Camizestrant

Le camizestrant est un dégradeur sélectif du récepteur des œstrogènes (SERD) oral qui agit aussi comme antagoniste du récepteur des œstrogènes (RE). Au lieu de se limiter à bloquer le récepteur, il provoque la dégradation du récepteur alpha des œstrogènes (ERα), et il agit à la fois sur le récepteur issu du gène ESR1 normal et sur celui issu d’un gène ESR1 muté. C’est pourquoi le traitement s’adresse aux patients dont la tumeur s’est révélée porteuse d’une mutation d’ESR1.

L’autorisation repose sur SERENA-6, une étude randomisée en double aveugle guidée par la recherche d’ADN tumoral circulant (ADNtc). Des adultes atteints d’un cancer du sein avancé RE positif et HER2 négatif avec une mutation d’ESR1 détectable, qui avaient reçu pendant au moins 6 mois un inhibiteur de l’aromatase (létrozole ou anastrozole) associé à un inhibiteur de CDK4/6 sans progression, ont été affectés soit au passage au camizestrant associé à un inhibiteur de CDK4/6, soit à la poursuite de l’inhibiteur de l’aromatase avec ce dernier. Au total, 315 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (157 dans le groupe camizestrant 75 mg une fois par jour, 158 dans le groupe inhibiteur de l’aromatase), l’inhibiteur de CDK4/6 et sa dose restant inchangés dans les deux groupes (palbociclib chez 75,6 % des patients, ribociclib chez 14,9 % et abémaciclib chez 9,5 %). À la date de gel des données du 2 janvier 2026, le critère principal, la survie sans progression évaluée par l’investigateur (RECIST v1.1), avait une médiane de 16,76 mois (IC à 95 % : 14,72 à 19,35) avec le camizestrant associé à un inhibiteur de CDK4/6, contre 9,23 mois (IC à 95 % : 7,23 à 9,66) avec l’inhibiteur de l’aromatase associé à un inhibiteur de CDK4/6, soit un rapport de risque de 0,45 (IC à 95 % : 0,34 à 0,59 ; valeur de p inférieure à 0,00001). La survie globale, critère secondaire clé, a été analysée à une maturité de 30 % et a donné un rapport de risque de 0,87 (IC à 95 % : 0,57 à 1,30).

Mécanisme d’action

• Liaison : le camizestrant se lie au domaine de liaison du ligand de l’ERα et antagonise son activité.
• Dégradation : la liaison induit la dégradation de l’ERα dépendante du protéasome, de sorte que la quantité de récepteur dans la cellule tumorale diminue.
• Absence d’effet agoniste : il n’active pas (n’agonise pas) le récepteur.
• Récepteur de type sauvage et récepteur muté : il est actif contre l’ERα codé à la fois par l’ESR1 de type sauvage et par sa forme mutée.
• Rythme cardiaque : dans une analyse exposition-réponse portant sur 30 patients ayant reçu de 75 à 300 mg par jour en monothérapie, l’allongement moyen prédit du QTcI au pic moyen à l’état d’équilibre sous 75 mg par jour était de 2,99 ms (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % : 6,09 ms), et aucune augmentation moyenne supérieure à 10 ms n’a été observée. Une bradycardie et un allongement du QTc ont néanmoins été rapportés lors de l’association à des inhibiteurs de CDK4/6 (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : le délai médian d’obtention de la concentration maximale est d’environ 2 à 4 heures. La biodisponibilité orale à 75 mg est de 43 %, et l’état d’équilibre est atteint au jour 5 d’une administration une fois par jour. Après un repas riche en graisses, la concentration maximale et l’ASC étaient respectivement supérieures d’environ 6 % et 10 % à celles obtenues à jeun (rapports des moyennes géométriques de 106,2 % et 109,8 %), de sorte que le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est de 75,3 % (24,7 % de fraction libre), sans dépendance à la concentration ; le rapport sang/plasma est de 0,99. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 26,97 l/kg (volume périphérique apparent de 8,69 l/kg), ce qui montre une large distribution dans les tissus.
• Métabolisme : le camizestrant subit plusieurs réactions d’oxydation et une N-glucuronidation directe, principalement par le CYP3A4/5 et l’UGT1A4. Après une dose de 75 mg marquée par un radio-isotope chez des femmes en bonne santé, les principaux composés circulants étaient le N-glucuronide du camizestrant (20,1 % de la radioactivité plasmatique), le N-glucuronide du métabolite acide (11,2 %) et le camizestrant inchangé (13,6 %).
• Élimination : l’analyse pharmacocinétique de population donne une clairance plasmatique apparente de 69,1 l/h et une demi-vie terminale d’environ 23 heures.
• Populations particulières : l’âge ne nécessite pas d’ajustement de la dose. Le foie métabolisant le camizestrant, une exposition plus élevée est attendue en cas d’insuffisance hépatique (voir Administration et posologie).

Le camizestrant est toujours utilisé en association à un inhibiteur de CDK4/6.

• Cancer du sein localement avancé ou métastatique : adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique positif aux récepteurs des œstrogènes (RE) et HER2 négatif chez lesquels une mutation d’ESR1 a été détectée et dont la maladie n’a pas progressé pendant un traitement endocrinien de première intention associé à un inhibiteur de CDK4/6. Le partenaire est le palbociclib, le ribociclib ou l’abémaciclib.
• Femmes pré- ou périménopausées et hommes : le camizestrant associé à l’inhibiteur de CDK4/6 est combiné à un agoniste ou antagoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH).
• Sélection par biomarqueur : la mutation d’ESR1 doit être démontrée par un test sur le plasma ou sur un échantillon tumoral (voir Administration et posologie).

• Allaitement (voir Grossesse, allaitement et fertilité).
• Hypersensibilité au camizestrant ou à l’un des excipients.

Le profil de sécurité repose sur les données groupées de 263 patients ayant reçu le camizestrant avec un inhibiteur de CDK4/6 dans l’étude de phase III SERENA-6 et l’étude de phase I SERENA-1. Les réactions les plus fréquentes (≥15 %) étaient la neutropénie (59,7 %), les effets visuels (40,7 %), les infections (38,4 %), la diarrhée (21,3 %), les nausées (21,3 %), l’anémie (21,3 %), la fatigue (20,5 %), la bradycardie (19,8 %) et la leucopénie (15,6 %). Les effets visuels et la bradycardie sont les réactions identifiées pour le camizestrant lui-même. Les réactions de grade 3 ou 4 chez 2 % ou plus des patients étaient la neutropénie (46,4 %), la leucopénie (9,1 %), l’anémie (3,4 %), les infections (3,4 %) et l’élévation de l’alanine aminotransférase (2,3 %).

Les fréquences ci-dessous concernent tous les grades. Elles reposent sur l’ensemble des événements indésirables, toutes causes confondues, de sorte que certains événements peuvent être dus à la maladie, à d’autres médicaments ou à d’autres causes. Cette liste présente les principales réactions ; le tableau complet, avec les fréquences des grades 3 ou 4, figure à la rubrique 4.8 du RCP.

Très fréquents (≥1/10) : infections ; neutropénie, anémie, leucopénie, thrombopénie (affections hématologiques et du système lymphatique) ; sensations vertigineuses, céphalées (affections du système nerveux) ; effets visuels, sécheresse oculaire (affections oculaires) ; bradycardie (affections cardiaques) ; toux (affections respiratoires) ; diarrhée, nausées, vomissements (affections gastro-intestinales) ; douleurs dorsales (affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif) ; fatigue, asthénie (troubles généraux).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : lymphopénie ; diminution de l’appétit, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie ; dysgueusie, syncope ; thrombose veineuse profonde ; dyspnée ; constipation, douleurs abdominales, stomatite ; prurit, alopécie ; pyrexie ; augmentation de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase, augmentation de la créatinine sanguine, allongement de l’intervalle QT à l’ECG.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile ; embolie, embolie pulmonaire ; torsades de pointes.

Dans le RCP, « effets visuels » regroupe la photopsie, la vision floue, la déficience visuelle, la diplopie, la photophobie et la persévération visuelle, et « bradycardie » regroupe la bradycardie et la bradycardie sinusale.

Réactions graves importantes : les réactions graves chez au moins 1 % des patients étaient les infections (3,4 %) et la pyrexie (1,1 %). Une bradycardie et un allongement du QTc ont été rapportés avec l’association, dont une torsade de pointes non fatale chez un patient présentant une bradycardie et un allongement du QTc qui prenait le camizestrant avec le ribociclib. Le traitement a été arrêté en raison d’une neutropénie (0,4 %) ou d’un allongement du QT (0,4 %). Des modifications de dose ont été le plus souvent nécessaires pour des infections (6,8 %), une neutropénie (6,5 %), une bradycardie (4,2 %) et un allongement du QT (3,4 %).

Le camizestrant est dégradé principalement par le CYP3A4/5 et l’UGT1A4 et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Il est également un inhibiteur réversible du CYP3A4/5 et du CYP2B6, un inhibiteur irréversible et temps-dépendant du CYP2C9 et du CYP2C19, et un inhibiteur des transporteurs P-gp, BCRP et OATP1B1. Les RCP de l’inhibiteur de CDK4/6 et de l’agoniste ou antagoniste de la LHRH utilisés avec lui s’appliquent également.

• Inducteurs puissants du CYP3A4/5 (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) : avec la carbamazépine, la concentration maximale et l’ASC du camizestrant ont chuté à 0,41 et 0,29 fois leurs valeurs habituelles. Éviter l’association et envisager un médicament n’induisant pas le CYP3A4/5 ou l’induisant faiblement.
• Inducteurs modérés du CYP3A4/5 (par exemple bosentan, nafcilline, modafinil, phénobarbital) : l’exposition devrait diminuer. Avec le ribociclib comme partenaire, aucun ajustement de la dose de camizestrant n’est nécessaire ; avec l’abémaciclib ou le palbociclib, les éviter en passant à un autre médicament.
• Inhibiteurs du CYP3A4/5 : l’itraconazole, inhibiteur puissant, a multiplié la concentration maximale du camizestrant par 1,37 et l’ASC par 1,90. Lorsque le ribociclib est le partenaire, éviter les inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 et faire preuve de prudence avec les inhibiteurs faibles (chlorzoxazone, fosaprépitant) et modérés (aprépitant, diltiazem).
• Inhibiteurs de CDK4/6 partenaires : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée avec l’abémaciclib ou le palbociclib. Avec le ribociclib, l’exposition au camizestrant 75 mg a augmenté jusqu’à des niveaux comparables à ceux observés avec une dose de 150 mg en monothérapie.
• Substrats du CYP2C9 et du CYP2C19 : le camizestrant inhibe de façon irréversible ces deux enzymes (données de laboratoire et de modélisation ; pas de données cliniques), de sorte que l’exposition à leurs substrats devrait augmenter. Les substrats sensibles (clobazam, oméprazole, pantoprazole, proguanil) et les substrats à marge thérapeutique étroite (phénytoïne, warfarine) doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant la première dose et ne pas être utilisés pendant au moins 2 semaines après la dernière dose. Les substrats modérément sensibles (CYP2C9 : flurbiprofène, siponimod, glibenclamide ; CYP2C19 : ésoméprazole, voriconazole, lansoprazole) peuvent être utilisés avec prudence, mais des alternatives doivent être envisagées si possible.
• Substrats du CYP3A4/5 : le camizestrant est un inhibiteur faible ; dans une étude, il a environ doublé l’ASC (1,99 fois) d’un substrat sensible du CYP3A4/5. Faire preuve de prudence avec les substrats sensibles (budésonide, buspirone, dronédarone, ivabradine, lurasidone, midazolam, quétiapine, sildénafil, simvastatine). Les substrats à marge thérapeutique étroite (alfentanil, fentanyl) peuvent nécessiter un ajustement de la dose et une surveillance étroite.
• Substrats de l’OATP1B1, de la BCRP et de la P-gp : le camizestrant inhibe ces transporteurs dans des études de laboratoire (pas de données cliniques) et peut augmenter l’exposition à leurs substrats, par exemple le glibenclamide et la lovastatine (OATP1B1), la rosuvastatine, la sulfasalazine et le sofosbuvir (BCRP), ainsi que l’édoxaban, la digoxine, la fexofénadine et le dabigatran étexilate (P-gp). Les substrats sensibles sont autorisés avec prudence et une surveillance étroite ; ceux à marge thérapeutique étroite doivent être évités.
• Substrats du CYP2B6 : les substrats sensibles (bupropion, névirapine, kétamine, cyclophosphamide) doivent être évités ; les autres substrats du CYP2B6 sont autorisés avec prudence et une surveillance étroite.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : éviter les autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou comportant un risque de torsades de pointes (par exemple ciprofloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, ondansétron, escitalopram, venlafaxine, fluconazole, chloroquine, halofantrine, clarithromycine, azithromycine, halopéridol, méthadone, bépridil et pimozide). Si l’utilisation ne peut être évitée, surveiller les ECG selon l’indication clinique. Avec le ribociclib, les patients sont surveillés cliniquement et les doses ajustées comme indiqué dans le RCP du ribociclib.
• Aliments : le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le comprimé s’avale entier avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour. Il ne doit pas être mâché, écrasé, dissous ni coupé, et un comprimé cassé, fissuré ou autrement non intact ne doit pas être pris.

Sélection des patients

• Les patients atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique RE positif et HER2 négatif qui reçoivent un traitement endocrinien de première intention sont sélectionnés par la recherche de mutations d’ESR1 dans le plasma ou dans un échantillon tumoral, prélevé tous les 3 mois jusqu’à ce qu’une mutation ait été détectée.
• Le test doit être un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE ayant la destination correspondante ; à défaut, un autre test validé doit être utilisé.

Dose recommandée

• 75 mg une fois par jour, en association à un inhibiteur de CDK4/6. L’inhibiteur de CDK4/6 est poursuivi à la même dose que lorsque la mutation d’ESR1 a été détectée. Pour la posologie de l’inhibiteur de CDK4/6 et de l’agoniste ou antagoniste de la LHRH, voir leurs propres RCP.
• Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
• Si l’inhibiteur de CDK4/6 est définitivement arrêté, le camizestrant est également arrêté.

Surveillance

• ECG : avant le début du traitement, vers le jour 8 et le jour 15 du premier cycle, puis selon l’indication clinique. Par la suite, la surveillance suit le RCP de l’inhibiteur de CDK4/6. En cas d’allongement du QTc, les ECG sont réalisés plus souvent.
• Avec le ribociclib : ne débuter le traitement que si la valeur du QTcF est inférieure à 450 ms, et vérifier les électrolytes avant le début, au jour 15 et selon l’indication clinique. Les modifications de dose suivent le RCP du ribociclib.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

Le traitement peut être interrompu ou arrêté pour prendre en charge les effets indésirables, comme indiqué dans le tableau 1 du RCP (gravité classée selon le NCI CTCAE version 5.0). Le tableau couvre l’interruption, la reprise et l’arrêt du traitement ; il ne définit pas de niveau de dose réduite.

• Bradycardie symptomatique de grade 2 ou supérieur : envisager d’interrompre le camizestrant pendant l’examen des médicaments concomitants connus pour provoquer une bradycardie. Si aucun n’est trouvé, interrompre le camizestrant jusqu’à la résolution des symptômes. Si un médicament contributif est trouvé, envisager de l’arrêter ou de modifier sa dose jusqu’à la résolution des symptômes, puis reprendre le camizestrant. Envisager de réévaluer la fréquence cardiaque après la reprise, lors de la prochaine visite clinique ou selon l’indication clinique. Arrêter définitivement le camizestrant en cas de bradycardie symptomatique persistante.
• Effets visuels de grade 2 ou supérieur (limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne) : envisager l’orientation vers un professionnel de la santé oculaire si les symptômes visuels sont progressifs, persistants ou gênent les activités instrumentales de la vie quotidienne. La décision d’interrompre le traitement repose sur l’évaluation clinique.
• Tout autre événement indésirable de grade 3 ou supérieur jugé lié au camizestrant : interrompre le traitement jusqu’à ce qu’il se résorbe au grade 2 ou moins, puis le reprendre. L’arrêt définitif peut être envisagé si des événements de grade 3 ou supérieur réapparaissent.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non recommandé en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère (critères du NCI). Par précaution, éviter l’utilisation en cas d’insuffisance modérée et sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les 0 à 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

• Dose oubliée : elle peut être prise immédiatement si 6 heures au plus se sont écoulées depuis l’heure habituelle. Au-delà de 6 heures, sauter la dose de ce jour. Prendre la dose suivante à l’heure habituelle.
• Vomissements : ne pas prendre de dose supplémentaire ; prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

Bradycardie et allongement du QTc

Une bradycardie et un allongement du QTc ont été rapportés avec le camizestrant associé à un inhibiteur de CDK4/6. Une torsade de pointes non fatale est survenue chez un patient présentant une bradycardie et un allongement du QTc qui prenait le camizestrant avec le ribociclib. La bradycardie pouvant accroître le risque d’arythmie lorsque l’intervalle QTc est allongé, la prudence est de mise lorsque le camizestrant est administré avec des agents connus pour allonger l’intervalle QTc, tels que le ribociclib. Le calendrier des ECG est donné sous Administration et posologie, et une bradycardie symptomatique de grade 2 ou supérieur impose d’interrompre le traitement comme il y est décrit.

Effets visuels

Les effets visuels ont été la réaction la plus fréquente identifiée pour le camizestrant (40,7 % dans l’ensemble des données de sécurité). Ils sont transitoires et touchent la vision périphérique, principalement sous forme de photopsie (perception d’éclairs lumineux). L’orientation vers un professionnel de la santé oculaire peut être envisagée si les symptômes sont progressifs, persistants ou gênent les activités instrumentales de la vie quotidienne.

Insuffisance hépatique

Le camizestrant est métabolisé par le foie, et une exposition plus élevée est attendue en cas d’altération de la fonction hépatique. Par précaution, l’utilisation en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère doit être évitée. Les patients présentant une insuffisance légère peuvent le prendre sans modification de la dose.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse : chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé et vérifié comme négatif avant le début du traitement, et un nouveau test doit être envisagé pendant le traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer et les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement puis pendant au moins 4 semaines (femmes) ou 1 semaine (hommes) après la dernière dose.
• Grossesse : le camizestrant peut être nocif pour le fœtus. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris une létalité embryonnaire et une dystocie. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige.
• Allaitement : contre-indiqué. On ne sait pas si le camizestrant ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté avant le traitement et ne pas être repris avant 4 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Chez la souris, le rat et le chien, le camizestrant a eu des effets marqués sur les organes reproducteurs mâles et femelles, et chez le rat il a eu des effets fonctionnels sur la fertilité mâle et femelle.

Sodium

Le comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement exempt de sodium.

Effet sur la conduite

Le camizestrant associé à un inhibiteur de CDK4/6 a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car l’association peut provoquer de la fatigue et des sensations vertigineuses. Le camizestrant peut également provoquer des effets visuels transitoires, principalement des photopsies, qui n’ont aucune influence ou une influence négligeable sur la conduite. Les patients présentant ces symptômes doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

Les comprimés d’Etcamah ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes unidoses perforées aluminium/aluminium (28 comprimés en 2 plaquettes de 14). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B) ; le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le camizestrant est un comprimé à prendre une fois par jour à domicile avec un inhibiteur de CDK4/6 ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance. Avant le traitement, le RCP exige une mutation d’ESR1 documentée et, chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif.