Camizestrant

Camizestrant is een orale selectieve oestrogeenreceptor-degrader (SERD) die ook werkt als antagonist van de oestrogeenreceptor (ER). In plaats van de receptor alleen te blokkeren, zorgt het ervoor dat oestrogeenreceptor alfa (ERα) wordt afgebroken, en het werkt zowel op de receptor die door het normale ESR1-gen wordt gemaakt als op de receptor die door een gemuteerd ESR1-gen wordt gemaakt. Daarom is de behandeling gericht op patiënten bij wie is aangetoond dat de tumor een ESR1-mutatie draagt.

De goedkeuring is gebaseerd op SERENA-6, een gerandomiseerde, dubbelblinde studie die werd gestuurd door tests op circulerend tumor-DNA (ctDNA). Volwassenen met ER-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker en een aantoonbare ESR1-mutatie, die ten minste 6 maanden een aromataseremmer (letrozol of anastrozol) plus een CDK4/6-remmer hadden gekregen zonder progressie, werden toegewezen aan overstappen op camizestrant plus een CDK4/6-remmer of aan voortzetting van de aromataseremmer samen met die remmer. In totaal werden 315 patiënten 1:1 gerandomiseerd (157 naar camizestrant 75 mg eenmaal daags, 158 naar de aromataseremmer), waarbij de CDK4/6-remmer en de dosis ervan in beide groepen ongewijzigd bleven (palbociclib bij 75,6% van de patiënten, ribociclib bij 14,9% en abemaciclib bij 9,5%). Op de datacut-off van 2 januari 2026 had het primaire eindpunt, de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving (RECIST v1.1), een mediaan van 16,76 maanden (95%-BI 14,72 tot 19,35) met camizestrant plus een CDK4/6-remmer tegenover 9,23 maanden (95%-BI 7,23 tot 9,66) met de aromataseremmer plus een CDK4/6-remmer, een hazard ratio van 0,45 (95%-BI 0,34 tot 0,59; p-waarde onder 0,00001). De totale overleving, een belangrijk secundair eindpunt, werd geanalyseerd bij 30% rijpheid en gaf een hazard ratio van 0,87 (95%-BI 0,57 tot 1,30).

Werkingsmechanisme

• Binding: camizestrant bindt aan het ligandbindende domein van ERα en antagoneert de activiteit ervan.
• Afbraak: binding induceert proteasoomafhankelijke afbraak van ERα, zodat de hoeveelheid receptor in de tumorcel daalt.
• Geen agonistisch effect: het activeert (agoniseert) de receptor niet.
• Wildtype en gemuteerde receptor: het is werkzaam tegen ERα dat door zowel wildtype als gemuteerd ESR1 wordt gecodeerd.
• Hartritme: in een blootstelling-responsanalyse bij 30 patiënten die 75 tot 300 mg per dag als monotherapie kregen, bedroeg de voorspelde gemiddelde QTcI-verlenging bij de gemiddelde piekconcentratie in steady state bij 75 mg per dag 2,99 ms (bovengrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval 6,09 ms), en een gemiddelde stijging van meer dan 10 ms werd niet waargenomen. Bradycardie en QTc-verlenging werden niettemin gemeld wanneer het werd gecombineerd met CDK4/6-remmers (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is ongeveer 2 tot 4 uur. De orale biologische beschikbaarheid bij 75 mg is 43%, en steady state wordt bereikt op dag 5 van eenmaal daagse dosering. Na een vetrijke maaltijd waren de piekconcentratie en de AUC ongeveer 6% en 10% hoger dan nuchter (geometrische gemiddelde ratio’s 106,2% en 109,8%), zodat de tablet met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
• Distributie: de plasma-eiwitbinding is 75,3% (24,7% vrij), zonder concentratieafhankelijkheid; de bloed-plasmaratio is 0,99. Het schijnbare distributievolume in steady state is 26,97 l/kg (schijnbaar perifeer volume 8,69 l/kg), wat duidt op een brede verdeling in de weefsels.
• Metabolisme: camizestrant ondergaat verschillende oxidatiereacties en directe N-glucuronidering, vooral via CYP3A4/5 en UGT1A4. Na een radioactief gemerkte dosis van 75 mg bij gezonde vrouwen waren de belangrijkste circulerende stoffen het N-glucuronide van camizestrant (20,1% van de plasmaradioactiviteit), het N-glucuronide van de zuurmetaboliet (11,2%) en onveranderd camizestrant (13,6%).
• Eliminatie: populatiefarmacokinetische analyse geeft een schijnbare plasmaklaring van 69,1 l/u en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 23 uur.
• Speciale populaties: leeftijd vraagt niet om een dosisaanpassing. Omdat de lever camizestrant metaboliseert, wordt bij leverfunctiestoornis een hogere blootstelling verwacht (zie Toediening en dosering).

Camizestrant wordt altijd samen met een CDK4/6-remmer gebruikt.

• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker: volwassenen met oestrogeenreceptor (ER)-positieve, HER2-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij wie een ESR1-mutatie is aangetoond en van wie de ziekte niet is voortgeschreden tijdens eerstelijns endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer. De combinatiepartner is palbociclib, ribociclib of abemaciclib.
• Pre- of perimenopauzale vrouwen en mannen: camizestrant plus de CDK4/6-remmer wordt gecombineerd met een agonist of antagonist van het luteïniserend-hormoon-releasing hormoon (LHRH).
• Selectie op basis van biomarker: de ESR1-mutatie moet worden aangetoond door testen van plasma of een tumormonster (zie Toediening en dosering).

• Borstvoeding (zie Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid).
• Overgevoeligheid voor camizestrant of voor een van de hulpstoffen.

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gepoolde gegevens van 263 patiënten die camizestrant met een CDK4/6-remmer kregen in de fase III-studie SERENA-6 en de fase I-studie SERENA-1. De meest voorkomende reacties (≥15%) waren neutropenie (59,7%), visuele effecten (40,7%), infecties (38,4%), diarree (21,3%), misselijkheid (21,3%), anemie (21,3%), vermoeidheid (20,5%), bradycardie (19,8%) en leukopenie (15,6%). Visuele effecten en bradycardie zijn de reacties die voor camizestrant zelf zijn vastgesteld. Reacties van graad 3 of 4 bij 2% of meer van de patiënten waren neutropenie (46,4%), leukopenie (9,1%), anemie (3,4%), infecties (3,4%) en verhoogd alanineaminotransferase (2,3%).

De onderstaande frequenties gelden voor elke graad. Ze zijn gebaseerd op alle bijwerkingen ongeacht de oorzaak, zodat sommige voorvallen te wijten kunnen zijn aan de ziekte, andere geneesmiddelen of andere oorzaken. Deze lijst geeft de belangrijkste reacties; de volledige tabel, met de frequenties van graad 3 of 4, staat in rubriek 4.8 van de SmPC.

Zeer vaak (≥1/10): infecties; neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie (bloed- en lymfestelselaandoeningen); duizeligheid, hoofdpijn (zenuwstelselaandoeningen); visuele effecten, droge ogen (oogaandoeningen); bradycardie (hartaandoeningen); hoesten (ademhalingsaandoeningen); diarree, misselijkheid, braken (maag-darmstelselaandoeningen); rugpijn (skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen); vermoeidheid, asthenie (algemene aandoeningen).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): lymfopenie; verminderde eetlust, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie; dysgeusie, syncope; diepe veneuze trombose; dyspneu; obstipatie, buikpijn, stomatitis; jeuk, alopecia; pyrexie; verhoogd aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase, verhoogd creatinine in het bloed, verlengd QT-interval op het ECG.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie; embolie, longembolie; torsades de pointes.

In de SmPC omvat ‘visuele effecten’ fotopsie, wazig zien, verminderd gezichtsvermogen, diplopie, fotofobie en visuele perseveratie, en omvat ‘bradycardie’ bradycardie en sinusbradycardie.

Belangrijke ernstige reacties: ernstige reacties bij ten minste 1% van de patiënten waren infecties (3,4%) en pyrexie (1,1%). Bradycardie en QTc-verlenging zijn gemeld bij de combinatie, waaronder een niet-fatale torsades de pointes bij een patiënt met bradycardie en QTc-verlenging die camizestrant met ribociclib gebruikte. De behandeling werd gestaakt vanwege neutropenie (0,4%) of QT-verlenging (0,4%). Dosiswijzigingen waren het vaakst nodig voor infecties (6,8%), neutropenie (6,5%), bradycardie (4,2%) en QT-verlenging (3,4%).

Camizestrant wordt hoofdzakelijk afgebroken door CYP3A4/5 en UGT1A4 en is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp). Het is ook een reversibele remmer van CYP3A4/5 en CYP2B6, een irreversibele, tijdsafhankelijke remmer van CYP2C9 en CYP2C19, en een remmer van de transporters P-gp, BCRP en OATP1B1. De SmPC’s van de CDK4/6-remmer en van de LHRH-agonist of -antagonist die ermee wordt gebruikt, zijn eveneens van toepassing.

• Sterke CYP3A4/5-inductoren (carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid): met carbamazepine daalden de piekconcentratie en de AUC van camizestrant tot 0,41 en 0,29 maal de gebruikelijke waarden. Vermijd de combinatie en overweeg een geneesmiddel zonder of met zwakke CYP3A4/5-inductie.
• Matige CYP3A4/5-inductoren (bijvoorbeeld bosentan, nafcilline, modafinil, fenobarbital): de blootstelling zal naar verwachting dalen. Met ribociclib als combinatiepartner is geen dosisaanpassing van camizestrant nodig; met abemaciclib of palbociclib moeten ze worden vermeden door over te stappen op een ander geneesmiddel.
• CYP3A4/5-remmers: de sterke remmer itraconazol verhoogde de piekconcentratie van camizestrant 1,37-voudig en de AUC 1,90-voudig. Wanneer ribociclib de partner is, vermijd dan sterke CYP3A4/5-remmers en wees voorzichtig met zwakke (chloorzoxazon, fosaprepitant) en matige (aprepitant, diltiazem) remmers.
• CDK4/6-remmers als combinatiepartner: met abemaciclib of palbociclib werd geen klinisch relevante farmacokinetische interactie waargenomen. Met ribociclib steeg de blootstelling aan camizestrant 75 mg tot niveaus die vergelijkbaar zijn met die bij een monotherapiedosis van 150 mg.
• CYP2C9- en CYP2C19-substraten: camizestrant remt beide enzymen irreversibel (laboratorium- en modelleringsgegevens; geen klinische gegevens), zodat de blootstelling aan hun substraten naar verwachting zal toenemen. Gevoelige substraten (clobazam, omeprazol, pantoprazol, proguanil) en substraten met een smalle therapeutische breedte (fenytoïne, warfarine) moeten ten minste 2 weken vóór de eerste dosis worden gestaakt en ten minste 2 weken na de laatste dosis niet worden gebruikt. Matig gevoelige substraten (CYP2C9: flurbiprofen, siponimod, glibenclamide; CYP2C19: esomeprazol, voriconazol, lansoprazol) mogen met voorzichtigheid worden gebruikt, maar waar mogelijk moeten alternatieven worden overwogen.
• CYP3A4/5-substraten: camizestrant is een zwakke remmer; in een studie verdubbelde het ongeveer de AUC (1,99-voudig) van een gevoelig CYP3A4/5-substraat. Wees voorzichtig met gevoelige substraten (budesonide, buspiron, dronedaron, ivabradine, lurasidon, midazolam, quetiapine, sildenafil, simvastatine). Substraten met een smalle therapeutische breedte (alfentanil, fentanyl) kunnen een dosisaanpassing en nauwlettende controle nodig hebben.
• OATP1B1-, BCRP- en P-gp-substraten: camizestrant remt deze transporters in laboratoriumstudies (geen klinische gegevens) en kan de blootstelling aan hun substraten verhogen, bijvoorbeeld glibenclamide en lovastatine (OATP1B1), rosuvastatine, sulfasalazine en sofosbuvir (BCRP), en edoxaban, digoxine, fexofenadine en dabigatranetexilaat (P-gp). Gevoelige substraten zijn toegestaan met voorzichtigheid en nauwlettende controle; die met een smalle therapeutische breedte moeten worden vermeden.
• CYP2B6-substraten: gevoelige substraten (bupropion, nevirapine, ketamine, cyclofosfamide) moeten worden vermeden; andere CYP2B6-substraten zijn toegestaan met voorzichtigheid en nauwlettende controle.
• QT-verlengende geneesmiddelen: vermijd andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of een risico op torsades de pointes met zich meebrengen (bijvoorbeeld ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine, ondansetron, escitalopram, venlafaxine, fluconazol, chloroquine, halofantrine, claritromycine, azitromycine, haloperidol, methadon, bepridil en pimozide). Als gebruik niet kan worden vermeden, controleer dan het ECG zoals klinisch geïndiceerd. Met ribociclib worden patiënten klinisch gecontroleerd en worden de doses aangepast zoals in de SmPC van ribociclib.
• Voedsel: de tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling dient te worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De tablet wordt heel doorgeslikt met water, met of zonder voedsel, op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag. Hij mag niet worden gekauwd, fijngemaakt, opgelost of gedeeld, en een tablet die gebroken, gescheurd of anderszins niet intact is, mag niet worden ingenomen.

Patiëntselectie

• Patiënten met ER-positieve, HER2-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die eerstelijns endocriene behandeling krijgen, worden geselecteerd door te testen op ESR1-mutaties in plasma of in een tumormonster, dat elke 3 maanden wordt afgenomen totdat een mutatie is aangetoond.
• De test moet een CE-gemarkeerd in-vitrodiagnostisch hulpmiddel met het bijbehorende beoogde doel zijn; als er geen beschikbaar is, moet een andere gevalideerde test worden gebruikt.

Aanbevolen dosis

• 75 mg eenmaal daags, in combinatie met een CDK4/6-remmer. De CDK4/6-remmer wordt voortgezet in dezelfde dosis als toen de ESR1-mutatie werd aangetoond. Voor de dosering van de CDK4/6-remmer en van de LHRH-agonist of -antagonist, zie hun eigen SmPC’s.
• De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt gezien of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
• Als de CDK4/6-remmer definitief wordt gestaakt, wordt ook camizestrant gestaakt.

Controle

• ECG: vóór de start, rond dag 8 en dag 15 van de eerste cyclus, en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Daarna volgt de controle de SmPC van de CDK4/6-remmer. Als QTc-verlenging optreedt, worden ECG’s vaker gemaakt.
• Met ribociclib: start de behandeling alleen als de QTcF-waarde lager is dan 450 ms, en controleer de elektrolyten vóór de start, op dag 15 en zoals klinisch geïndiceerd. Dosiswijzigingen volgen de SmPC van ribociclib.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De behandeling kan worden onderbroken of gestaakt om bijwerkingen te beheersen, zoals uiteengezet in tabel 1 van de SmPC (ernst beoordeeld volgens NCI CTCAE versie 5.0). De tabel betreft het onderbreken, hervatten en staken van de behandeling; zij definieert geen verlaagd dosisniveau.

• Symptomatische bradycardie, graad 2 of hoger: overweeg camizestrant te onderbreken terwijl gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze bradycardie veroorzaken, worden beoordeeld. Als er geen wordt gevonden, onderbreek camizestrant tot de symptomen verdwenen zijn. Als een bijdragend geneesmiddel wordt gevonden, overweeg dan dit te staken of de dosis ervan aan te passen tot de symptomen verdwenen zijn, en hervat daarna camizestrant. Overweeg de hartfrequentie na hervatting opnieuw te beoordelen, bij het volgende klinische bezoek of zoals klinisch geïndiceerd. Staak camizestrant definitief bij aanhoudende symptomatische bradycardie.
• Visuele effecten, graad 2 of hoger (beperking van instrumentele activiteiten van het dagelijks leven): overweeg verwijzing naar een professional in de oogzorg als de visuele symptomen progressief of aanhoudend zijn of instrumentele activiteiten van het dagelijks leven belemmeren. De beslissing over het onderbreken van de behandeling berust op klinische beoordeling.
• Elke andere bijwerking van graad 3 of hoger die als gerelateerd aan camizestrant wordt beoordeeld: onderbreek de behandeling tot de bijwerking verdwijnt tot graad 2 of lager en hervat daarna. Definitieve stopzetting kan worden overwogen als gebeurtenissen van graad 3 of hoger terugkeren.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; niet aanbevolen bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (NCI-criteria). Vermijd uit voorzorg gebruik bij matige en ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Gemiste dosis: deze kan direct worden ingenomen als er niet meer dan 6 uur zijn verstreken sinds het gebruikelijke tijdstip. Na meer dan 6 uur de dosis van die dag overslaan. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
• Braken: neem geen extra dosis; neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.

Bradycardie en QTc-verlenging

Bradycardie en QTc-verlenging zijn gemeld bij camizestrant plus een CDK4/6-remmer. Een niet-fatale torsades de pointes trad op bij een patiënt met bradycardie en QTc-verlenging die camizestrant met ribociclib gebruikte. Omdat bradycardie het risico op aritmie kan verhogen wanneer het QTc-interval verlengd is, is voorzichtigheid geboden wanneer camizestrant wordt gegeven met middelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, zoals ribociclib. Het ECG-schema staat onder Toediening en dosering, en symptomatische bradycardie van graad 2 of hoger vraagt om onderbreking van de behandeling zoals daar beschreven.

Visuele effecten

Visuele effecten waren de meest voorkomende reactie die voor camizestrant is vastgesteld (40,7% in de veiligheidspool). Ze zijn voorbijgaand en treffen het perifere zicht, vooral als fotopsie (waargenomen lichtflitsen). Verwijzing naar een professional in de oogzorg kan worden overwogen als de symptomen progressief of aanhoudend zijn of instrumentele activiteiten van het dagelijks leven belemmeren.

Leverfunctiestoornis

Camizestrant wordt door de lever gemetaboliseerd en bij een verminderde leverfunctie wordt een hogere blootstelling verwacht. Uit voorzorg moet gebruik bij matige of ernstige leverfunctiestoornis worden vermeden. Patiënten met een lichte stoornis mogen het zonder dosiswijziging innemen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest: bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór de start van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd en als negatief worden bevestigd, en hertesten tijdens de behandeling moet worden overwogen.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen van wie de partner zwanger kan worden, moeten tijdens de behandeling en daarna gedurende ten minste 4 weken (vrouwen) of 1 week (mannen) na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: camizestrant kan schade aan de foetus veroorzaken. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan, waaronder embryoletaliteit en dystocie. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Het is niet bekend of camizestrant of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet vóór de behandeling worden gestopt en pas 4 weken na de laatste dosis worden hervat.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Bij muizen, ratten en honden had camizestrant duidelijke effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen, en bij ratten had het functionele effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.

Natrium

De tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat hij in wezen natriumvrij is.

Effect op het rijden

Camizestrant in combinatie met een CDK4/6-remmer heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, omdat de combinatie vermoeidheid en duizeligheid kan veroorzaken. Camizestrant kan ook voorbijgaande visuele effecten veroorzaken, vooral fotopsie, die geen of een verwaarloosbare invloed hebben op het rijden. Patiënten met deze symptomen moeten voorzichtig zijn bij het rijden of het bedienen van machines.

Etcamah-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in geperforeerde aluminium/aluminium eenheidsdosisblisters (28 tabletten in 2 blisters van 14). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B); de behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Camizestrant is een tablet voor eenmaal daags gebruik thuis samen met een CDK4/6-remmer en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Vóór de behandeling vereist de SmPC een gedocumenteerde ESR1-mutatie en, bij vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve zwangerschapstest.