Cabozantinib

O cabozantinib é uma pequena molécula que inibe várias tirosinas cinases recetoras envolvidas no crescimento tumoral e na angiogénese, na remodelação óssea patológica, na resistência aos fármacos e na disseminação metastática. Os seus alvos principais são o MET, o recetor do fator de crescimento dos hepatócitos, e os recetores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), pelo que atua tanto nas células tumorais como nos vasos sanguíneos que as irrigam.

Mecanismo de ação

• MET e recetores do VEGF: a sinalização do MET promove o crescimento, a invasão e a metastização das células tumorais; os recetores 1, 2 e 3 do VEGF impulsionam a formação de novos vasos sanguíneos.
• Outras cinases: o cabozantinib inibe também o AXL (o recetor do GAS6), o RET, o ROS1, o TYRO3, o MER, o KIT (o recetor do fator de células estaminais), o TRKB, o FLT3 e o TIE-2.
• RET: a sua atividade contra o RET é relevante no carcinoma medular da tiroide; quando o estado da mutação do RET é negativo ou desconhecido, deve ter-se em conta um possível menor benefício.
• Eletrofisiologia cardíaca: com 140 mg por dia (a dose de Cometriq), o intervalo QTcF aumentou 10–15 ms no dia 29, sem novos ritmos. Nenhum doente nesse estudo, nem nos estudos de CCR, CHC e TNE com 60 mg, apresentou um QTcF confirmado superior a 500 ms.

Farmacocinética

• Absorção: concentrações plasmáticas máximas 3 a 4 horas após uma dose, com um segundo pico cerca de 24 horas depois que sugere recirculação entero-hepática. Uma refeição rica em gordura aumentou a concentração máxima em 41 % e a AUC em 57 %, pelo que as doses são tomadas em jejum. A administração diária (140 mg durante 19 dias) originou uma acumulação de 4 a 5 vezes, com o estado estacionário atingido por volta do dia 15. Os comprimidos e as cápsulas não são bioequivalentes: a concentração máxima foi 19 % superior com o comprimido, enquanto a AUC diferiu em menos de 10 %.
• Distribuição: ligação às proteínas plasmáticas de, pelo menos, 99,7 %; volume de distribuição central de cerca de 212 l.
• Metabolismo: hepático, principalmente pela CYP3A4, com uma contribuição mínima da CYP2C9. Os principais metabolitos não conjugados têm menos de 1 % da potência do composto original sobre o alvo.
• Eliminação: lenta; a semivida terminal plasmática é de cerca de 110 horas e a depuração média no estado estacionário de cerca de 2,48 l/h. De uma dose radiomarcada, cerca de 54 % foi recuperada nas fezes e 27 % na urina ao longo de 48 dias.
• Populações especiais: o compromisso hepático ligeiro não alterou a exposição; os dados no compromisso hepático moderado são limitados e o compromisso grave não foi estudado. A exposição foi até 30 % superior no compromisso renal ligeiro ou moderado; o compromisso renal grave não foi estudado. A raça não tem um efeito clinicamente relevante.

O cabozantinib é utilizado em adultos. Os dois produtos da UE têm indicações e doses diferentes.

Cabometyx (comprimidos revestidos por película)

• Carcinoma de células renais (CCR) avançado, em monoterapia: tratamento de primeira linha em doentes de risco intermédio ou mau, ou tratamento após terapêutica prévia dirigida ao VEGF.
• CCR avançado, primeira linha, em associação com nivolumab.
• Carcinoma hepatocelular (CHC), em monoterapia: em doentes previamente tratados com sorafenib.
• Carcinoma diferenciado da tiroide (CDT), em monoterapia: CDT localmente avançado ou metastático, refratário ou não elegível para iodo radioativo, que progrediu durante ou após terapêutica sistémica prévia.
• Tumores neuroendócrinos (TNE): tumores neuroendócrinos bem diferenciados, irressecáveis ou metastáticos, extrapancreáticos (TNEep) e pancreáticos (TNEp), que progrediram após, pelo menos, uma terapêutica sistémica prévia que não seja análogos da somatostatina.

Cometriq (cápsulas duras)

• Carcinoma medular da tiroide (CMT): CMT progressivo, irressecável, localmente avançado ou metastático. Em doentes cujo estado da mutação do RET (rearranjado durante a transfeção) é desconhecido ou negativo, deve ponderar-se um possível menor benefício antes da decisão terapêutica.

• Hipersensibilidade ao cabozantinib ou a qualquer um dos excipientes.

Nos dados agrupados de monoterapia com Cabometyx (1355 doentes com CCR, CHC, CDT ou TNE), os efeitos indesejáveis mais frequentes de qualquer grau (pelo menos 25 % dos doentes) foram diarreia, fadiga, náuseas, diminuição do apetite, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP, síndrome mão-pé) e hipertensão.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, hipotiroidismo, diminuição do apetite, hipomagnesemia, hipocaliemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, disgeusia, cefaleia, tonturas, hipertensão, hemorragia, disfonia, dispneia, tosse, diarreia, náuseas, vómitos, estomatite, obstipação, dor abdominal, dispepsia, SEPP, erupção cutânea, dor nas extremidades, artralgia, fadiga, inflamação das mucosas, astenia, edema periférico, diminuição de peso, aumento da ALT, da AST e da fosfatase alcalina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): abcesso, pneumonia, neutropenia, linfopenia, desidratação, hipofosfatemia, hiponatremia, hipercaliemia, hiperbilirrubinemia, hiperglicemia, hipoglicemia, neuropatia periférica, acufenos, trombose venosa, hipotensão, embolia, embolia pulmonar, rinite alérgica, perfuração gastrointestinal, pancreatite, fístula, doença de refluxo gastroesofágico, hemorroidas, dor oral, boca seca, disfagia, flatulência, encefalopatia hepática, prurido, alopecia, pele seca, alteração da cor do cabelo, hiperqueratose, eritema, espasmos musculares, proteinúria, aumento da GGT, da creatinina, da amilase, da lipase, do colesterol e dos triglicéridos, diminuição da contagem de glóbulos brancos.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): convulsão, acidente vascular cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível, enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, crise hipertensiva, trombose arterial, embolia arterial, pneumotórax, glossodinia, hepatite colestática, osteonecrose da mandíbula, complicações da ferida.

Desconhecido: aneurismas e dissecções arteriais, vasculite cutânea.

As reações graves mais frequentes variaram consoante o tipo de tumor e incluíram pneumonia, embolia pulmonar, trombose venosa profunda e hiponatremia (CCR), encefalopatia hepática (CHC), derrame pleural, osteonecrose da mandíbula e compromisso renal (CDT) e hipertensão (TNE). Com nivolumab, os aumentos graves (grau 3–4) da ALT e da AST são mais frequentes do que com cabozantinib isolado. O RCM de Cometriq indica frequências separadas para a sua dose mais elevada.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (como ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina e sumo de toranja): o cetoconazol reduziu a depuração do cabozantinib em 29 % e aumentou a exposição após uma dose única em 38 %. Utilizar com precaução.
• Indutores potentes da CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital e hipericão): a rifampicina aumentou a depuração 4,3 vezes e diminuiu a exposição em 77 %. Deve evitar-se a coadministração crónica, preferindo alternativas com pouco ou nenhum efeito sobre a CYP3A4.
• Medicamentos que reduzem a acidez: o esomeprazol não teve um efeito clinicamente significativo; não é necessário ajuste da dose com inibidores da bomba de protões, antagonistas dos recetores H2 ou antiácidos.
• Inibidores da MRP2 (como ciclosporina, efavirenz e emtricitabina): o cabozantinib é um substrato da MRP2 in vitro, pelo que estes podem aumentar os seus níveis plasmáticos; utilizar com precaução.
• Sequestrantes dos ácidos biliares (colestiramina, colesevelam): podem reduzir a absorção ou a reabsorção; a relevância clínica é desconhecida.
• Substratos da glicoproteína P: o cabozantinib inibe a P-gp e pode aumentar os níveis de substratos como o etexilato de dabigatrano, a digoxina, a colquicina, a fexofenadina, o aliscireno, o ambrisentano, o maraviroc, o posaconazol, a ranolazina, a saxagliptina, a sitagliptina e o tolvaptano.
• Varfarina: é possível uma interação, pelo que os valores do INR devem ser monitorizados.
• Contracetivos orais: o efeito sobre os esteroides contracetivos não foi estudado, pelo que se recomenda um método de barreira adicional.
• Alimentos: evitar a toranja e o sumo de toranja; os alimentos aumentam a absorção, pelo que as doses são tomadas em jejum (ver abaixo).

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Os comprimidos de Cabometyx e as cápsulas de Cometriq não são bioequivalentes e não devem ser substituídos entre si.

Cabometyx em monoterapia (CCR, CHC, CDT, TNE)

• 60 mg uma vez por dia, enquanto o doente tiver benefício clínico ou até toxicidade inaceitável.

Cabometyx com nivolumab (CCR avançado, primeira linha)

• 40 mg uma vez por dia, com nivolumab por via intravenosa (240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas) ou por via subcutânea (600 mg a cada 2 semanas ou 1200 mg a cada 4 semanas).
• O cabozantinib continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável; o nivolumab até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses em doentes sem progressão.

Cometriq (carcinoma medular da tiroide)

• 140 mg uma vez por dia, tomados como uma cápsula laranja de 80 mg e três cápsulas cinzentas de 20 mg, enquanto o doente tiver benefício ou até toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose

• Cabometyx em monoterapia: reduzir para 40 mg por dia e depois para 20 mg por dia.
• Cabometyx com nivolumab: reduzir para 20 mg uma vez por dia e depois para 20 mg em dias alternados (o nivolumab é ajustado de acordo com o seu próprio RCM).
• Cometriq: reduzir para 100 mg por dia (uma cápsula de 80 mg e uma de 20 mg) e depois para 60 mg por dia (três cápsulas de 20 mg).
• As reações de grau 1–2 toleráveis requerem normalmente apenas cuidados de suporte. Para reações de grau 2 intoleráveis ou de grau 3, o tratamento é interrompido até a reação ser de grau 1 ou inferior e reiniciado com uma dose reduzida. As reações de grau 4 requerem interrupção e cuidados médicos, com reinício com uma dose reduzida apenas se resolverem para grau 1 ou inferior; caso contrário, o tratamento é interrompido definitivamente.
• Enzimas hepáticas com nivolumab: se a ALT ou a AST aumentar acima de 3 e até 10 vezes o limite superior do normal sem que a bilirrubina atinja 2 vezes o limite superior ou mais, ambos os medicamentos são interrompidos até ao grau 1 ou inferior (podem considerar-se corticosteroides). Acima de 10 vezes, ou acima de 3 vezes com bilirrubina em 2 vezes ou mais, ambos são interrompidos definitivamente.
• Nos ensaios principais de monoterapia, 46–67 % dos doentes necessitaram de uma redução da dose e 70–84 % de uma interrupção; com nivolumab, 54,1 % e 73,4 %. A maioria dos doentes tratados com Cometriq necessita de, pelo menos, um ajuste da dose.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste específico. Com Cometriq, os acontecimentos adversos graves tenderam a ser mais frequentes a partir dos 75 anos.
• Compromisso renal: utilizar com precaução no compromisso ligeiro ou moderado; não recomendado no compromisso grave.
• Compromisso hepático (Cabometyx): sem ajuste no compromisso ligeiro; os dados no compromisso moderado (Child-Pugh B) são demasiado limitados para uma recomendação posológica, pelo que se aconselha uma monitorização atenta; não recomendado no compromisso grave (Child-Pugh C).
• Compromisso hepático (Cometriq): 60 mg uma vez por dia no compromisso ligeiro ou moderado, com monitorização atenta; não recomendado no compromisso grave.
• Compromisso cardíaco: dados limitados; sem recomendação específica.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida e modo de administração

• Uma dose esquecida não deve ser tomada se a dose seguinte estiver prevista para daí a menos de 12 horas.
• Engolir os comprimidos inteiros, sem os esmagar, e as cápsulas inteiras, sem as abrir, com um copo cheio de água. Não se deve comer nada durante, pelo menos, 2 horas antes e até 1 hora depois de cada dose.

Monitorização atenta nas primeiras semanas

A maioria das reações adversas ocorre precocemente, pelo que os doentes são avaliados atentamente durante as primeiras oito semanas. As reações de início precoce incluem hipocalcemia, hipocaliemia, trombocitopenia, hipertensão, SEPP, proteinúria e acontecimentos gastrointestinais (dor abdominal, inflamação das mucosas, obstipação, diarreia, vómitos). Algumas reações graves, como a fístula gastrointestinal, podem depender da dose cumulativa e surgir mais tarde. A diarreia, as náuseas, os vómitos, a diminuição do apetite e a estomatite são tratados prontamente (antieméticos, antidiarreicos ou antiácidos) para prevenir a desidratação, o desequilíbrio eletrolítico e a perda de peso.

Função hepática

Os aumentos da ALT, da AST e da bilirrubina são frequentes. A função hepática é avaliada antes do tratamento e monitorizada atentamente durante o mesmo, com alterações da dose em caso de agravamento relacionado com o tratamento; com nivolumab, os aumentos de grau 3–4 são mais frequentes e aplicam-se as indicações para ambos os medicamentos. Ocorreram casos raros de síndrome de desaparecimento dos ductos biliares, todos em doentes que tinham recebido inibidores dos pontos de controlo imunitários antes ou com o cabozantinib.

Encefalopatia hepática

No estudo de CHC, a encefalopatia hepática foi mais frequente com cabozantinib do que com placebo e foi relativamente mais comum em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B). Em doentes com CHC e função hepática comprometida, a diarreia, os vómitos, a diminuição do apetite e as perturbações eletrolíticas que o cabozantinib pode causar podem precipitá-la, pelo que os doentes são monitorizados quanto aos seus sinais.

Perfurações, hemorragia e tromboembolismo

• Perfurações e fístulas gastrointestinais, por vezes fatais: os doentes com doença inflamatória intestinal, infiltração tumoral do intestino ou complicações de cirurgia intestinal anterior são avaliados cuidadosamente antes do tratamento e monitorizados atentamente. O tratamento é interrompido em caso de perfuração ou de fístula que não possa ser controlada.
• Hemorragia, por vezes fatal: o cabozantinib não deve ser administrado a doentes que tenham ou estejam em risco de hemorragia grave. No CHC, a hemorragia fatal foi mais frequente do que com placebo; os fatores de risco incluem a invasão tumoral de vasos principais e a cirrose com varizes esofágicas, hipertensão portal ou trombocitopenia.
• Tromboembolismo: acontecimentos venosos (incluindo embolia pulmonar e, no CHC, trombose da veia porta) e arteriais, por vezes fatais. Utilizar com precaução em doentes em risco e interromper em caso de enfarte agudo do miocárdio ou outra complicação tromboembólica clinicamente significativa. O tromboembolismo venoso foi mais frequente nos TNE pancreáticos (19 %) do que nos extrapancreáticos (3,8 %).
• Aneurismas e dissecções arteriais: o risco é ponderado antes do tratamento em doentes com hipertensão ou antecedentes de aneurisma.

Tensão arterial, coração e rins

• Hipertensão: a tensão arterial deve estar bem controlada antes do início e ser monitorizada precocemente e com regularidade. A hipertensão persistente apesar do tratamento implica interrupção e uma dose mais baixa; uma crise hipertensiva implica a descontinuação.
• Insuficiência cardíaca: o risco está aumentado; os doentes são monitorizados e o tratamento é interrompido em caso de insuficiência cardíaca grave.
• Prolongamento do intervalo QT: utilizar com precaução em doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT, a tomar antiarrítmicos ou com doença cardíaca, bradicardia ou perturbações eletrolíticas; devem considerar-se ECG periódicos e controlos dos eletrólitos.
• Proteinúria: a proteína na urina é monitorizada regularmente e o tratamento é interrompido em caso de síndrome nefrótica.

Cicatrização de feridas e osteonecrose da mandíbula

O tratamento deve ser interrompido, quando possível, pelo menos 28 dias antes de uma cirurgia programada, incluindo cirurgia dentária ou procedimentos dentários invasivos, e retomado apenas quando a ferida estiver adequadamente cicatrizada. É efetuado um exame da cavidade oral antes e periodicamente durante o tratamento, com aconselhamento sobre higiene oral; é necessária precaução com outros medicamentos associados à osteonecrose da mandíbula, como os bifosfonatos.

Outra monitorização

• Valores laboratoriais: são monitorizados as plaquetas, os eletrólitos (potássio, magnésio, cálcio, sódio) e a função da tiroide; a hipocalcemia é mais frequente e mais grave no cancro da tiroide.
• SEPP: a SEPP grave pode requerer uma interrupção, com uma dose mais baixa depois de resolvida para grau 1.
• Síndrome de encefalopatia posterior reversível: considerada em doentes com convulsões, cefaleia, perturbações visuais ou confusão; o tratamento é interrompido se ocorrer.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar e as parceiras de doentes do sexo masculino devem evitar a gravidez. Os doentes e as suas parceiras utilizam contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 meses depois; os contracetivos orais devem ser combinados com um método de barreira.
• Gravidez: os estudos em animais mostraram efeitos embrio-fetais e teratogénicos. O cabozantinib não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a situação clínica da mulher o exija.
• Amamentação: interromper durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 meses depois.
• Fertilidade: os resultados não clínicos sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode ficar comprometida; os doentes devem procurar aconselhamento e considerar a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Lactose

Os comprimidos de Cabometyx contêm lactose (15,54 mg, 31,07 mg ou 46,61 mg por comprimido). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O cabozantinib tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer fadiga e fraqueza, pelo que se aconselha precaução.

Os comprimidos de Cabometyx não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos num frasco de plástico com 30 comprimidos, com fecho resistente à abertura por crianças e recipientes de sílica gel como exsicante. As cápsulas de Cometriq não devem ser conservadas acima de 25 °C e são mantidas na embalagem de origem para as proteger da humidade. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Cabometyx: 4 anos. Cometriq: 3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), por prescrição de um especialista com experiência no tratamento antineoplásico. O cabozantinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.