Capecitabina

La capecitabina è un carbammato di fluoropirimidina che di per sé non è citotossico. Assunta per bocca, viene assorbita intatta e convertita, in più passaggi enzimatici, nell’antimetabolita citotossico fluorouracile (5-FU). L’ultimo passaggio è svolto dalla timidina fosforilasi, che si trova nel tessuto tumorale e, di solito a livelli più bassi, nei tessuti normali, per cui il 5-FU viene generato preferenzialmente nel tumore. Il medicinale è stato progettato per fornire un’esposizione al 5-FU simile a quella di un’infusione, senza la necessità di un catetere venoso centrale o di una pompa.

Meccanismo d’azione

• Attivazione in tre passaggi: la carbossilesterasi epatica converte la capecitabina in 5’-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR); la citidina deaminasi, principalmente nel fegato e nel tessuto tumorale, la converte in 5’-deossi-5-fluorouridina (5’-DFUR); la timidina fosforilasi rilascia poi il 5-FU.
• Livelli più elevati nel tumore: nei pazienti con carcinoma colorettale, il rapporto di concentrazione del 5-FU era 3,2 tra tumore e tessuto adiacente e 21,4 tra tumore e plasma. Nei tumori colorettali, la generazione di 5-FU sembra avvenire in gran parte nelle cellule dello stroma tumorale.
• Timidilato sintasi: un metabolita attivo del 5-FU (FdUMP) si lega alla timidilato sintasi insieme a un cofattore folato e blocca la conversione dell’acido deossiuridilico in acido timidilico. La conseguente carenza di timidina altera la sintesi e la riparazione del DNA e porta a una crescita squilibrata e alla morte cellulare.
• Sintesi di RNA e proteine: l’incorporazione del 5-FU inibisce anche la sintesi di RNA e proteine.
• Cellule a rapida divisione: gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono maggiori nelle cellule che si dividono rapidamente e che metabolizzano rapidamente il 5-FU.
• Docetaxel: in modelli di xenotrapianto di tumori umani, la capecitabina ha agito in modo sinergico con il docetaxel, il che può essere correlato all’aumento della timidina fosforilasi da parte del docetaxel.
• Degradazione del 5-FU: la diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è l’enzima limitante la velocità nella degradazione del 5-FU, per cui il deficit di DPD comporta una maggiore esposizione e tossicità (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: la capecitabina viene assorbita in modo rapido ed esteso e poi ampiamente convertita in 5’-DFCR e 5’-DFUR. Il cibo rallenta la velocità di assorbimento della capecitabina ma ha solo un effetto minore sull’AUC del 5’-DFUR e del 5-FU, motivo per cui le compresse si assumono dopo un pasto. Dopo 1.250 mg/m² al giorno 14, le concentrazioni plasmatiche massime di capecitabina e di 5-FU sono state raggiunte dopo circa 1,5 e 2 ore. L’AUC del 5-FU era superiore del 30–35% al giorno 14 rispetto al giorno 1, e la riduzione della dose riduce l’esposizione al 5-FU più che proporzionalmente perché la farmacocinetica del metabolita attivo non è lineare.
• Distribuzione: negli studi di laboratorio, il 54% della capecitabina, il 10% del 5’-DFCR, il 62% del 5’-DFUR e il 10% del 5-FU sono legati alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.
• Metabolismo: i passaggi di attivazione sono descritti sopra. Il 5-FU viene poi degradato dalla DPD a 5-fluoro-5,6-diidro-fluorouracile, quindi attraverso l’acido 5-fluoro-ureido-propionico ad α-fluoro-β-alanina (FBAL).
• Eliminazione: le emivite di eliminazione della capecitabina e del 5-FU sono di circa 0,75 ore. Dopo una dose radiomarcata, circa il 96% è stato recuperato nelle urine (circa il 3% come capecitabina immodificata e il 57% come FBAL) e circa il 2,6% nelle feci.
• Popolazioni speciali: poiché la DPD elimina il 5-FU, il deficit di DPD è la causa più importante di tossicità grave (vedere Avvertenze speciali). Le raccomandazioni sulla dose per l’insufficienza renale ed epatica e per i pazienti anziani sono riportate in Somministrazione e posologia.

La capecitabina è indicata per:

• Carcinoma del colon, trattamento adiuvante: pazienti dopo intervento chirurgico per carcinoma del colon in stadio III (stadio C di Dukes).
• Carcinoma colorettale metastatico.
• Carcinoma gastrico avanzato: trattamento di prima linea, in associazione a un regime a base di platino.
• Carcinoma mammario, con docetaxel: carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento della chemioterapia citotossica; la terapia precedente deve aver incluso un’antraciclina.
• Carcinoma mammario, in monoterapia: carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento dei taxani e di un regime chemioterapico contenente un’antraciclina, oppure quando un’ulteriore terapia con antracicline non è indicata.

• Anamnesi di reazioni gravi e inattese alla terapia con fluoropirimidine.
• Ipersensibilità alla capecitabina, al fluorouracile o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Deficit completo noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
• Gravidanza e allattamento.
• Leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi.
• Compromissione epatica grave.
• Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
• Trattamento recente o concomitante con brivudina.
• Qualsiasi controindicazione a un medicinale del regime di associazione: tale medicinale non deve essere usato.

Il profilo di sicurezza si basa sui dati di oltre 3.000 pazienti trattati con capecitabina da sola o con altra chemioterapia in diverse indicazioni; i profili in monoterapia nel carcinoma mammario metastatico, nel carcinoma colorettale metastatico e nel carcinoma del colon adiuvante sono comparabili. Le reazioni correlate al trattamento riportate più comunemente o clinicamente importanti sono i disturbi gastrointestinali (in particolare diarrea, nausea, vomito, dolore addominale e stomatite), la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), l’affaticamento, l’astenia, l’anoressia, la cardiotossicità, il peggioramento della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale preesistente e la trombosi o l’embolia.

Le frequenze riportate di seguito si riferiscono alla capecitabina in monoterapia, sulla base di dati aggregati di tre studi con oltre 1.900 pazienti. Le reazioni aggiunte dai regimi di associazione, che hanno una propria tabella nell’RCP, sono riassunte dopo l’elenco della monoterapia. Nel gruppo dei non comuni l’RCP elenca reazioni gravi o potenzialmente letali (grado 3 o 4) o considerate clinicamente rilevanti.

Molto comuni (≥1/10): anoressia; diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede); affaticamento, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione da herpes virus, rinofaringite, infezione delle basse vie respiratorie; neutropenia, anemia; disidratazione, calo ponderale; insonnia, depressione; cefalea, letargia, capogiro, parestesia, disgeusia; aumento della lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; tromboflebite; dispnea, epistassi, tosse, rinorrea; emorragia gastrointestinale, stipsi, dolore addominale superiore, dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci; iperbilirubinemia, test di funzionalità epatica anormali; eruzione cutanea, alopecia, eritema, cute secca, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculare, desquamazione cutanea, dermatite, disturbo della pigmentazione, disturbo ungueale; dolore a un arto, dorsalgia, artralgia; piressia, edema periferico, malessere, dolore toracico.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi, infezione delle vie urinarie, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale; lipoma; neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento dell’INR o prolungamento del tempo di protrombina; ipersensibilità; diabete, ipokaliemia, disturbo dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia; stato confusionale, attacco di panico, umore depresso, riduzione della libido; afasia, compromissione della memoria, atassia, sincope, disturbo dell’equilibrio, disturbo sensoriale, neuropatia periferica; riduzione dell’acuità visiva, diplopia; vertigine, dolore all’orecchio; angina instabile, angina pectoris, ischemia o infarto del miocardio, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; trombosi venosa profonda, ipertensione, ipotensione, petecchie, vampate di calore, freddezza periferica; embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo; ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore addominale inferiore, esofagite, fastidio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci; ittero; vesciche cutanee, ulcera cutanea, orticaria, reazione di fotosensibilità, eritema palmare, gonfiore del viso, porpora, sindrome da richiamo da radiazioni; gonfiore articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità muscoloscheletrica, debolezza muscolare; idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatinina ematica; emorragia vaginale; edema, brividi, malattia simil-influenzale, brividi violenti, aumento della temperatura corporea.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000), dall’esperienza post-marketing: angioedema; stenosi del dotto lacrimale, disturbi corneali, cheratite e cheratite puntata; fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta, bradicardia, vasospasmo; insufficienza epatica, epatite colestatica; lupus eritematoso cutaneo. La leucoencefalopatia tossica e le reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono molto rare (meno di 1 su 10.000).

Aggiunte dai regimi di associazione: la seconda tabella dell’RCP, basata su oltre 3.000 pazienti, elenca le reazioni osservate con capecitabina più altra chemioterapia, in aggiunta al profilo della monoterapia o in un gruppo di frequenza più alto rispetto alla monoterapia. Alcune sono tipiche del medicinale associato (ad esempio neuropatia sensoriale periferica con docetaxel od oxaliplatino, ipertensione con bevacizumab), sebbene la capecitabina possa contribuirvi. Le reazioni non comuni in associazione corrispondono a quelle della monoterapia o del medicinale associato. Per neutropenia, leucopenia, anemia, febbre neutropenica, embolia e trombosi e letargia (molto comuni) e per infezione, neutropenia febbrile e febbre (comuni), l’RCP conta solo le reazioni di grado 3 o 4.

Molto comuni in associazione (≥1/10): neutropenia, leucopenia, anemia, febbre neutropenica, trombocitopenia; riduzione dell’appetito; parestesia, disestesia, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disgeusia, cefalea; aumento della lacrimazione; edema degli arti inferiori, ipertensione, embolia e trombosi; mal di gola, disestesia faringea; stipsi, dispepsia; alopecia, disturbo ungueale; mialgia, artralgia, dolore a un arto; piressia, debolezza, letargia, intolleranza alla temperatura.

Comuni in associazione (≥1/100, <1/10), in sintesi: infezioni (herpes zoster, infezione delle vie urinarie e delle alte vie respiratorie, candidosi orale, rinite, influenza, herpes orale), depressione midollare, neutropenia febbrile; ipersensibilità; ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, iperglicemia; disturbo del sonno, ansia; neurotossicità, tremore, nevralgia, ipoestesia; disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, visione offuscata, tinnito, ipoacusia; fibrillazione atriale, ischemia o infarto cardiaco; rossore, ipotensione, crisi ipertensiva, vampate di calore, flebite; singhiozzo, dolore faringolaringeo, disfonia; emorragia gastrointestinale superiore e rettale, ulcerazione della bocca, gastrite, distensione o fastidio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, dolore e alterazioni sensoriali del cavo orale; funzionalità epatica anormale; iperidrosi, eruzione eritematosa, orticaria, sudorazione notturna; dolore alla mandibola, spasmi muscolari, trisma, debolezza muscolare; ematuria, proteinuria, riduzione della clearance della creatinina, disuria; infiammazione delle mucose, dolore, brividi, dolore toracico, malattia simil-influenzale, febbre, reazioni correlate all’infusione e reazioni nella sede di iniezione; contusione.

Rari in associazione (≥1/10.000, <1/1.000), dall’esperienza post-marketing: insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione.

Reazioni gravi importanti: le tossicità dose-limitanti sono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede, e la maggior parte delle reazioni è reversibile. Tra i problemi gravi da tenere sotto controllo vi sono la diarrea grave con disidratazione e insufficienza renale acuta, la sindrome mano-piede grave, la cardiotossicità (infarto del miocardio, angina, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa), le reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica) e, nei pazienti con deficit di DPD, la tossicità potenzialmente letale o fatale.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

• Brivudina (controindicata): la brivudina inibisce la DPD, il che aumenta la tossicità delle fluoropirimidine; l’interazione è potenzialmente fatale. La brivudina non deve essere somministrata con la capecitabina e devono trascorrere almeno 4 settimane tra la fine della brivudina e l’inizio della capecitabina (vedere Avvertenze speciali).
• Anticoagulanti derivati della cumarina (warfarin, fenprocumone): sono state riportate alterazioni dei valori di coagulazione ed emorragie, da pochi giorni a diversi mesi dopo l’inizio della capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dalla sua sospensione. Dopo una singola dose di 20 mg di warfarin, la capecitabina ha aumentato l’AUC dell’S-warfarin del 57% e l’INR del 91%, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP2C9. L’INR o il tempo di protrombina devono essere monitorati attentamente e la dose dell’anticoagulante aggiustata.
• Substrati del CYP2C9 (ad esempio fenitoina): a parte il warfarin, non sono stati condotti studi formali di interazione; occorre cautela nell’associazione.
• Fenitoina: sono stati riportati, in casi isolati, livelli elevati di fenitoina con segni di tossicità da fenitoina; le concentrazioni di fenitoina devono essere controllate regolarmente.
• Acido folinico e acido folico: l’acido folinico non modifica la farmacocinetica della capecitabina ma può aumentarne la tossicità (dose massima tollerata con il regime intermittente: 3.000 mg/m² al giorno da sola, 2.000 mg/m² al giorno con acido folinico orale 30 mg due volte al giorno); ciò può essere rilevante nel passaggio da un regime 5-FU/acido folinico alla capecitabina e, possibilmente, con gli integratori di acido folico per la carenza di folati.
• Antiacidi (idrossido di alluminio e idrossido di magnesio): lieve aumento dei livelli plasmatici di capecitabina e di 5’-DFCR, senza effetto su 5’-DFUR, 5-FU o FBAL.
• Allopurinolo: ha interagito con il 5-FU, riducendone possibilmente l’efficacia; ne va evitato l’uso con la capecitabina.
• Interferone alfa: la dose massima tollerata di capecitabina era di 2.000 mg/m² al giorno con interferone alfa-2a (3 MUI/m² al giorno), contro 3.000 mg/m² al giorno da sola.
• Radioterapia: con la radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata di capecitabina era di 2.000 mg/m² al giorno (in modo continuo, o ogni giorno dal lunedì al venerdì nel corso di un ciclo di 6 settimane), contro 3.000 mg/m² al giorno da sola con il regime intermittente.
• Oxaliplatino e bevacizumab: nessuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, né al platino libero e totale, con oxaliplatino da solo o con bevacizumab; il bevacizumab non ha modificato la farmacocinetica della capecitabina in presenza di oxaliplatino.
• Cisplatino e vitamina B6: quando la capecitabina è somministrata con cisplatino, la vitamina B6 (piridossina) non è consigliata per trattare o prevenire la sindrome mano-piede, perché alcune segnalazioni suggeriscono che possa ridurre l’efficacia del cisplatino.
• Medicinali nefrotossici: la disidratazione causata dalla capecitabina può portare a insufficienza renale acuta, in particolare quando si assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici.
• Cibo: le compresse si assumono entro 30 minuti dopo un pasto. Il cibo rallenta la velocità di assorbimento ma ha solo un effetto minore sull’esposizione ai metaboliti attivi.
• Altri medicinali: le modifiche della dose per i partner dell’associazione seguono i rispettivi RCP.

La capecitabina deve essere prescritta solo da un medico qualificato con esperienza nei medicinali antitumorali, e tutti i pazienti necessitano di un attento monitoraggio durante il primo ciclo. Le compresse vengono deglutite intere con acqua entro 30 minuti dopo un pasto, al mattino e alla sera, e non devono essere frantumate né divise. Il trattamento viene interrotto in caso di progressione della malattia o di tossicità inaccettabile. Si raccomanda un test per il deficit di DPD prima della prima dose (vedere Avvertenze speciali).

Dose raccomandata

La dose viene calcolata in base alla superficie corporea. L’RCP riporta tabelle per dosi iniziali di 1.250 mg/m² e di 1.000 mg/m², con il numero di compresse da 150 mg e da 500 mg per ciascuna fascia di superficie corporea.

• Monoterapia (carcinoma del colon adiuvante, carcinoma colorettale metastatico, carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico): 1.250 mg/m² due volte al giorno (mattina e sera; 2.500 mg/m² al giorno) per 14 giorni, seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni. Il trattamento adiuvante del carcinoma del colon in stadio III dura 6 mesi in totale.
• Terapia di associazione nel carcinoma del colon, colorettale e gastrico: la dose iniziale è ridotta a 800–1.000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrata in modo continuo. Con irinotecan, la dose iniziale è di 800 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, in associazione a irinotecan 200 mg/m² al giorno 1. L’aggiunta di bevacizumab non modifica la dose iniziale di capecitabina. Il trattamento adiuvante del carcinoma del colon in stadio III dura 6 mesi.
• Premedicazione in queste associazioni: idratazione e premedicazione antiemetica come nell’RCP del cisplatino prima del cisplatino; premedicazione antiemetica come nell’RCP dell’oxaliplatino per l’associazione con oxaliplatino.
• Associazione con docetaxel nel carcinoma mammario: capecitabina 1.250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, con docetaxel 75 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Prima del docetaxel viene somministrato un corticosteroide orale come il desametasone, come nell’RCP del docetaxel.

Aggiustamenti della dose in caso di tossicità

• Regole generali: la tossicità può essere gestita con un trattamento sintomatico e/o con l’interruzione o la riduzione della dose. Una volta ridotta la dose, non deve essere aumentata successivamente. Le tossicità che difficilmente diventano gravi o potenzialmente letali, come alopecia, alterazione del gusto e alterazioni ungueali, possono essere trattate senza ridurre né interrompere la dose. I pazienti devono essere informati di interrompere immediatamente il trattamento in caso di tossicità moderata o grave.
• Tossicità di grado 1: mantenere il livello di dose.
• Tossicità di grado 2: alla prima comparsa, interrompere fino alla risoluzione al grado 0–1, poi riprendere al 100% della dose iniziale; seconda comparsa, 75%; terza comparsa, 50%; quarta comparsa, sospendere definitivamente.
• Tossicità di grado 3: alla prima comparsa, interrompere fino alla risoluzione al grado 0–1, poi riprendere al 75% della dose iniziale; seconda comparsa, 50%; terza comparsa, sospendere definitivamente.
• Tossicità di grado 4: alla prima comparsa, sospendere definitivamente oppure, se il medico ritiene che proseguire sia nel migliore interesse del paziente, interrompere fino al grado 0–1 e riprendere al 50% della dose iniziale; alla seconda comparsa, sospendere definitivamente.
• Classificazione: la tossicità viene classificata con i criteri comuni di tossicità dell’NCIC CTG o con i CTCAE. Per la sindrome mano-piede e l’iperbilirubinemia, vedere Avvertenze speciali.
• Conta ematica: i pazienti con una conta basale dei neutrofili inferiore a 1,5 × 10⁹/l e/o una conta delle piastrine inferiore a 100 × 10⁹/l non devono essere trattati. Se durante un ciclo la conta dei neutrofili scende sotto 1,0 × 10⁹/l o la conta delle piastrine sotto 75 × 10⁹/l, il trattamento viene interrotto.
• Dosi omesse: le dosi omesse a causa di tossicità non vengono recuperate.
• Regimi di associazione: le modifiche della dose per la capecitabina seguono i passaggi sopra indicati e quelle per l’altro medicinale seguono il suo RCP. Se all’inizio di un ciclo è indicato un rinvio per uno dei due medicinali, tutta la terapia viene rinviata fino a quando non sono soddisfatti i requisiti per la ripresa di ciascun medicinale. Se una tossicità viene ritenuta non correlata alla capecitabina, la capecitabina prosegue e l’altro medicinale viene aggiustato. Se l’altro medicinale viene sospeso definitivamente, la capecitabina può essere ripresa una volta soddisfatti i suoi requisiti di ripresa. Ciò vale per tutte le indicazioni e le popolazioni speciali.
• Deficit parziale di DPD: va considerata una dose iniziale ridotta (vedere Avvertenze speciali).

Popolazioni speciali

• Anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale con la capecitabina da sola, ma le reazioni di grado 3 o 4 correlate al trattamento sono state più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni. In associazione con altri medicinali, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno presentato più reazioni di grado 3 e 4, comprese alcune che hanno portato alla sospensione. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età pari o superiore a 60 anni. Con docetaxel, i pazienti di età pari o superiore a 60 anni iniziano con il 75% della dose (950 mg/m² due volte al giorno); se non si verifica tossicità, la dose può essere aumentata con cautela a 1.250 mg/m² due volte al giorno.
• Compromissione renale: controindicata nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft–Gault al basale). Nella compromissione moderata (30–50 ml/min), le reazioni di grado 3 o 4 sono più frequenti: una dose iniziale di 1.250 mg/m² viene ridotta al 75%, mentre una dose iniziale di 1.000 mg/m² non richiede riduzione. Nella compromissione lieve (51–80 ml/min) non è raccomandato alcun aggiustamento. Per qualsiasi evento di grado 2, 3 o 4 sono consigliati un attento monitoraggio e una rapida interruzione, e il trattamento viene sospeso se la clearance della creatinina scende sotto 30 ml/min. Ciò vale per la monoterapia e per le associazioni.
• Compromissione epatica: non vi sono dati sufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose, né informazioni nella compromissione dovuta a cirrosi o epatite. La disfunzione epatica da lieve a moderata richiede un attento monitoraggio; la compromissione grave è una controindicazione.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante della capecitabina nei bambini per il carcinoma del colon, colorettale, gastrico o della mammella.

Deficit di DPD e test prima del trattamento

• Perché è importante: l’attività della DPD è limitante la velocità nella degradazione del 5-FU. I pazienti con deficit di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidine, ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità. Questa tossicità compare di solito durante il primo ciclo o dopo un aumento della dose.
• Test: si raccomanda un test fenotipico e/o genotipico prima di iniziare la capecitabina, nonostante l’incertezza sui migliori metodi di test. Si devono considerare le linee guida cliniche applicabili.
• Deficit completo di DPD (raro, 0,01–0,5% dei caucasici): questi pazienti sono a rischio elevato di tossicità potenzialmente letale o fatale e non devono essere trattati con capecitabina.
• Deficit parziale di DPD (stimato nel 3–9% della popolazione caucasica): aumento del rischio di tossicità grave e potenzialmente letale. Va considerata una dose iniziale ridotta, valutando lo stato di DPD insieme alle altre misure abituali di riduzione della dose. Una riduzione iniziale può influire sull’efficacia; in assenza di tossicità grave, le dosi successive possono essere aumentate con attento monitoraggio.
• Test genotipico: quattro varianti di DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) possono causare assenza completa o riduzione dell’attività della DPD, e altre rare varianti possono anch’esse aumentare il rischio di tossicità grave. Alcune combinazioni omozigoti ed eterozigoti composte, ad esempio le quattro varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G, causano assenza completa o quasi completa di attività. I portatori eterozigoti hanno un rischio aumentato di tossicità grave. Nei pazienti caucasici le frequenze degli eterozigoti sono circa l’1% per c.1905+1G>A, l’1,1% per c.2846A>T, il 2,6–6,3% per c.1236G>A/HapB3 e lo 0,07–0,1% per c.1679T>G. I dati in altre popolazioni sono limitati e le quattro varianti sono considerate virtualmente assenti nelle persone di origine africana (afroamericana) o asiatica.
• Test fenotipico: si raccomanda la misurazione del livello ematico (plasmatico) di uracile, il substrato naturale della DPD, prima del trattamento. Un livello pari o superiore a 16 ng/ml ma inferiore a 150 ng/ml suggerisce un deficit parziale; un livello pari o superiore a 150 ng/ml suggerisce un deficit completo. La funzionalità renale compromessa può aumentare l’uracile e portare a una diagnosi errata di deficit di DPD nella compromissione renale moderata, per cui i livelli devono essere interpretati con cautela in quel caso.

Brivudina: mai associare

• La brivudina non deve essere somministrata insieme alla capecitabina, e un trattamento recente con brivudina è una controindicazione. Sono stati riportati casi fatali di questa interazione.
• Devono trascorrere almeno 4 settimane tra la fine della brivudina e l’inizio della capecitabina. La brivudina può essere iniziata 24 ore dopo l’ultima dose di capecitabina.
• Se la brivudina viene somministrata per errore a un paziente che assume capecitabina, si devono adottare misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina, si raccomanda il ricovero immediato in ospedale e si devono avviare tutte le misure per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.

Diarrea e disidratazione

La diarrea grave richiede un attento monitoraggio e la reintegrazione di liquidi ed elettroliti se il paziente si disidrata; può essere utilizzato un trattamento antidiarroico standard come la loperamide. La diarrea di grado 2 significa da 4 a 6 evacuazioni al giorno o evacuazioni notturne; il grado 3 significa da 7 a 9 evacuazioni al giorno o incontinenza e malassorbimento; il grado 4 significa 10 o più evacuazioni al giorno, diarrea con sangue evidente o necessità di supporto parenterale. La disidratazione deve essere prevenuta o corretta fin dall’inizio: i pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono disidratarsi rapidamente, e la disidratazione può causare un’insufficienza renale acuta che può essere fatale, soprattutto in presenza di compromissione renale preesistente o di medicinali nefrotossici. Se si verifica una disidratazione di grado 2 o superiore, la capecitabina deve essere interrotta subito e la disidratazione corretta; il trattamento riprende solo quando il paziente è reidratato e le cause sono corrette o sotto controllo.

Sindrome mano-piede

Il grado 1 è intorpidimento, formicolio o gonfiore o arrossamento indolore delle mani o dei piedi che non interferisce con le attività normali. Il grado 2 è arrossamento e gonfiore dolorosi o fastidio che influisce sulla vita quotidiana. Il grado 3 è desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e dolore intenso che impediscono il lavoro o le attività quotidiane. La sindrome mano-piede persistente o grave (grado 2 e superiore) può alla fine portare alla perdita delle impronte digitali, il che potrebbe influire sull’identificazione. Per il grado 2 o 3, interrompere la capecitabina fino alla risoluzione dell’evento o alla riduzione al grado 1; dopo il grado 3, le dosi successive vengono ridotte. Con cisplatino, la vitamina B6 non è consigliata (vedere Interazioni farmacologiche). Vi sono alcune evidenze che il dexpantenolo aiuti a prevenire la sindrome mano-piede nei pazienti che assumono Xeloda.

Cuore, calcio, sistema nervoso e diabete

• Cardiotossicità: le fluoropirimidine sono associate a infarto del miocardio, angina, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni dell’ECG (compreso il prolungamento dell’intervallo QT, molto raro), che possono essere più comuni con una storia di coronaropatia. Con la capecitabina sono stati riportati aritmie (comprese fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. Cautela in caso di cardiopatia significativa, aritmie e angina.
• Calcio: sono state riportate ipocalcemia e ipercalcemia; cautela se una delle due è già presente.
• Malattia del sistema nervoso: cautela nelle malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.
• Diabete ed elettroliti: cautela nel diabete mellito o nei disturbi elettrolitici, che possono essere aggravati.

Funzionalità epatica e renale

• Fegato: poiché mancano dati di sicurezza ed efficacia, la capecitabina deve essere monitorata attentamente nella disfunzione epatica da lieve a moderata, con o senza metastasi epatiche. Interrompere se la bilirubina correlata al trattamento supera 3,0 volte il limite superiore della norma o se ALT o AST correlate al trattamento superano 2,5 volte il limite superiore. La monoterapia con capecitabina può essere ripresa quando la bilirubina scende a 3,0 volte il limite superiore o meno, oppure le aminotransferasi scendono a 2,5 volte il limite superiore o meno.
• Rene: le reazioni di grado 3 o 4 sono più frequenti nella compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min); la compromissione grave è una controindicazione.

Monitoraggio degli anticoagulanti

I pazienti che assumono capecitabina con un anticoagulante orale derivato della cumarina necessitano di uno stretto monitoraggio dell’INR o del tempo di protrombina e di un aggiustamento della dose dell’anticoagulante (vedere Interazioni farmacologiche).

Occhi e reazioni cutanee gravi

• Occhi: monitorare la comparsa di cheratite e disturbi corneali, soprattutto con una storia di disturbi oculari, e trattare come clinicamente appropriato.
• Cute: la capecitabina può causare reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Deve essere sospesa definitivamente se si verifica una reazione cutanea grave.

Manipolazione delle compresse

Le compresse non devono essere frantumate né divise. Potrebbero verificarsi reazioni avverse se un paziente o chi lo assiste viene esposto a compresse frantumate o divise.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicata. Non vi sono studi nelle donne in gravidanza, ma si deve presumere che la capecitabina causi danni al feto; gli studi sugli animali hanno mostrato embrioletalità e teratogenicità, che sono effetti attesi delle fluoropirimidine.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e, se una gravidanza si verifica, il potenziale pericolo per il feto deve essere spiegato. È necessaria una contraccezione efficace durante il trattamento e per i 6 mesi successivi all’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per i 3 mesi successivi all’ultima dose, sulla base dei risultati di tossicità genetica.
• Allattamento: controindicato. Non è noto se la capecitabina passi nel latte materno; quantità considerevoli di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state riscontrate nel latte di topi in allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per le 2 settimane successive all’ultima dose.
• Fertilità: l’RCP afferma che non vi sono dati sull’effetto di Xeloda sulla fertilità.

Lattosio e sodio

Ogni compressa da 150 mg contiene 15,6 mg e ogni compressa da 500 mg 52 mg di lattosio anidro. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

La capecitabina ha un’influenza minore o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare capogiro, affaticamento e nausea.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare le compresse nella confezione originale per proteggerle dall’umidità, e fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Xeloda è fornito in blister di PVC/PVDC: 60 compresse da 150 mg (6 blister da 10) o 120 compresse da 500 mg (12 blister da 10).

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa (Allegato II B), su prescrizione di un medico qualificato con esperienza nell’uso di medicinali antineoplastici. Le compresse di capecitabina vengono assunte a domicilio, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Prima della fornitura contano due punti: l’RCP raccomanda un test fenotipico e/o genotipico per il deficit di DPD prima dell’inizio del trattamento, e la brivudina non deve essere assunta contemporaneamente alla capecitabina né nelle 4 settimane precedenti. Xeloda è il marchio del medicinale originale; Ecansya è un generico commercializzato da Krka con il proprio nome. I dettagli di questa pagina seguono l’RCP di Xeloda, e le informazioni sul prodotto di ciascun generico valgono per le proprie concentrazioni, confezioni ed eccipienti.