Capécitabine

La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine qui n’est pas cytotoxique en soi. Prise par voie orale, elle est absorbée intacte et transformée en plusieurs étapes enzymatiques en un antimétabolite cytotoxique, le fluorouracile (5-FU). La dernière étape est assurée par la thymidine phosphorylase, présente dans le tissu tumoral et, généralement à des concentrations plus faibles, dans les tissus normaux, de sorte que le 5-FU est produit préférentiellement dans la tumeur. Le médicament a été conçu pour donner une exposition au 5-FU semblable à celle d’une perfusion, sans nécessiter de voie veineuse centrale ni de pompe.

Mécanisme d’action

• Activation en trois étapes : la carboxylestérase hépatique transforme la capécitabine en 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR) ; la cytidine désaminase, principalement dans le foie et dans le tissu tumoral, la transforme en 5’-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) ; la thymidine phosphorylase libère ensuite le 5-FU.
• Concentrations plus élevées dans la tumeur : chez les patients atteints d’un cancer colorectal, le rapport des concentrations de 5-FU était de 3,2 entre la tumeur et le tissu adjacent et de 21,4 entre la tumeur et le plasma. Dans les tumeurs colorectales, la production de 5-FU semble avoir lieu en grande partie dans les cellules du stroma tumoral.
• Thymidylate synthase : un métabolite actif du 5-FU (FdUMP) se lie à la thymidylate synthase avec un cofacteur folate et bloque la transformation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique. Le déficit en thymidine qui en résulte perturbe la synthèse et la réparation de l’ADN et conduit à une croissance déséquilibrée et à la mort cellulaire.
• Synthèse de l’ARN et des protéines : l’incorporation du 5-FU inhibe aussi la synthèse de l’ARN et des protéines.
• Cellules à division rapide : les effets de la privation d’ADN et d’ARN sont les plus marqués dans les cellules qui se divisent rapidement et qui métabolisent rapidement le 5-FU.
• Docétaxel : dans des modèles de xénogreffes de cancers humains, la capécitabine a agi en synergie avec le docétaxel, ce qui peut être lié à l’augmentation de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.
• Dégradation du 5-FU : la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l’enzyme limitante de la dégradation du 5-FU ; un déficit en DPD entraîne donc une exposition et une toxicité accrues (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : la capécitabine est absorbée rapidement et de façon importante, puis largement transformée en 5’-DFCR et 5’-DFUR. La prise d’aliments ralentit la vitesse d’absorption de la capécitabine mais n’a qu’un effet mineur sur l’ASC du 5’-DFUR et du 5-FU, ce qui explique que les comprimés se prennent après un repas. Après 1 250 mg/m² au jour 14, les concentrations plasmatiques maximales de capécitabine et de 5-FU ont été atteintes après environ 1,5 et 2 heures. L’ASC du 5-FU était supérieure de 30–35 % au jour 14 par rapport au jour 1, et la diminution de la dose réduit l’exposition au 5-FU plus que proportionnellement, car la pharmacocinétique du métabolite actif n’est pas linéaire.
• Distribution : dans les études de laboratoire, 54 % de la capécitabine, 10 % du 5’-DFCR, 62 % du 5’-DFUR et 10 % du 5-FU sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine.
• Métabolisme : les étapes d’activation sont décrites plus haut. Le 5-FU est ensuite dégradé par la DPD en 5-fluoro-5,6-dihydro-fluorouracile, puis, par l’acide 5-fluoro-uréido-propionique, en α-fluoro-β-alanine (FBAL).
• Élimination : les demi-vies d’élimination de la capécitabine et du 5-FU sont d’environ 0,75 heure. Après une dose radiomarquée, environ 96 % ont été retrouvés dans les urines (environ 3 % sous forme de capécitabine inchangée et 57 % sous forme de FBAL) et environ 2,6 % dans les selles.
• Populations particulières : comme la DPD assure l’élimination du 5-FU, le déficit en DPD est la cause la plus importante de toxicité sévère (voir Précautions particulières). Les recommandations posologiques en cas d’insuffisance rénale ou hépatique et chez les patients âgés figurent sous Administration et posologie.

La capécitabine est indiquée dans :

• Cancer du côlon, traitement adjuvant : patients après chirurgie d’un cancer du côlon de stade III (stade C de Dukes).
• Cancer colorectal métastatique.
• Cancer gastrique avancé : traitement de première intention, en association à une chimiothérapie à base de platine.
• Cancer du sein, avec le docétaxel : cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ; le traitement antérieur doit avoir comporté une anthracycline.
• Cancer du sein, en monothérapie : cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec des taxanes et d’une chimiothérapie comportant une anthracycline, ou lorsqu’un traitement supplémentaire par anthracycline n’est pas indiqué.

• Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement par fluoropyrimidines.
• Hypersensibilité à la capécitabine, au fluorouracile ou à l’un des excipients.
• Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
• Grossesse et allaitement.
• Leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévères.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
• Traitement récent ou concomitant par la brivudine.
• Toute contre-indication à un médicament du schéma d’association : ce médicament ne doit pas être utilisé.

Le profil de sécurité repose sur les données de plus de 3 000 patients traités par la capécitabine seule ou avec une autre chimiothérapie dans plusieurs indications ; les profils en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en situation adjuvante sont comparables. Les réactions liées au traitement les plus fréquemment rapportées ou cliniquement importantes sont les troubles gastro-intestinaux (en particulier diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale et stomatite), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), la fatigue, l’asthénie, l’anorexie, la cardiotoxicité, l’aggravation de la fonction rénale chez les patients ayant une insuffisance rénale préexistante, ainsi que la thrombose ou l’embolie.

Les fréquences ci-dessous concernent la capécitabine en monothérapie, d’après des données regroupées de trois études portant sur plus de 1 900 patients. Les réactions ajoutées par les associations, qui ont leur propre tableau dans le RCP, sont résumées après la liste de la monothérapie. Dans le groupe des effets peu fréquents, le RCP répertorie les réactions graves ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou 4) ou considérées comme médicalement pertinentes.

Très fréquents (≥1/10) : anorexie ; diarrhée, vomissements, nausées, stomatite, douleur abdominale ; érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) ; fatigue, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection virale herpétique, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires basses ; neutropénie, anémie ; déshydratation, perte de poids ; insomnie, dépression ; céphalées, léthargie, sensation vertigineuse, paresthésie, dysgueusie ; augmentation du larmoiement, conjonctivite, irritation oculaire ; thrombophlébite ; dyspnée, épistaxis, toux, rhinorrhée ; hémorragie gastro-intestinale, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, flatulence, sécheresse buccale ; hyperbilirubinémie, anomalies des tests de la fonction hépatique ; éruption cutanée, alopécie, érythème, peau sèche, prurit, hyperpigmentation cutanée, éruption maculeuse, desquamation cutanée, dermatite, trouble de la pigmentation, trouble unguéal ; douleur dans un membre, dorsalgie, arthralgie ; pyrexie, œdème périphérique, malaise, douleur thoracique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis, infection des voies urinaires, cellulite, amygdalite, pharyngite, candidose buccale, grippe, gastro-entérite, infection fongique, infection, abcès dentaire ; lipome ; neutropénie fébrile, pancytopénie, granulocytopénie, thrombopénie, leucopénie, anémie hémolytique, augmentation de l’INR ou allongement du temps de prothrombine ; hypersensibilité ; diabète, hypokaliémie, trouble de l’appétit, malnutrition, hypertriglycéridémie ; état confusionnel, attaque de panique, humeur dépressive, diminution de la libido ; aphasie, troubles de la mémoire, ataxie, syncope, trouble de l’équilibre, trouble sensoriel, neuropathie périphérique ; baisse de l’acuité visuelle, diplopie ; vertige, douleur de l’oreille ; angor instable, angine de poitrine, ischémie ou infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, tachycardie sinusale, palpitations ; thrombose veineuse profonde, hypertension, hypotension, pétéchies, bouffées de chaleur, extrémités froides ; embolie pulmonaire, pneumothorax, hémoptysie, asthme, dyspnée d’effort ; occlusion intestinale, ascite, entérite, gastrite, dysphagie, douleur abdominale basse, œsophagite, gêne abdominale, reflux gastro-œsophagien, colite, sang dans les selles ; ictère ; bulles cutanées, ulcère cutané, urticaire, réaction de photosensibilité, érythème palmaire, gonflement du visage, purpura, syndrome de rappel après radiothérapie ; gonflement articulaire, douleur osseuse, douleur faciale, raideur musculo-squelettique, faiblesse musculaire ; hydronéphrose, incontinence urinaire, hématurie, nycturie, augmentation de la créatininémie ; hémorragie vaginale ; œdème, frissons, syndrome pseudo-grippal, frissons violents, élévation de la température corporelle.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000), d’après l’expérience après commercialisation : angio-œdème ; sténose du canal lacrymal, troubles cornéens, kératite et kératite ponctuée ; fibrillation ventriculaire, allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes, bradycardie, vasospasme ; insuffisance hépatique, hépatite cholestatique ; lupus érythémateux cutané. La leucoencéphalopathie toxique et les réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique sont très rares (moins de 1 sur 10 000).

Ajoutés par les associations : le deuxième tableau du RCP, fondé sur plus de 3 000 patients, répertorie les réactions observées avec la capécitabine associée à une autre chimiothérapie en plus du profil de la monothérapie, ou dans un groupe de fréquence plus élevé qu’en monothérapie. Certaines sont typiques du médicament associé (par exemple la neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, l’hypertension avec le bévacizumab), bien que la capécitabine puisse y contribuer. Les réactions peu fréquentes en association sont les mêmes qu’en monothérapie ou qu’avec le médicament associé. Pour la neutropénie, la leucopénie, l’anémie, la fièvre neutropénique, l’embolie et la thrombose et la léthargie (très fréquentes) ainsi que pour l’infection, la neutropénie fébrile et la fièvre (fréquentes), le RCP ne compte que les réactions de grade 3 ou 4.

Très fréquents en association (≥1/10) : neutropénie, leucopénie, anémie, fièvre neutropénique, thrombopénie ; diminution de l’appétit ; paresthésie, dysesthésie, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique, dysgueusie, céphalées ; augmentation du larmoiement ; œdème des membres inférieurs, hypertension, embolie et thrombose ; mal de gorge, dysesthésie pharyngée ; constipation, dyspepsie ; alopécie, trouble unguéal ; myalgie, arthralgie, douleur dans un membre ; pyrexie, faiblesse, léthargie, intolérance à la température.

Fréquents en association (≥1/100 à <1/10), en bref : infections (zona, infection des voies urinaires et des voies respiratoires supérieures, candidose buccale, rhinite, grippe, herpès buccal), dépression médullaire, neutropénie fébrile ; hypersensibilité ; hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyperglycémie ; trouble du sommeil, anxiété ; neurotoxicité, tremblement, névralgie, hypoesthésie ; troubles visuels, sécheresse oculaire, douleur oculaire, vision floue, acouphènes, hypoacousie ; fibrillation auriculaire, ischémie ou infarctus cardiaque ; bouffées vasomotrices, hypotension, crise hypertensive, bouffées de chaleur, phlébite ; hoquet, douleur pharyngolaryngée, dysphonie ; hémorragie gastro-intestinale haute et rectale, ulcération buccale, gastrite, distension ou gêne abdominale, reflux gastro-œsophagien, dysphagie, douleur et modifications sensorielles buccales ; fonction hépatique anormale ; hyperhidrose, éruption érythémateuse, urticaire, sueurs nocturnes ; douleur de la mâchoire, spasmes musculaires, trismus, faiblesse musculaire ; hématurie, protéinurie, diminution de la clairance de la créatinine, dysurie ; inflammation des muqueuses, douleur, frissons, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, fièvre, réactions liées à la perfusion et réactions au site d’injection ; contusion.

Rares en association (≥1/10 000 à <1/1 000), d’après l’expérience après commercialisation : insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation.

Réactions graves importantes : les toxicités limitant la dose sont la diarrhée, la douleur abdominale, les nausées, la stomatite et le syndrome main-pied, et la plupart des réactions sont réversibles. Parmi les problèmes graves à surveiller figurent la diarrhée sévère avec déshydratation et insuffisance rénale aiguë, le syndrome main-pied sévère, la cardiotoxicité (infarctus du myocarde, angine de poitrine, arythmies, choc cardiogénique, mort subite), les réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) et, chez les patients présentant un déficit en DPD, une toxicité mettant en jeu le pronostic vital ou fatale.

Des études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

• Brivudine (contre-indiquée) : la brivudine inhibe la DPD, ce qui augmente la toxicité des fluoropyrimidines ; l’interaction est potentiellement fatale. La brivudine ne doit pas être administrée avec la capécitabine, et au moins 4 semaines doivent s’écouler entre la fin de la brivudine et le début de la capécitabine (voir Précautions particulières).
• Anticoagulants dérivés de la coumarine (warfarine, phenprocoumone) : des modifications des paramètres de coagulation et des saignements ont été rapportés, de quelques jours à plusieurs mois après le début de la capécitabine et, dans quelques cas, dans le mois suivant son arrêt. Après une dose unique de 20 mg de warfarine, la capécitabine a augmenté l’ASC de la S-warfarine de 57 % et l’INR de 91 %, probablement par inhibition du CYP2C9. L’INR ou le temps de prothrombine doit être surveillé étroitement et la dose de l’anticoagulant ajustée.
• Substrats du CYP2C9 (par exemple la phénytoïne) : en dehors de la warfarine, aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée ; la prudence s’impose en cas d’association.
• Phénytoïne : des taux élevés de phénytoïne avec des signes de toxicité de la phénytoïne ont été rapportés dans des cas isolés ; les concentrations de phénytoïne doivent être contrôlées régulièrement.
• Acide folinique et acide folique : l’acide folinique ne modifie pas la pharmacocinétique de la capécitabine mais peut augmenter sa toxicité (dose maximale tolérée avec le schéma intermittent : 3 000 mg/m² par jour seule, 2 000 mg/m² par jour avec l’acide folinique oral 30 mg deux fois par jour) ; cela peut avoir son importance lors du passage d’un schéma 5-FU/acide folinique à la capécitabine, et éventuellement avec les suppléments d’acide folique en cas de carence en folates.
• Antiacides (hydroxyde d’aluminium et hydroxyde de magnésium) : légère augmentation des concentrations plasmatiques de la capécitabine et du 5’-DFCR, sans effet sur le 5’-DFUR, le 5-FU ou le FBAL.
• Allopurinol : il a interagi avec le 5-FU, réduisant possiblement son efficacité ; son utilisation avec la capécitabine doit être évitée.
• Interféron alfa : la dose maximale tolérée de capécitabine était de 2 000 mg/m² par jour avec l’interféron alfa-2a (3 MUI/m² par jour), contre 3 000 mg/m² par jour seule.
• Radiothérapie : avec la radiothérapie du cancer du rectum, la dose maximale tolérée de capécitabine était de 2 000 mg/m² par jour (en continu, ou chaque jour du lundi au vendredi pendant une cure de 6 semaines), contre 3 000 mg/m² par jour seule avec le schéma intermittent.
• Oxaliplatine et bévacizumab : pas de différence cliniquement significative de l’exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, ni au platine libre et total, avec l’oxaliplatine seule ou avec le bévacizumab ; le bévacizumab n’a pas modifié la pharmacocinétique de la capécitabine en présence d’oxaliplatine.
• Cisplatine et vitamine B6 : lorsque la capécitabine est administrée avec le cisplatine, la vitamine B6 (pyridoxine) n’est pas conseillée pour traiter ou prévenir le syndrome main-pied, car des rapports suggèrent qu’elle pourrait réduire l’efficacité du cisplatine.
• Médicaments néphrotoxiques : la déshydratation provoquée par la capécitabine peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas de prise simultanée de médicaments néphrotoxiques.
• Aliments : les comprimés se prennent dans les 30 minutes suivant un repas. Les aliments ralentissent la vitesse d’absorption mais n’ont qu’un effet mineur sur l’exposition aux métabolites actifs.
• Autres médicaments : les modifications de dose des partenaires de l’association suivent leurs propres RCP.

La capécitabine ne doit être prescrite que par un médecin qualifié ayant l’expérience des médicaments anticancéreux, et tous les patients nécessitent une surveillance attentive pendant le premier cycle. Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau dans les 30 minutes suivant un repas, le matin et le soir, et ne doivent être ni écrasés ni coupés. Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie ou de toxicité intolérable. Un test de dépistage du déficit en DPD avant la première dose est recommandé (voir Précautions particulières).

Dose recommandée

La dose est calculée d’après la surface corporelle. Le RCP fournit des tableaux pour des doses initiales de 1 250 mg/m² et de 1 000 mg/m², avec le nombre de comprimés à 150 mg et à 500 mg pour chaque tranche de surface corporelle.

• Monothérapie (cancer du côlon adjuvant, cancer colorectal métastatique, cancer du sein localement avancé ou métastatique) : 1 250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; 2 500 mg/m² par jour) pendant 14 jours, suivis d’une période de repos de 7 jours. Le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III dure 6 mois au total.
• Association dans le cancer du côlon, colorectal et gastrique : la dose initiale est réduite à 800–1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours suivis d’une période de repos de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue. Avec l’irinotécan, la dose initiale est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours suivis d’une période de repos de 7 jours, associée à l’irinotécan 200 mg/m² au jour 1. L’ajout du bévacizumab ne modifie pas la dose initiale de capécitabine. Le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III dure 6 mois.
• Prémédication dans ces associations : hydratation et prémédication antiémétique comme dans le RCP du cisplatine avant le cisplatine ; prémédication antiémétique comme dans le RCP de l’oxaliplatine pour l’association avec l’oxaliplatine.
• Association avec le docétaxel dans le cancer du sein : capécitabine 1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours suivis d’une période de repos de 7 jours, avec le docétaxel 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. Un corticoïde oral tel que la dexaméthasone est administré avant le docétaxel, comme dans le RCP du docétaxel.

Ajustements de la dose en cas de toxicité

• Règles générales : la toxicité peut être prise en charge par un traitement symptomatique et/ou par l’interruption ou la réduction de la dose. Une fois la dose réduite, elle ne doit pas être augmentée par la suite. Les toxicités peu susceptibles de devenir graves ou de mettre la vie en danger, comme l’alopécie, la modification du goût et les modifications unguéales, peuvent être prises en charge sans réduire ni interrompre la dose. Les patients doivent être informés qu’ils doivent interrompre immédiatement le traitement en cas de toxicité modérée ou sévère.
• Toxicité de grade 1 : maintenir le niveau de dose.
• Toxicité de grade 2 : à la première apparition, interrompre jusqu’à la résolution au grade 0–1, puis reprendre à 100 % de la dose initiale ; deuxième apparition, 75 % ; troisième apparition, 50 % ; quatrième apparition, arrêt définitif.
• Toxicité de grade 3 : à la première apparition, interrompre jusqu’à la résolution au grade 0–1, puis reprendre à 75 % de la dose initiale ; deuxième apparition, 50 % ; troisième apparition, arrêt définitif.
• Toxicité de grade 4 : à la première apparition, arrêt définitif ou, si le médecin juge que la poursuite est dans l’intérêt du patient, interruption jusqu’au grade 0–1 puis reprise à 50 % de la dose initiale ; à la deuxième apparition, arrêt définitif.
• Gradation : la toxicité est gradée selon les critères de toxicité communs du NCIC CTG ou selon les CTCAE. Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir Précautions particulières.
• Numérations sanguines : les patients ayant au départ un nombre de neutrophiles inférieur à 1,5 × 10⁹/l et/ou un nombre de plaquettes inférieur à 100 × 10⁹/l ne doivent pas être traités. Si le nombre de neutrophiles tombe sous 1,0 × 10⁹/l ou le nombre de plaquettes sous 75 × 10⁹/l au cours d’un cycle, le traitement est interrompu.
• Doses omises : les doses omises en raison d’une toxicité ne sont pas remplacées.
• Schémas d’association : les modifications de dose de la capécitabine suivent les étapes ci-dessus et celles de l’autre médicament suivent son propre RCP. Si un report est indiqué au début d’un cycle pour l’un des médicaments, tout le traitement est reporté jusqu’à ce que les conditions de reprise de chaque médicament soient remplies. Si une toxicité est jugée sans rapport avec la capécitabine, la capécitabine est poursuivie et l’autre médicament est ajusté. Si l’autre médicament est arrêté définitivement, la capécitabine peut être reprise dès que ses conditions de reprise sont remplies. Cela s’applique à toutes les indications et populations particulières.
• Déficit partiel en DPD : une dose initiale réduite doit être envisagée (voir Précautions particulières).

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire avec la capécitabine seule, mais les réactions de grade 3 ou 4 liées au traitement ont été plus fréquentes chez les patients de 60 ans ou plus. En association avec d’autres médicaments, les patients de 65 ans ou plus ont présenté davantage de réactions de grade 3 et 4, dont certaines ayant conduit à l’arrêt du traitement. Une surveillance attentive des patients de 60 ans ou plus est conseillée. Avec le docétaxel, les patients de 60 ans ou plus commencent à 75 % de la dose (950 mg/m² deux fois par jour) ; en l’absence de toxicité, la dose peut être augmentée avec prudence jusqu’à 1 250 mg/m² deux fois par jour.
• Insuffisance rénale : contre-indiquée en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min selon Cockcroft–Gault à l’inclusion). En cas d’insuffisance modérée (30–50 ml/min), les réactions de grade 3 ou 4 sont plus fréquentes : une dose initiale de 1 250 mg/m² est réduite à 75 %, alors qu’une dose initiale de 1 000 mg/m² ne nécessite pas de réduction. En cas d’insuffisance légère (51–80 ml/min), aucun ajustement n’est recommandé. Une surveillance attentive et une interruption rapide sont conseillées pour tout événement de grade 2, 3 ou 4, et le traitement est arrêté si la clairance de la créatinine tombe sous 30 ml/min. Cela s’applique à la monothérapie et aux associations.
• Insuffisance hépatique : les données sont insuffisantes pour recommander un ajustement de la dose, et il n’existe aucune information en cas d’insuffisance due à une cirrhose ou à une hépatite. Un dysfonctionnement hépatique léger à modéré nécessite une surveillance attentive ; l’insuffisance sévère est une contre-indication.
• Enfants et adolescents : il n’y a pas d’utilisation justifiée de la capécitabine chez l’enfant dans le cancer du côlon, colorectal, gastrique ou du sein.

Déficit en DPD et test avant le traitement

• Pourquoi c’est important : l’activité de la DPD est limitante dans la dégradation du 5-FU. Les patients présentant un déficit en DPD ont un risque accru de toxicité des fluoropyrimidines, par exemple stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité. Cette toxicité apparaît généralement au cours du premier cycle ou après une augmentation de la dose.
• Test : un test phénotypique et/ou génotypique avant le début de la capécitabine est recommandé, malgré l’incertitude sur les meilleures méthodes de test. Les recommandations cliniques applicables doivent être prises en compte.
• Déficit complet en DPD (rare, 0,01–0,5 % des sujets caucasiens) : ces patients présentent un risque élevé de toxicité mettant en jeu le pronostic vital ou fatale et ne doivent pas être traités par la capécitabine.
• Déficit partiel en DPD (estimé à 3–9 % de la population caucasienne) : risque accru de toxicité sévère et potentiellement mortelle. Une dose initiale réduite doit être envisagée, en tenant compte du statut DPD en même temps que des autres mesures habituelles de réduction de dose. Une réduction initiale peut affecter l’efficacité ; en l’absence de toxicité grave, les doses ultérieures peuvent être augmentées sous surveillance attentive.
• Test génotypique : quatre variants de DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) peuvent entraîner une absence complète ou une réduction de l’activité de la DPD, et d’autres variants rares peuvent également augmenter le risque de toxicité sévère. Certaines combinaisons homozygotes et hétérozygotes composites, par exemple les quatre variants avec au moins un allèle c.1905+1G>A ou c.1679T>G, entraînent une absence complète ou quasi complète d’activité. Les porteurs hétérozygotes ont un risque accru de toxicité sévère. Chez les patients caucasiens, les fréquences hétérozygotes sont d’environ 1 % pour c.1905+1G>A, 1,1 % pour c.2846A>T, 2,6–6,3 % pour c.1236G>A/HapB3 et 0,07–0,1 % pour c.1679T>G. Les données dans d’autres populations sont limitées, et les quatre variants sont considérés comme pratiquement absents chez les personnes d’origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
• Test phénotypique : la mesure du taux sanguin (plasmatique) d’uracile, le substrat naturel de la DPD, avant le traitement est recommandée. Un taux de 16 ng/ml ou plus mais inférieur à 150 ng/ml évoque un déficit partiel ; 150 ng/ml ou plus évoque un déficit complet. Une fonction rénale altérée peut augmenter l’uracile et conduire à un diagnostic erroné de déficit en DPD en cas d’insuffisance rénale modérée ; les taux doivent donc y être interprétés avec prudence.

Brivudine : ne jamais associer

• La brivudine ne doit pas être administrée avec la capécitabine, et un traitement récent par la brivudine est une contre-indication. Des cas mortels de cette interaction ont été rapportés.
• Au moins 4 semaines doivent s’écouler entre la fin de la brivudine et le début de la capécitabine. La brivudine peut être débutée 24 heures après la dernière dose de capécitabine.
• Si la brivudine est administrée par accident à un patient prenant de la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de la capécitabine, une hospitalisation immédiate est recommandée et toutes les mesures doivent être mises en place pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Diarrhée et déshydratation

Une diarrhée sévère nécessite une surveillance attentive et un remplacement des liquides et des électrolytes si le patient se déshydrate ; un traitement antidiarrhéique standard tel que le lopéramide peut être utilisé. Une diarrhée de grade 2 correspond à 4 à 6 selles par jour ou à des selles nocturnes ; le grade 3, à 7 à 9 selles par jour ou à une incontinence et une malabsorption ; le grade 4, à 10 selles ou plus par jour, une diarrhée franchement sanglante ou la nécessité d’un soutien parentéral. La déshydratation doit être prévenue ou corrigée dès le début : les patients présentant anorexie, asthénie, nausées, vomissements ou diarrhée peuvent se déshydrater rapidement, et la déshydratation peut provoquer une insuffisance rénale aiguë éventuellement fatale, en particulier en cas d’insuffisance rénale préexistante ou de médicaments néphrotoxiques. En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, la capécitabine doit être interrompue immédiatement et la déshydratation corrigée ; le traitement ne reprend que lorsque le patient est réhydraté et que les causes sont corrigées ou contrôlées.

Syndrome main-pied

Le grade 1 correspond à un engourdissement, des fourmillements ou un gonflement ou une rougeur indolores des mains ou des pieds qui ne perturbent pas les activités normales. Le grade 2 correspond à une rougeur et un gonflement douloureux ou à une gêne qui affectent la vie quotidienne. Le grade 3 correspond à une desquamation humide, une ulcération, des cloques et une douleur sévère qui empêchent le travail ou les activités quotidiennes. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (grade 2 et plus) peut finir par entraîner une perte des empreintes digitales, ce qui pourrait affecter l’identification. Pour le grade 2 ou 3, interrompre la capécitabine jusqu’à la résolution de l’événement ou le retour au grade 1 ; après le grade 3, les doses ultérieures sont réduites. Avec le cisplatine, la vitamine B6 n’est pas conseillée (voir Interactions médicamenteuses). Certaines données suggèrent que le dexpanthénol aide à prévenir le syndrome main-pied chez les patients prenant Xeloda.

Cœur, calcium, système nerveux et diabète

• Cardiotoxicité : les fluoropyrimidines sont associées à l’infarctus du myocarde, à l’angine de poitrine, aux arythmies, au choc cardiogénique, à la mort subite et à des modifications de l’ECG (y compris un allongement très rare de l’intervalle QT), qui peuvent être plus fréquents en cas d’antécédent de coronaropathie. Des arythmies (y compris fibrillation ventriculaire, torsades de pointes et bradycardie), une angine de poitrine, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque et une cardiomyopathie ont été rapportés avec la capécitabine. Prudence en cas de maladie cardiaque significative, d’arythmies et d’angine de poitrine.
• Calcium : une hypocalcémie et une hypercalcémie ont été rapportées ; prudence si l’une ou l’autre est déjà présente.
• Maladie du système nerveux : prudence en cas de maladie du système nerveux central ou périphérique, par exemple métastases cérébrales ou neuropathie.
• Diabète et électrolytes : prudence en cas de diabète sucré ou de troubles électrolytiques, qui peuvent être aggravés.

Fonction hépatique et rénale

• Foie : en l’absence de données de sécurité et d’efficacité, la capécitabine doit être surveillée attentivement en cas de dysfonctionnement hépatique léger à modéré, avec ou sans métastases hépatiques. Interrompre si la bilirubine liée au traitement dépasse 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT ou ASAT liées au traitement dépassent 2,5 fois la limite supérieure. La monothérapie par la capécitabine peut être reprise lorsque la bilirubine redescend à 3,0 fois la limite supérieure ou moins, ou que les aminotransférases redescendent à 2,5 fois la limite supérieure ou moins.
• Rein : les réactions de grade 3 ou 4 sont plus fréquentes en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30–50 ml/min) ; l’insuffisance sévère est une contre-indication.

Surveillance des anticoagulants

Les patients prenant la capécitabine avec un anticoagulant oral dérivé de la coumarine nécessitent une surveillance étroite de l’INR ou du temps de prothrombine et un ajustement de la dose de l’anticoagulant (voir Interactions médicamenteuses).

Yeux et réactions cutanées sévères

• Yeux : surveiller l’apparition d’une kératite et de troubles cornéens, en particulier en cas d’antécédent de troubles oculaires, et traiter comme il convient sur le plan clinique.
• Peau : la capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Elle doit être arrêtée définitivement en cas de réaction cutanée sévère.

Manipulation des comprimés

Les comprimés ne doivent être ni écrasés ni coupés. Des effets indésirables pourraient survenir si un patient ou un soignant est exposé à des comprimés écrasés ou coupés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiquée. Il n’existe pas d’études chez la femme enceinte, mais il faut supposer que la capécitabine est nocive pour le fœtus ; les études chez l’animal ont montré une embryolétalité et une tératogénicité, qui sont des effets attendus des fluoropyrimidines.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse et, si une grossesse survient, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué. Une contraception efficace est nécessaire pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose, d’après les résultats de génotoxicité.
• Allaitement : contre-indiqué. On ignore si la capécitabine passe dans le lait maternel ; des quantités considérables de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.
• Fertilité : le RCP indique qu’il n’existe pas de données sur l’effet de Xeloda sur la fertilité.

Lactose et sodium

Chaque comprimé à 150 mg contient 15,6 mg et chaque comprimé à 500 mg 52 mg de lactose anhydre. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle peut provoquer des sensations vertigineuses, de la fatigue et des nausées.

Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité, et hors de la vue et de la portée des enfants. Xeloda est présenté en plaquettes PVC/PVDC : 60 comprimés à 150 mg (6 plaquettes de 10) ou 120 comprimés à 500 mg (12 plaquettes de 10).

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B), sur prescription d’un médecin qualifié ayant l’expérience des médicaments antinéoplasiques. Les comprimés de capécitabine sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance. Deux points importent avant la fourniture : le RCP recommande un test phénotypique et/ou génotypique du déficit en DPD avant le début du traitement, et la brivudine ne doit pas être prise en même temps que la capécitabine ni dans les 4 semaines qui précèdent. Xeloda est la marque du médicament original ; Ecansya est un générique commercialisé par Krka sous son propre nom. Les informations de cette page suivent le RCP de Xeloda, et les informations produit de chaque générique font foi pour ses propres dosages, présentations et excipients.