Camizestrant

Camizestrant è un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale che agisce anche come antagonista del recettore degli estrogeni (ER). Anziché limitarsi a bloccare il recettore, provoca la degradazione del recettore alfa degli estrogeni (ERα) e agisce sia sul recettore prodotto dal gene ESR1 normale sia su quello prodotto da un gene ESR1 mutato. Per questo il trattamento è rivolto ai pazienti nei quali è stato dimostrato che il tumore presenta una mutazione di ESR1.

L’autorizzazione si basa su SERENA-6, uno studio randomizzato in doppio cieco guidato dal test del DNA tumorale circolante (ctDNA). Adulti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo e HER2-negativo e una mutazione di ESR1 rilevabile, che avevano ricevuto per almeno 6 mesi un inibitore dell’aromatasi (letrozolo o anastrozolo) più un inibitore di CDK4/6 senza progressione, sono stati assegnati al passaggio a camizestrant più un inibitore di CDK4/6 oppure alla prosecuzione dell’inibitore dell’aromatasi con quest’ultimo. In tutto, 315 pazienti sono stati randomizzati 1:1 (157 a camizestrant 75 mg una volta al giorno, 158 all’inibitore dell’aromatasi), con l’inibitore di CDK4/6 e la sua dose invariati in entrambi i gruppi (palbociclib nel 75,6% dei pazienti, ribociclib nel 14,9% e abemaciclib nel 9,5%). Alla data di cut-off dei dati del 2 gennaio 2026, l’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1), aveva una mediana di 16,76 mesi (IC al 95%: da 14,72 a 19,35) con camizestrant più un inibitore di CDK4/6 contro 9,23 mesi (IC al 95%: da 7,23 a 9,66) con l’inibitore dell’aromatasi più un inibitore di CDK4/6, con un hazard ratio di 0,45 (IC al 95%: da 0,34 a 0,59; valore di p inferiore a 0,00001). La sopravvivenza globale, un endpoint secondario chiave, è stata analizzata a una maturità dei dati del 30% e ha dato un hazard ratio di 0,87 (IC al 95%: da 0,57 a 1,30).

Meccanismo d’azione

• Legame: camizestrant si lega al dominio di legame del ligando di ERα e ne antagonizza l’attività.
• Degradazione: il legame induce la degradazione di ERα mediata dal proteasoma, per cui la quantità di recettore nella cellula tumorale diminuisce.
• Nessun effetto agonista: non attiva (non agonizza) il recettore.
• Recettore wild-type e mutato: è attivo contro ERα codificato sia da ESR1 wild-type sia da quello mutato.
• Ritmo cardiaco: in un’analisi esposizione-risposta su 30 pazienti che hanno ricevuto da 75 a 300 mg al giorno in monoterapia, il prolungamento medio previsto del QTcI al picco medio allo steady state con 75 mg al giorno è stato di 2,99 ms (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90%: 6,09 ms), e non è stato osservato un aumento medio superiore a 10 ms. Tuttavia, quando è stato associato a inibitori di CDK4/6 sono stati segnalati bradicardia e prolungamento del QTc (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione va da circa 2 a 4 ore. La biodisponibilità orale a 75 mg è del 43%, e lo steady state viene raggiunto entro il giorno 5 di somministrazione una volta al giorno. Dopo un pasto ricco di grassi, il picco di concentrazione e l’AUC erano circa il 6% e il 10% più alti rispetto al digiuno (rapporti delle medie geometriche 106,2% e 109,8%), perciò la compressa può essere assunta con o senza cibo.
• Distribuzione: il legame alle proteine plasmatiche è del 75,3% (24,7% libero), senza dipendenza dalla concentrazione; il rapporto sangue/plasma è 0,99. Il volume di distribuzione apparente allo steady state è di 26,97 l/kg (volume periferico apparente 8,69 l/kg), a indicare un’ampia distribuzione nei tessuti.
• Metabolismo: camizestrant subisce diverse reazioni di ossidazione e N-glucuronidazione diretta, principalmente tramite CYP3A4/5 e UGT1A4. Dopo una dose di 75 mg radiomarcata in donne sane, le principali sostanze circolanti erano l’N-glucuronide di camizestrant (20,1% della radioattività plasmatica), l’N-glucuronide del metabolita acido (11,2%) e camizestrant immodificato (13,6%).
• Eliminazione: l’analisi farmacocinetica di popolazione fornisce una clearance plasmatica apparente di 69,1 l/h e un’emivita terminale di circa 23 ore.
• Popolazioni speciali: l’età non richiede una modifica della dose. Poiché il fegato metabolizza camizestrant, in caso di compromissione epatica è atteso un aumento dell’esposizione (vedere Somministrazione e posologia).

Camizestrant viene sempre usato con un inibitore di CDK4/6.

• Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico: adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni (ER) e HER2-negativo nei quali sia stata rilevata una mutazione di ESR1 e la cui malattia non è progredita durante la terapia endocrina di prima linea associata a un inibitore di CDK4/6. Il partner è palbociclib, ribociclib o abemaciclib.
• Donne in pre- o perimenopausa e uomini: camizestrant più l’inibitore di CDK4/6 viene associato a un agonista o antagonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
• Selezione in base al biomarcatore: la mutazione di ESR1 deve essere dimostrata mediante un test sul plasma o su un campione tumorale (vedere Somministrazione e posologia).

• Allattamento (vedere Gravidanza, allattamento e fertilità).
• Ipersensibilità a camizestrant o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Il profilo di sicurezza si basa su dati aggregati di 263 pazienti che hanno ricevuto camizestrant con un inibitore di CDK4/6 negli studi SERENA-6 di fase III e SERENA-1 di fase I. Le reazioni più comuni (≥15%) sono state neutropenia (59,7%), effetti visivi (40,7%), infezioni (38,4%), diarrea (21,3%), nausea (21,3%), anemia (21,3%), affaticamento (20,5%), bradicardia (19,8%) e leucopenia (15,6%). Gli effetti visivi e la bradicardia sono le reazioni identificate per camizestrant stesso. Le reazioni di grado 3 o 4 nel 2% o più dei pazienti sono state neutropenia (46,4%), leucopenia (9,1%), anemia (3,4%), infezioni (3,4%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (2,3%).

Le frequenze riportate di seguito si riferiscono a qualsiasi grado. Si basano su tutti gli eventi avversi, indipendentemente dalla causa, perciò alcuni eventi possono essere dovuti alla malattia, ad altri medicinali o ad altre cause. Questo elenco riporta le reazioni principali; la tabella completa, con le frequenze di grado 3 o 4, è nella sezione 4.8 dell’RCP.

Molto comuni (≥1/10): infezioni; neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia (patologie del sistema emolinfopoietico); capogiro, cefalea (patologie del sistema nervoso); effetti visivi, secchezza oculare (patologie dell’occhio); bradicardia (patologie cardiache); tosse (patologie respiratorie); diarrea, nausea, vomito (patologie gastrointestinali); dolore dorsale (patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo); affaticamento, astenia (patologie sistemiche).

Comuni (≥1/100, <1/10): linfopenia; appetito ridotto, ipopotassiemia, ipofosfatemia, ipocalcemia; disgeusia, sincope; trombosi venosa profonda; dispnea; stipsi, dolore addominale, stomatite; prurito, alopecia; piressia; aumento dell’aspartato aminotransferasi e dell’alanina aminotransferasi, aumento della creatinina ematica, intervallo QT prolungato all’ECG.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile; embolia, embolia polmonare; torsione di punta.

Nell’RCP, «effetti visivi» comprende fotopsia, visione offuscata, compromissione della vista, diplopia, fotofobia e perseverazione visiva, e «bradicardia» comprende bradicardia e bradicardia sinusale.

Reazioni gravi importanti: le reazioni gravi in almeno l’1% dei pazienti sono state infezioni (3,4%) e piressia (1,1%). Con l’associazione sono stati segnalati bradicardia e prolungamento del QTc, compresa una torsione di punta non fatale in un paziente con bradicardia e prolungamento del QTc che assumeva camizestrant con ribociclib. Il trattamento è stato sospeso per neutropenia (0,4%) o prolungamento del QT (0,4%). Le modifiche della dose sono state necessarie più spesso per infezioni (6,8%), neutropenia (6,5%), bradicardia (4,2%) e prolungamento del QT (3,4%).

Camizestrant viene metabolizzato principalmente da CYP3A4/5 e UGT1A4 ed è un substrato della glicoproteina P (P-gp). È inoltre un inibitore reversibile di CYP3A4/5 e CYP2B6, un inibitore irreversibile e tempo-dipendente di CYP2C9 e CYP2C19 e un inibitore dei trasportatori P-gp, BCRP e OATP1B1. Si applicano anche gli RCP dell’inibitore di CDK4/6 e dell’agonista o antagonista dell’LHRH usato con esso.

• Forti induttori di CYP3A4/5 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): con carbamazepina, il picco di concentrazione e l’AUC di camizestrant sono scesi a 0,41 e 0,29 volte i valori usuali. Evitare l’associazione e considerare un medicinale senza induzione di CYP3A4/5 o con induzione debole.
• Induttori moderati di CYP3A4/5 (per esempio bosentan, nafcillina, modafinil, fenobarbital): si prevede una riduzione dell’esposizione. Con ribociclib come partner non è necessario alcun aggiustamento della dose di camizestrant; con abemaciclib o palbociclib, evitarli passando a un altro medicinale.
• Inibitori di CYP3A4/5: il forte inibitore itraconazolo ha aumentato il picco di concentrazione di camizestrant di 1,37 volte e l’AUC di 1,90 volte. Quando il partner è ribociclib, evitare i forti inibitori di CYP3A4/5 e usare cautela con gli inibitori deboli (clorzoxazone, fosaprepitant) e moderati (aprepitant, diltiazem).
• Inibitori di CDK4/6 partner: non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con abemaciclib o palbociclib. Con ribociclib, l’esposizione a camizestrant 75 mg è aumentata fino a livelli paragonabili a quelli osservati con una dose in monoterapia di 150 mg.
• Substrati di CYP2C9 e CYP2C19: camizestrant inibisce irreversibilmente entrambi gli enzimi (dati di laboratorio e di modellizzazione; nessun dato clinico), perciò è atteso un aumento dell’esposizione ai loro substrati. I substrati sensibili (clobazam, omeprazolo, pantoprazolo, proguanil) e i substrati con indice terapeutico ristretto (fenitoina, warfarin) devono essere sospesi almeno 2 settimane prima della prima dose e non usati per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose. I substrati moderatamente sensibili (CYP2C9: flurbiprofene, siponimod, glibenclamide; CYP2C19: esomeprazolo, voriconazolo, lansoprazolo) possono essere usati con cautela, ma se possibile vanno considerate alternative.
• Substrati di CYP3A4/5: camizestrant è un inibitore debole; in uno studio ha circa raddoppiato l’AUC (1,99 volte) di un substrato sensibile di CYP3A4/5. Usare cautela con i substrati sensibili (budesonide, buspirone, dronedarone, ivabradina, lurasidone, midazolam, quetiapina, sildenafil, simvastatina). I substrati con indice terapeutico ristretto (alfentanil, fentanil) possono richiedere un aggiustamento della dose e uno stretto monitoraggio.
• Substrati di OATP1B1, BCRP e P-gp: camizestrant inibisce questi trasportatori in studi di laboratorio (nessun dato clinico) e può aumentare l’esposizione ai loro substrati, per esempio glibenclamide e lovastatina (OATP1B1), rosuvastatina, sulfasalazina e sofosbuvir (BCRP), ed edoxaban, digossina, fexofenadina e dabigatran etexilato (P-gp). I substrati sensibili sono consentiti con cautela e stretto monitoraggio; quelli con indice terapeutico ristretto devono essere evitati.
• Substrati di CYP2B6: i substrati sensibili (bupropione, nevirapina, ketamina, ciclofosfamide) devono essere evitati; gli altri substrati di CYP2B6 sono consentiti con cautela e stretto monitoraggio.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: evitare altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o per comportare un rischio di torsione di punta (per esempio ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, ondansetron, escitalopram, venlafaxina, fluconazolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, azitromicina, aloperidolo, metadone, bepridil e pimozide). Se l’uso non può essere evitato, monitorare gli ECG secondo indicazione clinica. Con ribociclib, i pazienti vengono monitorati clinicamente e le dosi aggiustate come indicato nell’RCP di ribociclib.
• Cibo: la compressa può essere assunta con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. La compressa si deglutisce intera con acqua, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno. Non deve essere masticata, frantumata, sciolta o divisa, e una compressa rotta, incrinata o comunque non integra non deve essere assunta.

Selezione dei pazienti

• I pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ER-positivo e HER2-negativo che sono in terapia endocrina di prima linea vengono selezionati mediante test per le mutazioni di ESR1 nel plasma o in un campione tumorale, raccolto ogni 3 mesi finché non è stata rilevata una mutazione.
• Il test deve essere un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE con la corrispondente destinazione d’uso; se non ne è disponibile alcuno, deve essere usato un altro test validato.

Dose raccomandata

• 75 mg una volta al giorno, in associazione a un inibitore di CDK4/6. L’inibitore di CDK4/6 prosegue alla stessa dose di quando è stata rilevata la mutazione di ESR1. Per la posologia dell’inibitore di CDK4/6 e dell’agonista o antagonista dell’LHRH, vedere i rispettivi RCP.
• Il trattamento prosegue finché si osserva beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.
• Se l’inibitore di CDK4/6 viene sospeso definitivamente, anche camizestrant viene sospeso.

Monitoraggio

• ECG: prima di iniziare, circa al giorno 8 e al giorno 15 del primo ciclo, e poi secondo indicazione clinica. In seguito, il monitoraggio segue l’RCP dell’inibitore di CDK4/6. Se si verifica un prolungamento del QTc, gli ECG vengono eseguiti più spesso.
• Con ribociclib: iniziare il trattamento solo se il valore del QTcF è inferiore a 450 ms, e controllare gli elettroliti prima dell’inizio, al giorno 15 e secondo indicazione clinica. Le modifiche della dose seguono l’RCP di ribociclib.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

Il trattamento può essere interrotto o sospeso per gestire le reazioni avverse, come indicato nella Tabella 1 dell’RCP (gravità classificata secondo NCI CTCAE versione 5.0). La tabella riguarda l’interruzione temporanea, la ripresa e la sospensione del trattamento; non definisce un livello di dose ridotto.

• Bradicardia sintomatica, grado 2 o superiore: considerare di interrompere camizestrant mentre vengono esaminati i medicinali concomitanti noti per causare bradicardia. Se non ne viene trovato alcuno, interrompere camizestrant fino alla risoluzione dei sintomi. Se viene trovato un medicinale che contribuisce, considerare di sospenderlo o di modificarne la dose fino alla risoluzione dei sintomi, quindi riprendere camizestrant. Considerare di rivalutare la frequenza cardiaca dopo la ripresa, alla visita clinica successiva o secondo indicazione clinica. Sospendere definitivamente camizestrant in caso di bradicardia sintomatica persistente.
• Effetti visivi, grado 2 o superiore (con limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana): considerare l’invio a un professionista della salute oculare se i sintomi visivi sono progressivi, persistenti o interferiscono con le attività strumentali della vita quotidiana. La decisione di interrompere il trattamento si basa sulla valutazione clinica.
• Qualsiasi altro evento avverso di grado 3 o superiore giudicato correlato a camizestrant: interrompere il trattamento fino alla risoluzione al grado 2 o inferiore, quindi riprenderlo. La sospensione definitiva può essere considerata se gli eventi di grado 3 o superiore si ripresentano.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata; non raccomandato in caso di compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve (criteri NCI). Per precauzione, evitare l’uso in caso di compromissione moderata e grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia da 0 a 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

• Dose dimenticata: può essere assunta subito se non sono trascorse più di 6 ore dall’orario abituale. Dopo più di 6 ore, saltare la dose di quel giorno. Assumere la dose successiva all’orario abituale.
• Vomito: non assumere una dose aggiuntiva; assumere la dose successiva all’orario abituale.

Bradicardia e prolungamento del QTc

Con camizestrant più un inibitore di CDK4/6 sono stati segnalati bradicardia e prolungamento del QTc. Una torsione di punta non fatale si è verificata in un paziente con bradicardia e prolungamento del QTc che assumeva camizestrant con ribociclib. Poiché la bradicardia può aumentare il rischio di aritmia quando l’intervallo QTc è prolungato, è necessaria cautela quando camizestrant viene somministrato con agenti noti per prolungare l’intervallo QTc, come ribociclib. Lo schema degli ECG è riportato in Somministrazione e posologia, e una bradicardia sintomatica di grado 2 o superiore richiede l’interruzione del trattamento come ivi descritto.

Effetti visivi

Gli effetti visivi sono stati la reazione più frequente identificata per camizestrant (40,7% nell’insieme dei dati di sicurezza). Sono transitori e interessano la visione periferica, principalmente come fotopsia (percezione di lampi di luce). Si può considerare l’invio a un professionista della salute oculare se i sintomi sono progressivi, persistenti o interferiscono con le attività strumentali della vita quotidiana.

Compromissione epatica

Camizestrant è metabolizzato dal fegato e, quando la funzione epatica è compromessa, è atteso un aumento dell’esposizione. Per precauzione, l’uso in caso di compromissione epatica moderata o grave deve essere evitato. I pazienti con compromissione lieve possono assumerlo senza modificare la dose.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: nelle donne in età fertile deve essere eseguito un test di gravidanza e verificato come negativo prima dell’inizio del trattamento, e si deve considerare di ripeterlo durante il trattamento.
• Contraccezione: le donne in età fertile e gli uomini le cui partner sono in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e successivamente per almeno 4 settimane (donne) o 1 settimana (uomini) dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: camizestrant può causare danni al feto. Non ci sono dati nelle donne in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, inclusa letalità embrionale e distocia. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna lo richiedano.
• Allattamento: controindicato. Non è noto se camizestrant o i suoi metaboliti passino nel latte materno, e un rischio per il bambino non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto prima del trattamento e non ripreso fino a 4 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono dati nell’uomo. Nei topi, nei ratti e nei cani, camizestrant ha avuto effetti marcati sugli organi riproduttivi maschili e femminili, e nei ratti ha avuto effetti funzionali sulla fertilità maschile e femminile.

Sodio

La compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Camizestrant associato a un inibitore di CDK4/6 ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari, perché l’associazione può causare affaticamento e capogiro. Camizestrant può inoltre causare effetti visivi transitori, principalmente fotopsia, che hanno un’influenza nulla o trascurabile sulla guida. I pazienti che presentano questi sintomi devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari.

Le compresse di Etcamah non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister perforati unidose di alluminio/alluminio (28 compresse in 2 blister da 14). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B); il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Camizestrant è una compressa da assumere una volta al giorno a casa insieme a un inibitore di CDK4/6, perciò viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Prima del trattamento, l’RCP richiede una mutazione di ESR1 documentata e, nelle donne in età fertile, un test di gravidanza negativo.