-Fache der oberen Grenze oder darunter oder die Aminotransferasen auf das 2,5-Fache der oberen Grenze oder darunter fallen.
• Niere: Reaktionen vom Grad 3 oder 4 sind bei mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) häufiger; eine schwere Funktionsstörung ist eine Gegenanzeige.

Überwachung der Antikoagulation

Patienten, die Capecitabin zusammen mit einem oralen Antikoagulans aus der Gruppe der Cumarinderivate einnehmen, benötigen eine engmaschige Überwachung von INR oder Prothrombinzeit und eine Dosisanpassung des Antikoagulans (siehe Wechselwirkungen).

Augen und schwere Hautreaktionen

• Augen: Auf Keratitis und Hornhauterkrankungen achten, besonders bei Augenerkrankungen in der Vorgeschichte, und klinisch angemessen behandeln.
• Haut: Capecitabin kann schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse verursachen. Bei einer schweren Hautreaktion muss es dauerhaft abgesetzt werden.

Handhabung der Tabletten

Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt oder zerteilt werden. Nebenwirkungen könnten auftreten, wenn ein Patient oder eine Pflegeperson zerdrückten oder zerteilten Tabletten ausgesetzt ist.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Es gibt keine Studien an schwangeren Frauen, aber es ist davon auszugehen, dass Capecitabin den Fetus schädigt; Tierstudien zeigten Embryoletalität und Teratogenität, die erwartete Wirkungen von Fluoropyrimidinen sind.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden, und tritt eine Schwangerschaft ein, muss die mögliche Gefahr für den Fetus erklärt werden. Während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis ist eine wirksame Kontrazeption erforderlich. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden, aufgrund von Befunden zur Gentoxizität.
• Stillzeit: kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Capecitabin in die Muttermilch übergeht; in der Milch laktierender Mäuse wurden erhebliche Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten gefunden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis beendet werden.
• Fertilität: Die Fachinformation gibt an, dass keine Daten zur Wirkung von Xeloda auf die Fertilität vorliegen.

Lactose und Natrium

Jede 150-mg-Tablette enthält 15,6 mg und jede 500-mg-Tablette 52 mg wasserfreie Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Capecitabin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

Nicht über 30 °C lagern. Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen, und außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern. Xeloda wird in PVC/PVDC-Blisterpackungen geliefert: 60 Tabletten zu 150 mg (6 Blister zu je 10) oder 120 Tabletten zu 500 mg (12 Blister zu je 10).

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B), auf Verordnung eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel. Capecitabin-Tabletten werden zu Hause eingenommen und daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Vor der Lieferung sind zwei Punkte wichtig: Die Fachinformation empfiehlt vor Behandlungsbeginn eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Testung auf DPD-Mangel, und Brivudin darf nicht gleichzeitig mit Capecitabin oder in den 4 Wochen davor eingenommen werden. Xeloda ist die Marke des Originalpräparats; Ecansya ist ein Generikum, das von Krka unter eigenem Namen vermarktet wird. Die Angaben auf dieser Seite folgen der Fachinformation von Xeloda, und die Produktinformation jedes Generikums gilt für dessen eigene Stärken, Packungsgrößen und sonstige Bestandteile.