Камізестрант

Камізестрант — пероральний селективний деградатор рецепторів естрогену (SERD), який також діє як антагоніст рецептора естрогену (ER). Він не просто блокує рецептор, а спричиняє розщеплення рецептора естрогену альфа (ERα) і діє як на рецептор, що утворюється з нормального гена ESR1, так і на рецептор, що утворюється з мутантного гена ESR1. Тому лікування спрямоване на пацієнтів, у яких доведено наявність у пухлині мутації ESR1.

Дозвіл ґрунтується на дослідженні SERENA-6 — рандомізованому подвійному сліпому дослідженні, керованому тестуванням циркулюючої пухлинної ДНК (цпДНК). Дорослих з ER-позитивним, HER2-негативним поширеним раком молочної залози та виявною мутацією ESR1, які щонайменше 6 місяців отримували інгібітор ароматази (летрозол або анастрозол) плюс інгібітор CDK4/6 без прогресування, розподіляли або на перехід на камізестрант плюс інгібітор CDK4/6, або на продовження інгібітора ароматази разом з ним. Усього рандомізовано 315 пацієнтів у співвідношенні 1:1 (157 — на камізестрант 75 мг один раз на добу, 158 — на інгібітор ароматази), при цьому інгібітор CDK4/6 і його доза в обох групах залишилися незмінними (палбоцикліб — у 75,6 % пацієнтів, рибоцикліб — у 14,9 % та абемацикліб — у 9,5 %). На дату відсікання даних 2 січня 2026 р. первинна кінцева точка — виживаність без прогресування за оцінкою дослідника (RECIST v1.1) — становила в медіані 16,76 місяця (95 % ДІ від 14,72 до 19,35) при застосуванні камізестранту плюс інгібітора CDK4/6 проти 9,23 місяця (95 % ДІ від 7,23 до 9,66) при застосуванні інгібітора ароматази плюс інгібітора CDK4/6, відношення ризиків — 0,45 (95 % ДІ від 0,34 до 0,59; значення p менше за 0,00001). Загальна виживаність, ключова вторинна кінцева точка, аналізувалася при зрілості даних 30 % і дала відношення ризиків 0,87 (95 % ДІ від 0,57 до 1,30).

Механізм дії

• Зв’язування: камізестрант зв’язується з ліганд-зв’язувальним доменом ERα й антагонізує його активність.
• Деградація: зв’язування спричиняє протеасомозалежну деградацію ERα, тож кількість рецептора в пухлинній клітині зменшується.
• Відсутність агоністичного ефекту: він не активує (не агонізує) рецептор.
• Рецептор дикого типу та мутантний рецептор: він активний щодо ERα, який кодується як геном ESR1 дикого типу, так і мутантним.
• Серцевий ритм: в аналізі залежності «експозиція — відповідь» у 30 пацієнтів, які отримували від 75 до 300 мг на добу в монотерапії, прогнозоване середнє подовження QTcI при середній піковій концентрації в рівноважному стані на дозі 75 мг на добу становило 2,99 мс (верхня межа 90 % довірчого інтервалу — 6,09 мс), а середнє збільшення понад 10 мс не спостерігалося. Проте при комбінації з інгібіторами CDK4/6 повідомлялося про брадикардію та подовження інтервалу QTc (див. «Особливі застереження»).

Фармакокінетика

• Абсорбція: медіана часу до досягнення пікової концентрації становить приблизно від 2 до 4 годин. Пероральна біодоступність при дозі 75 мг становить 43 %, а рівноважний стан досягається до 5-го дня прийому один раз на добу. Після прийому жирної їжі пікова концентрація та AUC були приблизно на 6 % і 10 % вищими, ніж натщесерце (відношення геометричних середніх 106,2 % і 109,8 %), тому таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми становить 75,3 % (24,7 % — вільна фракція), без залежності від концентрації; відношення концентрацій у крові та плазмі становить 0,99. Позірний об’єм розподілу в рівноважному стані становить 26,97 л/кг (позірний периферичний об’єм 8,69 л/кг), що свідчить про широкий розподіл у тканинах.
• Метаболізм: камізестрант зазнає кількох реакцій окиснення та прямого N-глюкуронування, переважно за участю CYP3A4/5 і UGT1A4. Після прийому радіоактивно міченої дози 75 мг у здорових жінок основними циркулюючими речовинами були N-глюкуронід камізестранту (20,1 % радіоактивності плазми), N-глюкуронід кислотного метаболіту (11,2 %) і незмінений камізестрант (13,6 %).
• Виведення: популяційний фармакокінетичний аналіз дає позірний плазмовий кліренс 69,1 л/год і термінальний період напіввиведення близько 23 годин.
• Особливі групи пацієнтів: вік не потребує зміни дози. Оскільки камізестрант метаболізується в печінці, за порушення функції печінки очікується вища експозиція (див. «Застосування та дозування»).

Камізестрант завжди застосовують разом з інгібітором CDK4/6.

• Місцево поширений або метастатичний рак молочної залози: дорослі з естрогенрецептор (ER)-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози, у яких виявлено мутацію ESR1 і захворювання яких не прогресувало на тлі ендокринної терапії першої лінії в комбінації з інгібітором CDK4/6. Препарат-партнер — палбоцикліб, рибоцикліб або абемацикліб.
• Жінки в пре- або перименопаузі та чоловіки: камізестрант плюс інгібітор CDK4/6 комбінують з агоністом або антагоністом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ).
• Добір за біомаркером: мутацію ESR1 має бути підтверджено дослідженням плазми або зразка пухлини (див. «Застосування та дозування»).

• Грудне вигодовування (див. «Вагітність, грудне вигодовування та фертильність»).
• Гіперчутливість до камізестранту або до будь-якої з допоміжних речовин.

Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних 263 пацієнтів, які отримували камізестрант з інгібітором CDK4/6 у дослідженні III фази SERENA-6 та дослідженні I фази SERENA-1. Найчастішими реакціями (≥15 %) були нейтропенія (59,7 %), порушення зору (40,7 %), інфекції (38,4 %), діарея (21,3 %), нудота (21,3 %), анемія (21,3 %), втомлюваність (20,5 %), брадикардія (19,8 %) і лейкопенія (15,6 %). Порушення зору та брадикардія — це реакції, виявлені для самого камізестранту. Реакціями 3-го або 4-го ступеня, що виникли в 2 % і більше пацієнтів, були нейтропенія (46,4 %), лейкопенія (9,1 %), анемія (3,4 %), інфекції (3,4 %) та підвищення аланінамінотрансферази (2,3 %).

Наведені нижче частоти стосуються будь-якого ступеня тяжкості. Вони ґрунтуються на всіх небажаних явищах незалежно від причини, тому деякі явища можуть бути зумовлені захворюванням, іншими лікарськими засобами або іншими причинами. У цьому переліку наведено основні реакції; повна таблиця з частотою реакцій 3-го або 4-го ступеня міститься в розділі 4.8 SmPC.

Дуже часті (≥1/10): інфекції; нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія (порушення з боку крові та лімфатичної системи); запаморочення, головний біль (порушення з боку нервової системи); порушення зору, сухість очей (порушення з боку органа зору); брадикардія (порушення з боку серця); кашель (порушення з боку дихальної системи); діарея, нудота, блювання (порушення з боку шлунково-кишкового тракту); біль у спині (порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини); втомлюваність, астенія (загальні порушення).

Часті (≥1/100 до <1/10): лімфопенія; зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія; дисгевзія, непритомність; тромбоз глибоких вен; задишка; запор, біль у животі, стоматит; свербіж, алопеція; гарячка; підвищення аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази, підвищення креатиніну в крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія; емболія, легенева емболія; тахікардія типу «пірует».

У SmPC під «порушеннями зору» розуміють фотопсію, нечіткість зору, погіршення зору, диплопію, фотофобію та зорову персеверацію, а під «брадикардією» — брадикардію та синусову брадикардію.

Важливі серйозні реакції: серйозними реакціями, відзначеними щонайменше в 1 % пацієнтів, були інфекції (3,4 %) і гарячка (1,1 %). При застосуванні комбінації повідомлялося про брадикардію та подовження інтервалу QTc, зокрема про нефатальну тахікардію типу «пірует» у пацієнта з брадикардією та подовженням інтервалу QTc, який приймав камізестрант з рибоциклібом. Лікування було припинено через нейтропенію (0,4 %) або подовження інтервалу QT (0,4 %). Зміни дози найчастіше були потрібні при інфекціях (6,8 %), нейтропенії (6,5 %), брадикардії (4,2 %) і подовженні інтервалу QT (3,4 %).

Камізестрант метаболізується переважно CYP3A4/5 та UGT1A4 і є субстратом P-глікопротеїну (P-gp). Він також є оборотним інгібітором CYP3A4/5 і CYP2B6, необоротним, залежним від часу інгібітором CYP2C9 і CYP2C19 та інгібітором транспортерів P-gp, BCRP і OATP1B1. Крім того, застосовуються SmPC інгібітора CDK4/6 та агоніста або антагоніста ЛГРГ, що застосовуються разом з ним.

• Сильні індуктори CYP3A4/5 (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, звіробій звичайний): при застосуванні карбамазепіну пікова концентрація та AUC камізестранту знизилися до 0,41 і 0,29 від звичайних значень. Слід уникати цієї комбінації та розглянути препарат без індукції CYP3A4/5 або зі слабкою індукцією.
• Помірні індуктори CYP3A4/5 (наприклад, бозентан, нафцилін, модафініл, фенобарбітал): очікується зниження експозиції. Якщо партнером є рибоцикліб, корекція дози камізестранту не потрібна; при застосуванні з абемациклібом або палбоциклібом їх слід уникати, перейшовши на інший препарат.
• Інгібітори CYP3A4/5: сильний інгібітор ітраконазол підвищив пікову концентрацію камізестранту в 1,37 раза, а AUC — у 1,90 раза. Якщо партнером є рибоцикліб, слід уникати сильних інгібіторів CYP3A4/5 і дотримуватися обережності при застосуванні слабких (хлорзоксазон, фосапрепітант) та помірних (апрепітант, дилтіазем) інгібіторів.
• Препарати-партнери — інгібітори CDK4/6: клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з абемациклібом або палбоциклібом не спостерігали. При застосуванні з рибоциклібом експозиція камізестранту 75 мг підвищувалася до рівнів, зіставних зі спостережуваними при дозі 150 мг у монотерапії.
• Субстрати CYP2C9 і CYP2C19: камізестрант необоротно інгібує обидва ферменти (лабораторні дані та дані моделювання; клінічних даних немає), тому очікується підвищення експозиції їхніх субстратів. Чутливі субстрати (клобазам, омепразол, пантопразол, прогуаніл) і субстрати з вузьким терапевтичним індексом (фенітоїн, варфарин) слід відмінити щонайменше за 2 тижні до першої дози й не застосовувати щонайменше 2 тижні після останньої дози. Помірно чутливі субстрати (CYP2C9: флурбіпрофен, сипонімод, глібенкламід; CYP2C19: езомепразол, вориконазол, лансопразол) можна застосовувати з обережністю, але за можливості слід розглянути альтернативи.
• Субстрати CYP3A4/5: камізестрант є слабким інгібітором; в одному дослідженні він приблизно вдвічі підвищив AUC (в 1,99 раза) чутливого субстрату CYP3A4/5. Слід дотримуватися обережності при застосуванні чутливих субстратів (будесонід, буспірон, дронедарон, івабрадин, луразидон, мідазолам, кветіапін, силденафіл, симвастатин). Субстрати з вузьким терапевтичним індексом (альфентаніл, фентаніл) можуть потребувати корекції дози та ретельного нагляду.
• Субстрати OATP1B1, BCRP і P-gp: камізестрант інгібує ці транспортери в лабораторних дослідженнях (клінічних даних немає) і може підвищувати експозицію їхніх субстратів, наприклад глібенкламіду та ловастатину (OATP1B1), розувастатину, сульфасалазину та софосбувіру (BCRP), а також едоксабану, дигоксину, фексофенадину та дабігатрану етексилату (P-gp). Чутливі субстрати допускаються з обережністю та ретельним наглядом; субстратів з вузьким терапевтичним індексом слід уникати.
• Субстрати CYP2B6: чутливих субстратів (бупропіон, невірапін, кетамін, циклофосфамід) слід уникати; інші субстрати CYP2B6 допускаються з обережністю та ретельним наглядом.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: слід уникати інших препаратів, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT або несуть ризик тахікардії типу «пірует» (наприклад, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, ондансетрон, есциталопрам, венлафаксин, флуконазол, хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, азитроміцин, галоперидол, метадон, бепридил і пімозид). Якщо уникнути застосування неможливо, ЕКГ контролюють за клінічними показаннями. При застосуванні з рибоциклібом пацієнтів спостерігають клінічно, а дози коригують відповідно до SmPC рибоциклібу.
• Їжа: таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня. Її не можна розжовувати, подрібнювати, розчиняти чи ділити, а таблетку, яка зламана, тріснула або іншим чином пошкоджена, приймати не слід.

Добір пацієнтів

• Пацієнтів з ER-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози, які отримують ендокринну терапію першої лінії, добирають за допомогою тесту на мутації ESR1 у плазмі або у зразку пухлини, який беруть кожні 3 місяці до виявлення мутації.
• Тест має бути виконано за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням; якщо такого виробу немає, слід використовувати інший валідований тест.

Рекомендована доза

• 75 мг один раз на добу в комбінації з інгібітором CDK4/6. Інгібітор CDK4/6 продовжують застосовувати в тій самій дозі, що й на момент виявлення мутації ESR1. Дозування інгібітора CDK4/6 та агоніста або антагоніста ЛГРГ див. у їхніх власних SmPC.
• Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь або до розвитку неприйнятної токсичності.
• Якщо інгібітор CDK4/6 скасовано остаточно, камізестрант також скасовують.

Моніторинг

• ЕКГ: перед початком лікування, приблизно на 8-й і 15-й дні першого циклу, а потім за клінічними показаннями. Надалі моніторинг проводять відповідно до SmPC інгібітора CDK4/6. У разі подовження інтервалу QTc ЕКГ виконують частіше.
• З рибоциклібом: розпочинати лікування лише за значення QTcF менше за 450 мс і перевіряти електроліти перед початком, на 15-й день і за клінічними показаннями. Зміни дози проводять відповідно до SmPC рибоциклібу.

Корекція дози при побічних ефектах

Лікування може бути перервано або припинено для купірування небажаних реакцій, як зазначено в таблиці 1 SmPC (тяжкість оцінюється за NCI CTCAE версії 5.0). Таблиця охоплює призупинення, відновлення та припинення лікування; вона не визначає зниженого рівня дози.

• Симптомна брадикардія 2-го ступеня або вище: розглянути призупинення камізестранту на час, поки переглядаються супутні препарати, здатні спричиняти брадикардію. Якщо таких препаратів немає, призупинити камізестрант до зникнення симптомів. Якщо виявлено препарат, що сприяє розвитку симптомів, розглянути його відміну або зміну його дози до зникнення симптомів, а потім відновити камізестрант. Розглянути повторну оцінку частоти серцевих скорочень після відновлення — на наступному візиті або за клінічними показаннями. У разі персистувальної симптомної брадикардії камізестрант скасувати остаточно.
• Порушення зору 2-го ступеня або вище (що обмежують інструментальну повсякденну діяльність): розглянути направлення до фахівця з охорони здоров’я очей, якщо зорові симптоми прогресують, зберігаються або заважають інструментальній повсякденній діяльності. Рішення про переривання лікування залежить від клінічної оцінки.
• Будь-яке інше небажане явище 3-го ступеня або вище, яке вважають пов’язаним із камізестрантом: призупинити лікування до зникнення до 2-го ступеня або нижче, потім відновити. Якщо явища 3-го ступеня або вище повторюються, можна розглянути остаточну відміну.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; при тяжкому порушенні не рекомендується.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (критерії NCI). Як запобіжний захід слід уникати застосування при помірному та тяжкому порушенні.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці від 0 до 18 років не встановлено; дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

• Пропущена доза: її можна прийняти одразу, якщо від звичайного часу минуло не більше ніж 6 годин. Якщо минуло понад 6 годин, пропустити дозу цього дня. Наступну дозу прийняти у звичайний час.
• Блювання: додаткову дозу не приймати; наступну дозу прийняти у звичайний час.

Брадикардія та подовження інтервалу QTc

При застосуванні камізестранту плюс інгібітора CDK4/6 повідомлялося про брадикардію та подовження інтервалу QTc. У пацієнта з брадикардією та подовженням інтервалу QTc, який приймав камізестрант з рибоциклібом, розвинулася нефатальна тахікардія типу «пірует». Оскільки брадикардія може підвищувати ризик аритмії за подовженого інтервалу QTc, потрібна обережність, коли камізестрант призначають разом з препаратами, про які відомо, що вони подовжують інтервал QTc, такими як рибоцикліб. Графік ЕКГ наведено в розділі «Застосування та дозування», а при симптомній брадикардії 2-го ступеня або вище потрібне призупинення лікування, як описано там.

Порушення зору

Порушення зору були найчастішою реакцією, виявленою для камізестранту (40,7 % в об’єднаній базі даних щодо безпеки). Вони мають минущий характер і стосуються периферичного зору, переважно у вигляді фотопсії (сприйняття спалахів світла). Можна розглянути направлення до фахівця з охорони здоров’я очей, якщо симптоми прогресують, зберігаються або заважають інструментальній повсякденній діяльності.

Порушення функції печінки

Камізестрант метаболізується в печінці, і за порушення функції печінки очікується вища експозиція. Як запобіжний захід слід уникати застосування при помірному або тяжкому порушенні функції печінки. Пацієнти з легким порушенням можуть приймати його без зміни дози.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність: у жінок зі збереженим репродуктивним потенціалом перед початком лікування слід провести тест на вагітність і підтвердити його негативний результат, а повторне тестування під час лікування слід розглянути.
• Контрацепція: жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом і чоловіки, партнерки яких мають репродуктивний потенціал, мають застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та після нього протягом щонайменше 4 тижнів (жінки) або 1 тижня (чоловіки) після останньої дози.
• Вагітність: камізестрант може завдати шкоди плоду. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, зокрема ембріональну летальність і дистоцію. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки цього не вимагає.
• Грудне вигодовування: протипоказано. Невідомо, чи проникають камізестрант або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини виключити не можна. Грудне вигодовування необхідно припинити до початку лікування й не відновлювати до спливу 4 тижнів після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людини немає. У мишей, щурів і собак камізестрант чинив виражений вплив на чоловічі та жіночі репродуктивні органи, а в щурів — функціональний вплив на чоловічу та жіночу фертильність.

Натрій

Таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Камізестрант у комбінації з інгібітором CDK4/6 чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки комбінація може спричиняти втомлюваність і запаморочення. Камізестрант також може спричиняти минущі порушення зору, переважно фотопсію, які не впливають або мізерно впливають на керування транспортними засобами. Пацієнтам з такими симптомами слід бути обережними під час водіння або роботи з механізмами.

Таблетки Etcamah не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в перфорованих блістерах з алюмінію/алюмінію для одноразових доз (28 таблеток у 2 блістерах по 14). Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B); лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Камізестрант — таблетка для прийому один раз на добу вдома разом з інгібітором CDK4/6, тому його постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом. Перед лікуванням SmPC вимагає документально підтвердженої мутації ESR1 і, у жінок зі збереженим репродуктивним потенціалом, негативного тесту на вагітність.