Кабозантиніб

Кабозантиніб — низькомолекулярна сполука, яка інгібує кілька рецепторних тирозинкіназ, що беруть участь у рості пухлини та ангіогенезі, патологічному ремоделюванні кісткової тканини, стійкості до лікарських засобів і метастатичному поширенні. Його основні мішені — MET, рецептор фактора росту гепатоцитів, і рецептори фактора росту ендотелію судин (VEGF), тому він діє як на пухлинні клітини, так і на кровоносні судини, що їх живлять.

Механізм дії

• MET і рецептори VEGF: сигнальний шлях MET сприяє росту, інвазії та метастазуванню пухлинних клітин; рецептори VEGF 1, 2 і 3 запускають утворення нових кровоносних судин.
• Інші кінази: кабозантиніб також інгібує AXL (рецептор GAS6), RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT (рецептор фактора стовбурових клітин), TRKB, FLT3 і TIE-2.
• RET: його активність щодо RET має значення при медулярній карциномі щитоподібної залози; якщо статус мутації RET негативний або невідомий, слід враховувати можливу меншу користь.
• Електрофізіологія серця: при дозі 140 мг на добу (доза Cometriq) інтервал QTcF збільшився на 10–15 мс на 29-й день, без нових ритмів. Ні в одного пацієнта в цьому дослідженні, а також у дослідженнях НКР, ГЦК і НЕП при дозі 60 мг не було підтверджено значення QTcF понад 500 мс.

Фармакокінетика

• Абсорбція: максимальні концентрації в плазмі досягаються через 3–4 години після прийому дози, другий пік — приблизно через 24 години, що свідчить про ентерогепатичну рециркуляцію. Жирна їжа підвищила максимальну концентрацію на 41 % і AUC на 57 %, тому дози приймають натщесерце. Щоденний прийом (140 мг упродовж 19 днів) призвів до кумуляції в 4–5 разів, рівноважний стан досягався приблизно до 15-го дня. Таблетки та капсули не є біоеквівалентними: максимальна концентрація при прийомі таблетки була на 19 % вищою, а AUC відрізнялася менш ніж на 10 %.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми не менше 99,7 %; центральний об’єм розподілу близько 212 л.
• Метаболізм: печінковий, переважно за участю CYP3A4, з мінімальним внеском CYP2C9. Основні некон’юговані метаболіти мають менш ніж 1 % активності вихідної речовини щодо мішені.
• Виведення: повільне; термінальний період напіввиведення з плазми становить близько 110 годин, а середній кліренс у рівноважному стані — близько 2,48 л/год. Із міченої радіоактивним ізотопом дози близько 54 % виявлено в калі та 27 % у сечі впродовж 48 днів.
• Особливі групи пацієнтів: легке порушення функції печінки не змінювало експозицію; дані при помірному порушенні функції печінки обмежені, а тяжке порушення не вивчалося. Експозиція була до 30 % вищою при легкому або помірному порушенні функції нирок; тяжке порушення функції нирок не вивчалося. Раса не має клінічно значущого впливу.

Кабозантиніб застосовують у дорослих. Два препарати в ЄС мають різні показання та дози.

Cabometyx (таблетки, вкриті плівковою оболонкою)

• Поширений нирково-клітинний рак (НКР), монотерапія: лікування першої лінії у пацієнтів із проміжним або несприятливим ризиком або лікування після попередньої терапії, спрямованої на VEGF.
• Поширений НКР, перша лінія, у комбінації з ніволумабом.
• Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК), монотерапія: у пацієнтів, які раніше отримували сорафеніб.
• Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ), монотерапія: місцево поширений або метастатичний ДРЩЗ, рефрактерний до радіоактивного йоду або непридатний для його застосування, з прогресуванням під час або після попередньої системної терапії.
• Нейроендокринні пухлини (НЕП): неоперабельні або метастатичні високодиференційовані позапанкреатичні (epNET) і панкреатичні (pNET) нейроендокринні пухлини з прогресуванням після щонайменше однієї попередньої системної терапії, окрім аналогів соматостатину.

Cometriq (тверді капсули)

• Медулярний рак щитоподібної залози (МРЩЗ): прогресуючий неоперабельний місцево поширений або метастатичний МРЩЗ. У пацієнтів, у яких статус мутації RET (перебудований під час трансфекції) невідомий або негативний, перед ухваленням рішення про лікування слід зважити можливу меншу користь.

• Підвищена чутливість до кабозантинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

За об’єднаними даними монотерапії Cabometyx (1 355 пацієнтів із НКР, ГЦК, ДРЩЗ або НЕП) найпоширенішими побічними ефектами будь-якого ступеня (не менше 25 % пацієнтів) були діарея, втома, нудота, зниження апетиту, синдром долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ, долонно-підошовний синдром) та артеріальна гіпертензія.

Дуже часті (≥1/10): анемія, тромбоцитопенія, гіпотиреоз, зниження апетиту, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпоальбумінемія, гіпокальціємія, дисгевзія, головний біль, запаморочення, артеріальна гіпертензія, кровотеча, дисфонія, задишка, кашель, діарея, нудота, блювання, стоматит, запор, біль у животі, диспепсія, СДПЕ, висип, біль у кінцівках, артралгія, втома, запалення слизових оболонок, астенія, периферичні набряки, зниження маси тіла, підвищення активності АЛТ, АСТ і лужної фосфатази в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): абсцес, пневмонія, нейтропенія, лімфопенія, дегідратація, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіпербілірубінемія, гіперглікемія, гіпоглікемія, периферична нейропатія, шум у вухах, венозний тромбоз, артеріальна гіпотензія, емболія, емболія легеневої артерії, алергічний риніт, перфорація шлунково-кишкового тракту, панкреатит, нориця, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, біль у роті, сухість у роті, дисфагія, метеоризм, печінкова енцефалопатія, свербіж, алопеція, сухість шкіри, зміна кольору волосся, гіперкератоз, еритема, м’язові спазми, протеїнурія, підвищення активності ГГТ, рівнів креатиніну, амілази, ліпази, холестерину та тригліцеридів, зниження кількості лейкоцитів.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): судоми, гостре порушення мозкового кровообігу, синдром задньої оборотної енцефалопатії, гострий інфаркт міокарда, серцева недостатність, гіпертонічний криз, артеріальний тромбоз, артеріальна емболія, пневмоторакс, глосодинія, холестатичний гепатит, остеонекроз щелепи, ускладнення загоєння ран.

Частота невідома: аневризми та розшарування артерій, шкірний васкуліт.

Найпоширеніші серйозні реакції відрізнялися залежно від типу пухлини й включали пневмонію, емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен і гіпонатріємію (НКР), печінкову енцефалопатію (ГЦК), плевральний випіт, остеонекроз щелепи та порушення функції нирок (ДРЩЗ), а також артеріальну гіпертензію (НЕП). При застосуванні з ніволумабом тяжке (ступеня 3–4) підвищення АЛТ і АСТ трапляється частіше, ніж при застосуванні самого кабозантинібу. У SmPC Cometriq для його вищої дози наведено окремі частоти.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (такі як ритонавір, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин і грейпфрутовий сік): кетоконазол знижував кліренс кабозантинібу на 29 % і підвищував експозицію при одноразовому прийомі на 38 %. Застосовувати з обережністю.
• Сильні індуктори CYP3A4 (такі як фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал і звіробій): рифампіцин збільшував кліренс у 4,3 раза та знижував експозицію на 77 %. Слід уникати тривалого одночасного застосування й віддавати перевагу альтернативам, які не впливають або слабко впливають на CYP3A4.
• Засоби, що знижують кислотність: езомепразол не мав клінічно значущого впливу; при застосуванні інгібіторів протонної помпи, блокаторів H2-рецепторів або антацидів корекція дози не потрібна.
• Інгібітори MRP2 (такі як циклоспорин, ефавіренз і емтрицитабін): кабозантиніб є субстратом MRP2 in vitro, тому вони можуть підвищувати його концентрацію в плазмі; застосовувати з обережністю.
• Секвестранти жовчних кислот (холестирамін, колесевелам): можуть знижувати абсорбцію або реабсорбцію; клінічне значення невідоме.
• Субстрати P-глікопротеїну: кабозантиніб інгібує P-gp і може підвищувати концентрації таких субстратів, як дабігатрану етексилат, дигоксин, колхіцин, фексофенадин, аліскірен, амбрисентан, маравірок, позаконазол, ранолазин, саксагліптин, ситагліптин і толваптан.
• Варфарин: взаємодія можлива, тому слід контролювати значення МНО.
• Пероральні контрацептиви: вплив на контрацептивні стероїди не вивчався, тому рекомендується додатковий бар’єрний метод.
• Їжа: уникати грейпфрута та грейпфрутового соку; їжа підвищує абсорбцію, тому дози приймають натщесерце (див. нижче).

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки Cabometyx і капсули Cometriq не є біоеквівалентними, і їх не можна замінювати одні одними.

Cabometyx у монотерапії (НКР, ГЦК, ДРЩЗ, НЕП)

• 60 мг один раз на добу доти, доки пацієнт отримує клінічну користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Cabometyx з ніволумабом (перша лінія при поширеному НКР)

• 40 мг один раз на добу, з ніволумабом внутрішньовенно (240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні) або підшкірно (600 мг кожні 2 тижні або 1 200 мг кожні 4 тижні).
• Кабозантиніб продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності; ніволумаб — до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців у пацієнтів без прогресування.

Cometriq (медулярний рак щитоподібної залози)

• 140 мг один раз на добу у вигляді однієї помаранчевої капсули 80 мг і трьох сірих капсул 20 мг доти, доки пацієнт отримує користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Корекція дози

• Cabometyx у монотерапії: знизити до 40 мг на добу, потім до 20 мг на добу.
• Cabometyx з ніволумабом: знизити до 20 мг один раз на добу, потім до 20 мг через день (дозу ніволумабу коригують відповідно до його власної SmPC).
• Cometriq: знизити до 100 мг на добу (одна капсула 80 мг і одна 20 мг), потім до 60 мг на добу (три капсули 20 мг).
• Переносимі реакції ступеня 1–2 зазвичай потребують лише підтримувальної терапії. При непереносимих реакціях ступеня 2 або реакціях ступеня 3 лікування переривають до зниження реакції до ступеня 1 або нижче та відновлюють у зниженій дозі. Реакції ступеня 4 потребують переривання лікування та медичної допомоги, а відновлення у зниженій дозі можливе лише за умови зниження реакції до ступеня 1 або нижче; в іншому разі лікування припиняють остаточно.
• Печінкові ферменти при застосуванні з ніволумабом: якщо активність АЛТ або АСТ підвищується більш ніж у 3 рази й до 10 разів відносно верхньої межі норми без підвищення білірубіну у 2 рази та більше відносно верхньої межі, обидва препарати переривають до ступеня 1 або нижче (можна розглянути кортикостероїди). При підвищенні більш ніж у 10 разів або більш ніж у 3 рази за білірубіну у 2 рази й більше обидва препарати відміняють остаточно.
• В основних дослідженнях монотерапії 46–67 % пацієнтів потребували зниження дози і 70–84 % — переривання лікування; при застосуванні з ніволумабом — 54,1 % і 73,4 %. Більшості пацієнтів, які отримують Cometriq, потрібна щонайменше одна корекція дози.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): спеціальної корекції не потрібно. При застосуванні Cometriq серйозні небажані явища мали тенденцію траплятися частіше починаючи з 75 років.
• Порушення функції нирок: застосовувати з обережністю при легкому або помірному порушенні; не рекомендовано при тяжкому порушенні.
• Порушення функції печінки (Cabometyx): корекція не потрібна при легкому порушенні; даних при помірному порушенні (клас B за Чайлд-П’ю) надто мало для рекомендації щодо дозування, тому радять ретельне спостереження; не рекомендовано при тяжкому порушенні (клас C за Чайлд-П’ю).
• Порушення функції печінки (Cometriq): 60 мг один раз на добу при легкому або помірному порушенні, під ретельним наглядом; не рекомендовано при тяжкому порушенні.
• Порушення функції серця: дані обмежені; специфічних рекомендацій немає.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено.

Пропущена доза та спосіб застосування

• Пропущену дозу не слід приймати, якщо до наступної дози залишається менше 12 годин.
• Таблетки ковтають цілими, не подрібнюючи, а капсули — цілими, не розкриваючи, запиваючи повною склянкою води. Не слід нічого їсти щонайменше за 2 години до та до 1 години після кожного прийому.

Ретельне спостереження в перші тижні

Більшість небажаних реакцій розвивається рано, тому протягом перших восьми тижнів пацієнтів ретельно обстежують. До реакцій із раннім початком належать гіпокальціємія, гіпокаліємія, тромбоцитопенія, артеріальна гіпертензія, СДПЕ, протеїнурія та порушення з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, запалення слизових оболонок, запор, діарея, блювання). Деякі серйозні реакції, наприклад шлунково-кишкова нориця, можуть залежати від накопиченої дози й виникати пізніше. Діарею, нудоту, блювання, зниження апетиту та стоматит лікують негайно (протиблювотні, протидіарейні засоби або антациди), щоб запобігти зневодненню, електролітним порушенням і втраті маси тіла.

Функція печінки

Підвищення АЛТ, АСТ і білірубіну трапляється часто. Функцію печінки перевіряють до початку лікування та ретельно контролюють під час нього, змінюючи дозу при погіршенні, пов’язаному з лікуванням; при застосуванні з ніволумабом підвищення ступеня 3–4 трапляється частіше, і діють рекомендації для обох препаратів. Траплялися поодинокі випадки синдрому зникаючих жовчних проток, усі — у пацієнтів, які отримували інгібітори імунних контрольних точок до кабозантинібу або разом із ним.

Печінкова енцефалопатія

У дослідженні при ГЦК печінкова енцефалопатія траплялася частіше при застосуванні кабозантинібу, ніж плацебо, і відносно частіше у пацієнтів із помірним порушенням функції печінки (клас B за Чайлд-П’ю). У пацієнтів із ГЦК і порушеною функцією печінки діарея, блювання, зниження апетиту та електролітні порушення, які може спричиняти кабозантиніб, здатні її спровокувати, тому за пацієнтами спостерігають для виявлення її ознак.

Перфорації, кровотечі та тромбоемболії

• Перфорації та нориці шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним наслідком: пацієнтів із запальним захворюванням кишківника, пухлинною інфільтрацією кишківника або ускладненнями попередніх операцій на кишківнику ретельно обстежують до лікування й уважно спостерігають. Лікування припиняють при перфорації або при нориці, яку неможливо контролювати.
• Кровотеча, іноді з летальним наслідком: кабозантиніб не слід призначати пацієнтам, які мають тяжку кровотечу або ризик її розвитку. При ГЦК кровотечі з летальним наслідком траплялися частіше, ніж при застосуванні плацебо; до факторів ризику належать пухлинна інвазія великих судин і цироз із варикозним розширенням вен стравоходу, портальною гіпертензією або тромбоцитопенією.
• Тромбоемболія: венозні події (зокрема емболія легеневої артерії та, при ГЦК, тромбоз ворітної вени) й артеріальні події, іноді з летальним наслідком. Застосовувати з обережністю у пацієнтів групи ризику та припинити лікування при гострому інфаркті міокарда або іншому клінічно значущому тромбоемболічному ускладненні. Венозна тромбоемболія траплялася частіше при панкреатичних (19 %), ніж при позапанкреатичних НЕП (3,8 %).
• Аневризми та розшарування артерій: ризик оцінюють до початку лікування у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або аневризмою в анамнезі.

Артеріальний тиск, серце та нирки

• Артеріальна гіпертензія: артеріальний тиск має бути добре контрольованим до початку лікування; його слід вимірювати рано та регулярно. Збереження гіпертензії попри лікування означає переривання лікування та зниження дози; гіпертонічний криз означає відміну.
• Серцева недостатність: ризик підвищений; за пацієнтами спостерігають, лікування припиняють при тяжкій серцевій недостатності.
• Подовження інтервалу QT: застосовувати з обережністю у пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі, які отримують антиаритмічні препарати або мають захворювання серця, брадикардію чи електролітні порушення; слід розглянути періодичне проведення ЕКГ і контроль електролітів.
• Протеїнурія: білок у сечі регулярно контролюють, лікування припиняють при нефротичному синдромі.

Загоєння ран та остеонекроз щелепи

Якщо можливо, лікування слід припинити щонайменше за 28 днів до запланованого хірургічного втручання, зокрема стоматологічних операцій та інвазивних стоматологічних процедур, і відновлювати лише після належного загоєння рани. До лікування та періодично під час нього проводять огляд ротової порожнини з рекомендаціями щодо гігієни ротової порожнини; необхідна обережність при застосуванні інших препаратів, пов’язаних з остеонекрозом щелепи, наприклад бісфосфонатів.

Інший контроль

• Лабораторні показники: контролюють тромбоцити, електроліти (калій, магній, кальцій, натрій) і функцію щитоподібної залози; гіпокальціємія трапляється частіше та перебігає тяжче при раку щитоподібної залози.
• СДПЕ: тяжкий СДПЕ може потребувати переривання лікування зі зниженням дози після його зменшення до ступеня 1.
• Синдром задньої оборотної енцефалопатії: його припускають у пацієнтів із судомами, головним болем, порушеннями зору або сплутаністю свідомості; при його розвитку лікування припиняють.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку та партнерки пацієнтів-чоловіків повинні уникати вагітності. Пацієнти та їхні партнери використовують ефективну контрацепцію під час лікування й щонайменше 4 місяці після нього; пероральні контрацептиви слід поєднувати з бар’єрним методом.
• Вагітність: дослідження на тваринах показали ембріофетальні та тератогенні ефекти. Кабозантиніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки стан жінки не вимагає цього.
• Годування груддю: припинити на час лікування та щонайменше на 4 місяці після нього.
• Фертильність: доклінічні дані дають змогу припустити, що чоловіча та жіноча фертильність може бути порушена; пацієнтам слід звернутися за консультацією та розглянути збереження фертильності до початку лікування.

Лактоза

Таблетки Cabometyx містять лактозу (15,54 мг, 31,07 мг або 46,61 мг на таблетку). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Кабозантиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати втома та слабкість, тому рекомендується дотримуватися обережності.

Таблетки Cabometyx не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються у пластиковому флаконі по 30 таблеток із захисною від дітей кришкою та контейнерами з осушувачем із силікагелю. Капсули Cometriq не слід зберігати при температурі вище 25 °C; їх зберігають в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

Cabometyx: 4 роки. Cometriq: 3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням спеціаліста, який має досвід протипухлинного лікування. Кабозантиніб приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.