Камизестрант

Камизестрант — пероральный селективный деградатор рецепторов эстрогена (SERD), который также действует как антагонист рецептора эстрогена (ER). Он не просто блокирует рецептор, а вызывает расщепление рецептора эстрогена альфа (ERα) и действует как на рецептор, образуемый нормальным геном ESR1, так и на рецептор, образуемый мутантным геном ESR1. Поэтому лечение направлено на пациентов, у которых доказано наличие в опухоли мутации ESR1.

Разрешение основано на исследовании SERENA-6 — рандомизированном двойном слепом исследовании, управляемом тестированием циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК). Взрослых с ER-положительным, HER2-отрицательным распространённым раком молочной железы и выявляемой мутацией ESR1, которые не менее 6 месяцев получали ингибитор ароматазы (летрозол или анастрозол) плюс ингибитор CDK4/6 без прогрессирования, распределяли либо на переход на камизестрант плюс ингибитор CDK4/6, либо на продолжение ингибитора ароматазы вместе с ним. Всего рандомизировано 315 пациентов в соотношении 1:1 (157 — на камизестрант 75 мг один раз в сутки, 158 — на ингибитор ароматазы), при этом ингибитор CDK4/6 и его доза в обеих группах остались прежними (палбоциклиб — у 75,6 % пациентов, рибоциклиб — у 14,9 % и абемациклиб — у 9,5 %). На дату отсечения данных 2 января 2026 г. первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя (RECIST v1.1) — составила в медиане 16,76 месяца (95 % ДИ от 14,72 до 19,35) при применении камизестранта плюс ингибитора CDK4/6 против 9,23 месяца (95 % ДИ от 7,23 до 9,66) при применении ингибитора ароматазы плюс ингибитора CDK4/6, отношение рисков — 0,45 (95 % ДИ от 0,34 до 0,59; значение p менее 0,00001). Общая выживаемость, ключевая вторичная конечная точка, анализировалась при зрелости данных 30 % и дала отношение рисков 0,87 (95 % ДИ от 0,57 до 1,30).

Механизм действия

• Связывание: камизестрант связывается с лигандсвязывающим доменом ERα и антагонизирует его активность.
• Деградация: связывание вызывает протеасомозависимую деградацию ERα, поэтому количество рецептора в опухолевой клетке снижается.
• Отсутствие агонистического эффекта: он не активирует (не агонизирует) рецептор.
• Рецептор дикого типа и мутантный рецептор: он активен в отношении ERα, кодируемого как геном ESR1 дикого типа, так и мутантным.
• Сердечный ритм: в анализе зависимости «экспозиция — ответ» у 30 пациентов, получавших от 75 до 300 мг в сутки в монотерапии, прогнозируемое среднее удлинение QTcI при средней пиковой концентрации в равновесном состоянии на дозе 75 мг в сутки составило 2,99 мс (верхняя граница 90 % доверительного интервала — 6,09 мс), а среднее увеличение более чем на 10 мс не наблюдалось. Тем не менее при комбинации с ингибиторами CDK4/6 сообщалось о брадикардии и удлинении интервала QTc (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика

• Абсорбция: медиана времени до достижения пиковой концентрации составляет примерно от 2 до 4 часов. Пероральная биодоступность при дозе 75 мг составляет 43 %, а равновесное состояние достигается к 5-му дню приёма один раз в сутки. После приёма жирной пищи пиковая концентрация и AUC были примерно на 6 % и 10 % выше, чем натощак (отношения геометрических средних 106,2 % и 109,8 %), поэтому таблетку можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: связывание с белками плазмы составляет 75,3 % (24,7 % — свободная фракция), без зависимости от концентрации; отношение концентраций в крови и плазме составляет 0,99. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет 26,97 л/кг (кажущийся периферический объём 8,69 л/кг), что свидетельствует о широком распределении в тканях.
• Метаболизм: камизестрант подвергается нескольким реакциям окисления и прямому N-глюкуронированию, главным образом с участием CYP3A4/5 и UGT1A4. После приёма радиоактивно меченной дозы 75 мг у здоровых женщин основными циркулирующими веществами были N-глюкуронид камизестранта (20,1 % радиоактивности плазмы), N-глюкуронид кислотного метаболита (11,2 %) и неизменённый камизестрант (13,6 %).
• Выведение: популяционный фармакокинетический анализ даёт кажущийся плазменный клиренс 69,1 л/ч и терминальный период полувыведения около 23 часов.
• Особые группы пациентов: возраст не требует изменения дозы. Поскольку камизестрант метаболизируется в печени, при нарушении функции печени ожидается более высокая экспозиция (см. «Применение и дозировка»).

Камизестрант всегда применяется вместе с ингибитором CDK4/6.

• Местнораспространённый или метастатический рак молочной железы: взрослые с эстрогенрецептор (ER)-положительным, HER2-отрицательным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, у которых выявлена мутация ESR1 и заболевание которых не прогрессировало на фоне эндокринной терапии первой линии в комбинации с ингибитором CDK4/6. Препарат-партнёр — палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб.
• Женщины в пре- или перименопаузе и мужчины: камизестрант плюс ингибитор CDK4/6 комбинируют с агонистом или антагонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).
• Отбор по биомаркеру: мутация ESR1 должна быть подтверждена исследованием плазмы или образца опухоли (см. «Применение и дозировка»).

• Грудное вскармливание (см. «Беременность, грудное вскармливание и фертильность»).
• Гиперчувствительность к камизестранту или к любому из вспомогательных веществ.

Профиль безопасности основан на объединённых данных 263 пациентов, получавших камизестрант с ингибитором CDK4/6 в исследовании III фазы SERENA-6 и исследовании I фазы SERENA-1. Наиболее частыми реакциями (≥15 %) были нейтропения (59,7 %), нарушения зрения (40,7 %), инфекции (38,4 %), диарея (21,3 %), тошнота (21,3 %), анемия (21,3 %), утомляемость (20,5 %), брадикардия (19,8 %) и лейкопения (15,6 %). Нарушения зрения и брадикардия — это реакции, выявленные для самого камизестранта. Реакциями 3-й или 4-й степени, возникшими у 2 % и более пациентов, были нейтропения (46,4 %), лейкопения (9,1 %), анемия (3,4 %), инфекции (3,4 %) и повышение аланинаминотрансферазы (2,3 %).

Приведённые ниже частоты относятся к любой степени тяжести. Они основаны на всех нежелательных явлениях независимо от причины, поэтому некоторые явления могут быть обусловлены заболеванием, другими лекарственными препаратами или иными причинами. В этом перечне приведены основные реакции; полная таблица с частотой реакций 3-й или 4-й степени содержится в разделе 4.8 SmPC.

Очень частые (≥1/10): инфекции; нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения (нарушения со стороны крови и лимфатической системы); головокружение, головная боль (нарушения со стороны нервной системы); нарушения зрения, сухость глаз (нарушения со стороны органа зрения); брадикардия (нарушения со стороны сердца); кашель (нарушения со стороны дыхательной системы); диарея, тошнота, рвота (нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта); боль в спине (нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани); утомляемость, астения (общие нарушения).

Частые (≥1/100 до <1/10): лимфопения; снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия; дисгевзия, обморок; тромбоз глубоких вен; одышка; запор, боль в животе, стоматит; зуд, алопеция; лихорадка; повышение аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, повышение креатинина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения; эмболия, лёгочная эмболия; тахикардия типа «пируэт».

В SmPC под «нарушениями зрения» понимаются фотопсия, нечёткость зрения, ухудшение зрения, диплопия, фотофобия и зрительная персеверация, а под «брадикардией» — брадикардия и синусовая брадикардия.

Важные серьёзные реакции: серьёзными реакциями, отмеченными как минимум у 1 % пациентов, были инфекции (3,4 %) и лихорадка (1,1 %). При применении комбинации сообщалось о брадикардии и удлинении интервала QTc, в том числе о нефатальной тахикардии типа «пируэт» у пациента с брадикардией и удлинением интервала QTc, принимавшего камизестрант с рибоциклибом. Лечение было прекращено из-за нейтропении (0,4 %) или удлинения интервала QT (0,4 %). Изменения дозы чаще всего требовались при инфекциях (6,8 %), нейтропении (6,5 %), брадикардии (4,2 %) и удлинении интервала QT (3,4 %).

Камизестрант метаболизируется главным образом CYP3A4/5 и UGT1A4 и является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Он также является обратимым ингибитором CYP3A4/5 и CYP2B6, необратимым времязависимым ингибитором CYP2C9 и CYP2C19 и ингибитором транспортёров P-gp, BCRP и OATP1B1. Кроме того, применимы SmPC ингибитора CDK4/6 и агониста или антагониста ЛГРГ, применяемых вместе с ним.

• Сильные индукторы CYP3A4/5 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный): при применении карбамазепина пиковая концентрация и AUC камизестранта снизились до 0,41 и 0,29 от обычных значений. Следует избегать этой комбинации и рассмотреть препарат без индукции CYP3A4/5 или со слабой индукцией.
• Умеренные индукторы CYP3A4/5 (например, бозентан, нафциллин, модафинил, фенобарбитал): ожидается снижение экспозиции. Если партнёром является рибоциклиб, коррекция дозы камизестранта не требуется; при применении с абемациклибом или палбоциклибом их следует избегать, перейдя на другой препарат.
• Ингибиторы CYP3A4/5: сильный ингибитор итраконазол повысил пиковую концентрацию камизестранта в 1,37 раза, а AUC — в 1,90 раза. Если партнёром является рибоциклиб, следует избегать сильных ингибиторов CYP3A4/5 и соблюдать осторожность при применении слабых (хлорзоксазон, фосапрепитант) и умеренных (апрепитант, дилтиазем) ингибиторов.
• Препараты-партнёры — ингибиторы CDK4/6: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с абемациклибом или палбоциклибом не наблюдалось. При применении с рибоциклибом экспозиция камизестранта 75 мг повышалась до уровней, сопоставимых с наблюдаемыми при дозе 150 мг в монотерапии.
• Субстраты CYP2C9 и CYP2C19: камизестрант необратимо ингибирует оба фермента (лабораторные данные и данные моделирования; клинических данных нет), поэтому ожидается повышение экспозиции их субстратов. Чувствительные субстраты (клобазам, омепразол, пантопразол, прогуанил) и субстраты с узким терапевтическим индексом (фенитоин, варфарин) следует отменить не менее чем за 2 недели до первой дозы и не применять не менее 2 недель после последней дозы. Умеренно чувствительные субстраты (CYP2C9: флурбипрофен, сипонимод, глибенкламид; CYP2C19: эзомепразол, вориконазол, лансопразол) можно применять с осторожностью, но по возможности следует рассмотреть альтернативы.
• Субстраты CYP3A4/5: камизестрант является слабым ингибитором; в одном исследовании он примерно вдвое повысил AUC (в 1,99 раза) чувствительного субстрата CYP3A4/5. Следует соблюдать осторожность при применении чувствительных субстратов (будесонид, буспирон, дронедарон, ивабрадин, луразидон, мидазолам, кветиапин, силденафил, симвастатин). Субстраты с узким терапевтическим индексом (альфентанил, фентанил) могут потребовать коррекции дозы и тщательного наблюдения.
• Субстраты OATP1B1, BCRP и P-gp: камизестрант ингибирует эти транспортёры в лабораторных исследованиях (клинических данных нет) и может повышать экспозицию их субстратов, например глибенкламида и ловастатина (OATP1B1), розувастатина, сульфасалазина и софосбувира (BCRP), а также эдоксабана, дигоксина, фексофенадина и дабигатрана этексилата (P-gp). Чувствительные субстраты допускаются с осторожностью и тщательным наблюдением; субстратов с узким терапевтическим индексом следует избегать.
• Субстраты CYP2B6: чувствительных субстратов (бупропион, невирапин, кетамин, циклофосфамид) следует избегать; другие субстраты CYP2B6 допускаются с осторожностью и тщательным наблюдением.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: следует избегать других препаратов, о которых известно, что они удлиняют интервал QT или несут риск тахикардии типа «пируэт» (например, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, ондансетрон, эсциталопрам, венлафаксин, флуконазол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, азитромицин, галоперидол, метадон, бепридил и пимозид). Если применения избежать нельзя, ЭКГ контролируют по клиническим показаниям. При применении с рибоциклибом пациентов наблюдают клинически, а дозы корректируют согласно SmPC рибоциклиба.
• Пища: таблетку можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Её нельзя разжёвывать, измельчать, растворять или делить, а таблетку, которая сломана, треснула или иным образом повреждена, принимать не следует.

Отбор пациентов

• Пациентов с ER-положительным, HER2-отрицательным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, получающих эндокринную терапию первой линии, отбирают с помощью теста на мутации ESR1 в плазме или в образце опухоли, который берут каждые 3 месяца до выявления мутации.
• Тест должен быть выполнен с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE и соответствующим назначением; если такого изделия нет, следует использовать другой валидированный тест.

Рекомендуемая доза

• 75 мг один раз в сутки в комбинации с ингибитором CDK4/6. Ингибитор CDK4/6 продолжают применять в той же дозе, что и на момент выявления мутации ESR1. Дозирование ингибитора CDK4/6 и агониста или антагониста ЛГРГ см. в их собственных SmPC.
• Лечение продолжают, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности.
• Если ингибитор CDK4/6 отменён навсегда, камизестрант также отменяют.

Мониторинг

• ЭКГ: перед началом лечения, примерно на 8-й и 15-й дни первого цикла, а затем по клиническим показаниям. Далее мониторинг проводят согласно SmPC ингибитора CDK4/6. При удлинении интервала QTc ЭКГ выполняют чаще.
• С рибоциклибом: начинать лечение только при значении QTcF менее 450 мс и проверять электролиты перед началом, на 15-й день и по клиническим показаниям. Изменения дозы проводят согласно SmPC рибоциклиба.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Лечение может быть прервано или прекращено для купирования нежелательных реакций, как указано в таблице 1 SmPC (степень тяжести оценивается по NCI CTCAE версии 5.0). Таблица охватывает приостановку, возобновление и прекращение лечения; она не определяет сниженный уровень дозы.

• Симптомная брадикардия 2-й степени или выше: рассмотреть приостановку камизестранта на время, пока пересматриваются сопутствующие препараты, способные вызывать брадикардию. Если таких препаратов нет, приостановить камизестрант до разрешения симптомов. Если найден препарат, вносящий вклад, рассмотреть его отмену или изменение его дозы до разрешения симптомов, а затем возобновить камизестрант. Рассмотреть повторную оценку частоты сердечных сокращений после возобновления — на следующем визите или по клиническим показаниям. При персистирующей симптомной брадикардии камизестрант отменить навсегда.
• Нарушения зрения 2-й степени или выше (ограничивающие инструментальную повседневную деятельность): рассмотреть направление к специалисту по здоровью глаз, если зрительные симптомы прогрессируют, сохраняются или мешают инструментальной повседневной деятельности. Решение о прерывании лечения зависит от клинической оценки.
• Любое другое нежелательное явление 3-й степени или выше, расцениваемое как связанное с камизестрантом: приостановить лечение до разрешения до 2-й степени или ниже, затем возобновить. Если явления 3-й степени или выше повторяются, можно рассмотреть окончательную отмену.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; при тяжёлом нарушении не рекомендуется.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (критерии NCI). В качестве меры предосторожности следует избегать применения при умеренном и тяжёлом нарушении.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

• Пропущенная доза: её можно принять сразу, если с обычного времени прошло не более 6 часов. Если прошло более 6 часов, пропустить дозу в этот день. Следующую дозу принять в обычное время.
• Рвота: дополнительную дозу не принимать; следующую дозу принять в обычное время.

Брадикардия и удлинение интервала QTc

При применении камизестранта плюс ингибитора CDK4/6 сообщалось о брадикардии и удлинении интервала QTc. У пациента с брадикардией и удлинением интервала QTc, принимавшего камизестрант с рибоциклибом, развилась нефатальная тахикардия типа «пируэт». Поскольку брадикардия может повышать риск аритмии при удлинённом интервале QTc, необходима осторожность при назначении камизестранта вместе с препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QTc, такими как рибоциклиб. График ЭКГ приведён в разделе «Применение и дозировка», а при симптомной брадикардии 2-й степени или выше необходима приостановка лечения, как описано там.

Нарушения зрения

Нарушения зрения были наиболее частой реакцией, выявленной для камизестранта (40,7 % в объединённой базе данных по безопасности). Они носят преходящий характер и затрагивают периферическое зрение, главным образом в виде фотопсии (воспринимаемых вспышек света). Можно рассмотреть направление к специалисту по здоровью глаз, если симптомы прогрессируют, сохраняются или мешают инструментальной повседневной деятельности.

Нарушение функции печени

Камизестрант метаболизируется в печени, и при нарушении функции печени ожидается более высокая экспозиция. В качестве меры предосторожности следует избегать применения при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени. Пациенты с лёгким нарушением могут принимать его без изменения дозы.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом перед началом лечения следует провести тест на беременность и подтвердить его отрицательный результат, а повторное тестирование в ходе лечения следует рассмотреть.
• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом и мужчины, партнёрши которых обладают репродуктивным потенциалом, должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и после него в течение не менее 4 недель (женщины) или 1 недели (мужчины) после последней дозы.
• Беременность: камизестрант может причинить вред плоду. Данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая эмбриональную летальность и дистоцию. Его не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Неизвестно, проникают ли камизестрант или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание необходимо прекратить до начала лечения и не возобновлять до истечения 4 недель после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет. У мышей, крыс и собак камизестрант оказывал выраженное влияние на мужские и женские репродуктивные органы, а у крыс — функциональное влияние на мужскую и женскую фертильность.

Натрий

Таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку комбинация может вызывать утомляемость и головокружение. Камизестрант также может вызывать преходящие нарушения зрения, главным образом фотопсию, которые не влияют или пренебрежимо мало влияют на управление транспортными средствами. Пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами.

Таблетки Etcamah не требуют особых условий хранения. Они поставляются в перфорированных блистерах из алюминия/алюминия для разовых доз (28 таблеток в 2 блистерах по 14). Хранить в месте, недоступном для детей.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B); лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Камизестрант — таблетка для приёма один раз в сутки дома вместе с ингибитором CDK4/6, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Перед лечением SmPC требует документально подтверждённой мутации ESR1 и, у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, отрицательного теста на беременность.