Cabozantinib

Cabozantinib è una piccola molecola che inibisce diverse tirosin-chinasi recettoriali coinvolte nella crescita tumorale e nell’angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico, nella resistenza ai farmaci e nella diffusione metastatica. I suoi bersagli principali sono MET, il recettore del fattore di crescita degli epatociti, e i recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), per cui agisce sia sulle cellule tumorali sia sui vasi sanguigni che le irrorano.

Meccanismo d’azione

• MET e recettori del VEGF: la segnalazione di MET favorisce la crescita, l’invasione e la metastatizzazione delle cellule tumorali; i recettori 1, 2 e 3 del VEGF guidano la formazione di nuovi vasi sanguigni.
• Altre chinasi: cabozantinib inibisce anche AXL (il recettore di GAS6), RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT (il recettore del fattore delle cellule staminali), TRKB, FLT3 e TIE-2.
• RET: la sua attività contro RET è rilevante per il carcinoma midollare della tiroide; quando lo stato mutazionale di RET è negativo o sconosciuto, occorre tenere conto di un beneficio possibilmente inferiore.
• Elettrofisiologia cardiaca: a 140 mg al giorno (la dose di Cometriq), l’intervallo QTcF è aumentato di 10–15 ms al giorno 29, senza nuovi ritmi. Nessun paziente di quello studio, né degli studi su RCC, HCC e NET a 60 mg, ha avuto un QTcF confermato superiore a 500 ms.

Farmacocinetica

• Assorbimento: picchi delle concentrazioni plasmatiche da 3 a 4 ore dopo una dose, con un secondo picco circa 24 ore dopo che suggerisce un ricircolo enteroepatico. Un pasto ricco di grassi ha aumentato la concentrazione massima del 41% e l’AUC del 57%, per cui le dosi vengono assunte a digiuno. La somministrazione giornaliera (140 mg per 19 giorni) ha determinato un accumulo da 4 a 5 volte, con lo stato stazionario raggiunto intorno al giorno 15. Compresse e capsule non sono bioequivalenti: la concentrazione massima era più alta del 19% con la compressa, mentre l’AUC differiva di meno del 10%.
• Distribuzione: legame alle proteine plasmatiche di almeno il 99,7%; volume di distribuzione centrale di circa 212 l.
• Metabolismo: epatico, principalmente da parte del CYP3A4, con un contributo minimo del CYP2C9. I principali metaboliti non coniugati hanno meno dell’1% della potenza sul bersaglio del composto originario.
• Eliminazione: lenta; l’emivita terminale plasmatica è di circa 110 ore e la clearance media allo stato stazionario di circa 2,48 l/h. Di una dose radiomarcata, circa il 54% è stato recuperato nelle feci e il 27% nelle urine nell’arco di 48 giorni.
• Popolazioni particolari: la compromissione epatica lieve non ha modificato l’esposizione; i dati nella compromissione epatica moderata sono limitati e la compromissione grave non è stata studiata. L’esposizione era fino al 30% più alta nella compromissione renale lieve o moderata; la compromissione renale grave non è stata studiata. L’origine etnica non ha un effetto clinicamente rilevante.

Cabozantinib è usato negli adulti. I due prodotti dell’UE hanno indicazioni e dosi diverse.

Cabometyx (compresse rivestite con film)

• Carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato, monoterapia: trattamento di prima linea nei pazienti a rischio intermedio o sfavorevole, oppure trattamento dopo una precedente terapia mirata contro il VEGF.
• RCC avanzato, prima linea, in associazione con nivolumab.
• Carcinoma epatocellulare (HCC), monoterapia: nei pazienti precedentemente trattati con sorafenib.
• Carcinoma differenziato della tiroide (DTC), monoterapia: DTC localmente avanzato o metastatico, refrattario o non idoneo allo iodio radioattivo, progredito durante o dopo una precedente terapia sistemica.
• Tumori neuroendocrini (NET): tumori neuroendocrini extrapancreatici (epNET) e pancreatici (pNET) ben differenziati, non resecabili o metastatici, progrediti dopo almeno una precedente terapia sistemica diversa dagli analoghi della somatostatina.

Cometriq (capsule rigide)

• Carcinoma midollare della tiroide (MTC): MTC progressivo, non resecabile, localmente avanzato o metastatico. Nei pazienti il cui stato mutazionale di RET (riarrangiato durante la trasfezione) è sconosciuto o negativo, un beneficio possibilmente inferiore deve essere valutato prima della decisione terapeutica.

• Ipersensibilità a cabozantinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Nei dati aggregati di monoterapia per Cabometyx (1.355 pazienti con RCC, HCC, DTC o NET), gli effetti indesiderati più frequenti di qualsiasi grado (almeno il 25% dei pazienti) sono stati diarrea, affaticamento, nausea, appetito ridotto, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, sindrome mano-piede) e ipertensione.

Molto comuni (≥1/10): anemia, trombocitopenia, ipotiroidismo, appetito ridotto, ipomagnesiemia, ipokaliemia, ipoalbuminemia, ipocalcemia, disgeusia, cefalea, capogiro, ipertensione, emorragia, disfonia, dispnea, tosse, diarrea, nausea, vomito, stomatite, stipsi, dolore addominale, dispepsia, PPES, eruzione cutanea, dolore a un arto, artralgia, affaticamento, infiammazione della mucosa, astenia, edema periferico, peso diminuito, aumento di ALT, AST e fosfatasi alcalina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): ascesso, polmonite, neutropenia, linfopenia, disidratazione, ipofosfatemia, iponatriemia, iperkaliemia, iperbilirubinemia, iperglicemia, ipoglicemia, neuropatia periferica, tinnito, trombosi venosa, ipotensione, embolia, embolia polmonare, rinite allergica, perforazione gastrointestinale, pancreatite, fistola, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, dolore orale, secchezza delle fauci, disfagia, flatulenza, encefalopatia epatica, prurito, alopecia, cute secca, alterazione del colore dei capelli, ipercheratosi, eritema, spasmi muscolari, proteinuria, aumento di GGT, creatinina, amilasi, lipasi, colesterolo e trigliceridi, conta dei globuli bianchi diminuita.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): convulsione, accidente cerebrovascolare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca, crisi ipertensiva, trombosi arteriosa, embolia arteriosa, pneumotorace, glossodinia, epatite colestatica, osteonecrosi della mandibola, complicanze della ferita.

Non nota: aneurismi e dissezioni arteriose, vasculite cutanea.

Le reazioni gravi più comuni variavano in base al tipo di tumore e comprendevano polmonite, embolia polmonare, trombosi venosa profonda e iponatriemia (RCC), encefalopatia epatica (HCC), versamento pleurico, osteonecrosi della mandibola e compromissione renale (DTC), e ipertensione (NET). Con nivolumab, gli aumenti gravi (grado 3–4) di ALT e AST sono più frequenti che con cabozantinib da solo. L’RCP di Cometriq riporta frequenze separate per la sua dose più alta.

• Forti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina e succo di pompelmo): ketoconazolo ha ridotto la clearance di cabozantinib del 29% e aumentato l’esposizione dopo dose singola del 38%. Usare con cautela.
• Forti induttori del CYP3A4 (come fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ed erba di San Giovanni): rifampicina ha aumentato la clearance di 4,3 volte e ridotto l’esposizione del 77%. Evitare la co-somministrazione cronica e preferire alternative con effetto nullo o minimo sul CYP3A4.
• Medicinali che riducono l’acidità: esomeprazolo non ha avuto effetti clinicamente significativi; non è necessario alcun aggiustamento della dose con inibitori di pompa protonica, antagonisti del recettore H2 o antiacidi.
• Inibitori di MRP2 (come ciclosporina, efavirenz ed emtricitabina): cabozantinib è un substrato di MRP2 in vitro, quindi questi possono aumentarne le concentrazioni plasmatiche; usare con cautela.
• Sequestranti degli acidi biliari (colestiramina, colesevelam): possono ridurre l’assorbimento o il riassorbimento; la rilevanza clinica è sconosciuta.
• Substrati della glicoproteina P: cabozantinib inibisce la P-gp e può aumentare le concentrazioni di substrati come dabigatran etexilato, digossina, colchicina, fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin e tolvaptan.
• Warfarin: è possibile un’interazione, quindi i valori dell’INR devono essere monitorati.
• Contraccettivi orali: l’effetto sugli steroidi contraccettivi non è stato studiato, quindi si raccomanda un metodo di barriera aggiuntivo.
• Cibo: evitare pompelmo e succo di pompelmo; il cibo aumenta l’assorbimento, quindi le dosi vengono assunte a digiuno (vedere sotto).

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso dei medicinali antitumorali. Le compresse di Cabometyx e le capsule di Cometriq non sono bioequivalenti e non devono essere sostituite l’una con l’altra.

Cabometyx in monoterapia (RCC, HCC, DTC, NET)

• 60 mg una volta al giorno, finché il paziente trae beneficio clinico o fino a tossicità inaccettabile.

Cabometyx con nivolumab (RCC avanzato in prima linea)

• 40 mg una volta al giorno, con nivolumab per via endovenosa (240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane) o per via sottocutanea (600 mg ogni 2 settimane o 1.200 mg ogni 4 settimane).
• Cabozantinib prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile; nivolumab fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione.

Cometriq (carcinoma midollare della tiroide)

• 140 mg una volta al giorno, assunti come una capsula arancione da 80 mg e tre capsule grigie da 20 mg, finché il paziente trae beneficio o fino a tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose

• Cabometyx in monoterapia: ridurre a 40 mg al giorno, poi a 20 mg al giorno.
• Cabometyx con nivolumab: ridurre a 20 mg una volta al giorno, poi a 20 mg a giorni alterni (nivolumab viene aggiustato secondo il proprio RCP).
• Cometriq: ridurre a 100 mg al giorno (una capsula da 80 mg e una da 20 mg), poi a 60 mg al giorno (tre capsule da 20 mg).
• Le reazioni di grado 1–2 tollerabili richiedono di solito solo terapia di supporto. Per le reazioni di grado 2 intollerabili o di grado 3, il trattamento viene interrotto fino a quando la reazione è di grado 1 o inferiore e ripreso a dose ridotta. Le reazioni di grado 4 richiedono interruzione e assistenza medica, con ripresa a dose ridotta solo se si risolvono a grado 1 o inferiore; altrimenti il trattamento viene sospeso definitivamente.
• Enzimi epatici con nivolumab: se ALT o AST aumentano oltre 3 e fino a 10 volte il limite superiore della norma senza che la bilirubina raggiunga 2 volte il limite superiore o più, entrambi i medicinali vengono interrotti fino a grado 1 o inferiore (si possono considerare i corticosteroidi). Oltre 10 volte, o oltre 3 volte con bilirubina a 2 volte o più, entrambi vengono sospesi definitivamente.
• Negli studi registrativi in monoterapia, il 46–67% dei pazienti ha avuto bisogno di una riduzione della dose e il 70–84% di un’interruzione; con nivolumab, il 54,1% e il 73,4%. La maggior parte dei pazienti trattati con Cometriq necessita di almeno un aggiustamento della dose.

Popolazioni particolari

• Anziani (65 anni o più): nessun aggiustamento specifico. Con Cometriq, gli eventi avversi gravi tendevano a essere più frequenti a partire dai 75 anni.
• Compromissione renale: usare con cautela nella compromissione lieve o moderata; non raccomandato nella compromissione grave.
• Compromissione epatica (Cabometyx): nessun aggiustamento nella compromissione lieve; i dati nella compromissione moderata (Child-Pugh B) sono troppo limitati per una raccomandazione posologica, per cui si consiglia un monitoraggio attento; non raccomandato nella compromissione grave (Child-Pugh C).
• Compromissione epatica (Cometriq): 60 mg una volta al giorno nella compromissione lieve o moderata, con monitoraggio attento; non raccomandato nella compromissione grave.
• Compromissione cardiaca: dati limitati; nessuna raccomandazione specifica.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata e modo di somministrazione

• Una dose dimenticata non deve essere assunta se la dose successiva è prevista tra meno di 12 ore.
• Deglutire le compresse intere senza romperle e le capsule intere senza aprirle, con un bicchiere pieno d’acqua. Non si deve mangiare nulla per almeno 2 ore prima e fino a 1 ora dopo ogni dose.

Monitoraggio attento nelle prime settimane

La maggior parte delle reazioni avverse si manifesta precocemente, per cui i pazienti vengono valutati attentamente durante le prime otto settimane. Le reazioni a insorgenza precoce comprendono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione, PPES, proteinuria ed eventi gastrointestinali (dolore addominale, infiammazione della mucosa, stipsi, diarrea, vomito). Alcune reazioni gravi, come la fistola gastrointestinale, possono dipendere dalla dose cumulativa e comparire più tardi. Diarrea, nausea, vomito, appetito ridotto e stomatite vengono trattati tempestivamente (antiemetici, antidiarroici o antiacidi) per prevenire disidratazione, squilibrio elettrolitico e perdita di peso.

Funzionalità epatica

Gli aumenti di ALT, AST e bilirubina sono frequenti. La funzionalità epatica viene controllata prima del trattamento e monitorata attentamente durante lo stesso, con modifiche della dose in caso di peggioramento correlato al trattamento; con nivolumab gli aumenti di grado 3–4 sono più frequenti e si applicano le indicazioni per entrambi i medicinali. Sono stati osservati rari casi di sindrome da scomparsa dei dotti biliari, tutti in pazienti che avevano ricevuto inibitori del checkpoint immunitario prima o insieme a cabozantinib.

Encefalopatia epatica

Nello studio sull’HCC, l’encefalopatia epatica è stata più frequente con cabozantinib che con placebo ed era relativamente più comune nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con HCC e funzionalità epatica compromessa, la diarrea, il vomito, l’appetito ridotto e gli squilibri elettrolitici che cabozantinib può causare possono precipitarla, per cui i pazienti vengono monitorati per rilevarne i segni.

Perforazioni, emorragie e tromboembolia

• Perforazioni e fistole gastrointestinali, talvolta fatali: i pazienti con malattia infiammatoria intestinale, infiltrazione tumorale dell’intestino o complicanze di precedenti interventi chirurgici intestinali vengono valutati con attenzione prima del trattamento e monitorati attentamente. Il trattamento viene interrotto in caso di perforazione o di fistola non gestibile.
• Emorragia, talvolta fatale: cabozantinib non deve essere somministrato a pazienti che hanno o sono a rischio di emorragia grave. Nell’HCC, l’emorragia fatale è stata più frequente che con placebo; i fattori di rischio comprendono l’invasione tumorale dei vasi maggiori e la cirrosi con varici esofagee, ipertensione portale o trombocitopenia.
• Tromboembolia: eventi venosi (compresi embolia polmonare e, nell’HCC, trombosi della vena porta) e arteriosi, talvolta fatali. Usare con cautela nei pazienti a rischio e sospendere in caso di infarto miocardico acuto o di un’altra complicanza tromboembolica clinicamente significativa. Il tromboembolismo venoso è stato più frequente nei NET pancreatici (19%) che in quelli extrapancreatici (3,8%).
• Aneurismi e dissezioni arteriose: il rischio viene valutato prima del trattamento nei pazienti con ipertensione o anamnesi di aneurisma.

Pressione arteriosa, cuore e reni

• Ipertensione: la pressione arteriosa deve essere ben controllata prima dell’inizio e monitorata precocemente e regolarmente. Un’ipertensione persistente nonostante il trattamento comporta interruzione e dose ridotta; una crisi ipertensiva comporta la sospensione.
• Insufficienza cardiaca: il rischio è aumentato; i pazienti vengono monitorati e il trattamento viene sospeso in caso di insufficienza cardiaca grave.
• Prolungamento del QT: usare con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QT, che assumono antiaritmici o con cardiopatia, bradicardia o squilibri elettrolitici; si devono considerare ECG periodici e controlli degli elettroliti.
• Proteinuria: le proteine urinarie vengono monitorate regolarmente e il trattamento viene sospeso in caso di sindrome nefrosica.

Guarigione delle ferite e osteonecrosi della mandibola

Il trattamento deve essere sospeso almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, compresi gli interventi odontoiatrici o le procedure odontoiatriche invasive, ove possibile, e ripreso solo quando la ferita è guarita in modo adeguato. Prima del trattamento e periodicamente durante lo stesso si esegue un esame del cavo orale, con consigli sull’igiene orale; è necessaria cautela con altri medicinali associati all’osteonecrosi della mandibola, come i bifosfonati.

Altri monitoraggi

• Valori di laboratorio: vengono monitorati piastrine, elettroliti (potassio, magnesio, calcio, sodio) e funzionalità tiroidea; l’ipocalcemia è più frequente e più grave nel carcinoma tiroideo.
• PPES: una PPES grave può richiedere un’interruzione, con dose ridotta una volta risolta a grado 1.
• Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile: da considerare nei pazienti con convulsioni, cefalea, disturbi visivi o confusione; il trattamento viene sospeso se si verifica.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile e le partner dei pazienti di sesso maschile devono evitare la gravidanza. I pazienti e le loro partner usano una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo; i contraccettivi orali devono essere associati a un metodo di barriera.
• Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni. Cabozantinib non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna lo richiedano.
• Allattamento: interromperlo durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo.
• Fertilità: i dati non clinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa; i pazienti devono chiedere consiglio e considerare la preservazione della fertilità prima del trattamento.

Lattosio

Le compresse di Cabometyx contengono lattosio (15,54 mg, 31,07 mg o 46,61 mg per compressa). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Cabozantinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Possono comparire affaticamento e debolezza, per cui si consiglia cautela.

Le compresse di Cabometyx non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono confezionate in un flacone di plastica da 30 compresse con chiusura a prova di bambino e contenitori di gel di silice come essiccante. Le capsule di Cometriq non devono essere conservate a temperatura superiore a 25 °C e vengono tenute nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Cabometyx: 4 anni. Cometriq: 3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto nel trattamento antitumorale. Cabozantinib si assume a domicilio, per cui viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.