Cabozantinib

Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs tyrosine kinases réceptrices impliquées dans la croissance tumorale et l’angiogenèse, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la dissémination métastatique. Ses cibles principales sont MET, le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes, et les récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) ; il agit donc à la fois sur les cellules tumorales et sur les vaisseaux sanguins qui les alimentent.

Mécanisme d’action

• MET et récepteurs du VEGF : la signalisation de MET favorise la croissance, l’invasion et les métastases des cellules tumorales ; les récepteurs 1, 2 et 3 du VEGF commandent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.
• Autres kinases : le cabozantinib inhibe aussi AXL (le récepteur de GAS6), RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT (le récepteur du facteur de cellules souches), TRKB, FLT3 et TIE-2.
• RET : son activité contre RET est pertinente dans le carcinome médullaire de la thyroïde ; lorsque le statut mutationnel de RET est négatif ou inconnu, un bénéfice éventuellement moindre doit être pris en compte.
• Électrophysiologie cardiaque : à 140 mg par jour (la dose de Cometriq), l’intervalle QTcF a augmenté de 10–15 ms au jour 29, sans nouveaux rythmes. Aucun patient de cette étude, ni des études sur le CCR, le CHC et les TNE à 60 mg, n’a présenté de QTcF confirmé supérieur à 500 ms.

Pharmacocinétique

• Absorption : pic de concentration plasmatique 3 à 4 heures après une dose, avec un second pic environ 24 heures plus tard, évocateur d’un cycle entérohépatique. Un repas riche en graisses a augmenté la concentration maximale de 41 % et l’ASC de 57 %, c’est pourquoi les doses sont prises à jeun. L’administration quotidienne (140 mg pendant 19 jours) a donné une accumulation de 4 à 5 fois, avec un état d’équilibre atteint vers le jour 15. Les comprimés et les gélules ne sont pas bioéquivalents : la concentration maximale était supérieure de 19 % avec le comprimé, tandis que l’ASC différait de moins de 10 %.
• Distribution : liaison aux protéines plasmatiques d’au moins 99,7 % ; volume de distribution central d’environ 212 l.
• Métabolisme : hépatique, principalement par le CYP3A4, avec une contribution minime du CYP2C9. Les principaux métabolites non conjugués ont moins de 1 % de la puissance du composé parent sur la cible.
• Élimination : lente ; la demi-vie terminale plasmatique est d’environ 110 heures et la clairance moyenne à l’état d’équilibre d’environ 2,48 l/h. D’une dose radiomarquée, environ 54 % ont été retrouvés dans les fèces et 27 % dans les urines sur 48 jours.
• Populations particulières : une insuffisance hépatique légère n’a pas modifié l’exposition ; les données sont limitées en cas d’insuffisance hépatique modérée et l’insuffisance sévère n’a pas été étudiée. L’exposition était jusqu’à 30 % plus élevée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée ; l’insuffisance rénale sévère n’a pas été étudiée. L’origine ethnique n’a pas d’effet cliniquement pertinent.

Le cabozantinib est utilisé chez l’adulte. Les deux produits de l’UE ont des indications et des doses différentes.

Cabometyx (comprimés pelliculés)

• Carcinome à cellules rénales (CCR) avancé, en monothérapie : traitement de première ligne chez les patients à risque intermédiaire ou défavorable, ou traitement après un traitement préalable ciblant le VEGF.
• CCR avancé, en première ligne, en association avec le nivolumab.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC), en monothérapie : chez les patients précédemment traités par le sorafénib.
• Carcinome différencié de la thyroïde (CDT), en monothérapie : CDT localement avancé ou métastatique, réfractaire ou inéligible à l’iode radioactif, ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur.
• Tumeurs neuroendocrines (TNE) : tumeurs neuroendocrines extrapancréatiques (TNEep) et pancréatiques (TNEp) bien différenciées, non résécables ou métastatiques, ayant progressé après au moins un traitement systémique antérieur autre que les analogues de la somatostatine.

Cometriq (gélules)

• Carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) : CMT évolutif, non résécable, localement avancé ou métastatique. Chez les patients dont le statut mutationnel de RET (réarrangé durant la transfection) est inconnu ou négatif, un bénéfice éventuellement moindre doit être évalué avant la décision thérapeutique.

• Hypersensibilité au cabozantinib ou à l’un des excipients.

Dans les données groupées de monothérapie pour Cabometyx (1 355 patients atteints de CCR, de CHC, de CDT ou de TNE), les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (au moins 25 % des patients), étaient la diarrhée, la fatigue, les nausées, la diminution de l’appétit, le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP, syndrome main-pied) et l’hypertension.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, thrombocytopénie, hypothyroïdie, diminution de l’appétit, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypoalbuminémie, hypocalcémie, dysgueusie, céphalées, sensations vertigineuses, hypertension, hémorragie, dysphonie, dyspnée, toux, diarrhée, nausées, vomissements, stomatite, constipation, douleur abdominale, dyspepsie, EPP, éruption cutanée, douleur dans les extrémités, arthralgie, fatigue, inflammation des muqueuses, asthénie, œdème périphérique, diminution du poids, augmentation de l’ALAT, de l’ASAT et de la phosphatase alcaline sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : abcès, pneumonie, neutropénie, lymphopénie, déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hyperkaliémie, hyperbilirubinémie, hyperglycémie, hypoglycémie, neuropathie périphérique, acouphènes, thrombose veineuse, hypotension, embolie, embolie pulmonaire, rhinite allergique, perforation gastro-intestinale, pancréatite, fistule, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, douleur buccale, sécheresse buccale, dysphagie, flatulence, encéphalopathie hépatique, prurit, alopécie, sécheresse cutanée, changement de couleur des cheveux, hyperkératose, érythème, spasmes musculaires, protéinurie, augmentation de la GGT, de la créatinine, de l’amylase, de la lipase, du cholestérol et des triglycérides, diminution du nombre de globules blancs.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : convulsion, accident vasculaire cérébral, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, infarctus aigu du myocarde, insuffisance cardiaque, crise hypertensive, thrombose artérielle, embolie artérielle, pneumothorax, glossodynie, hépatite cholestatique, ostéonécrose de la mâchoire, complications de la plaie.

Fréquence indéterminée : anévrismes et dissections artérielles, vascularite cutanée.

Les réactions graves les plus fréquentes variaient selon le type de tumeur et comprenaient la pneumonie, l’embolie pulmonaire, la thrombose veineuse profonde et l’hyponatrémie (CCR), l’encéphalopathie hépatique (CHC), l’épanchement pleural, l’ostéonécrose de la mâchoire et l’insuffisance rénale (CDT), et l’hypertension (TNE). Avec le nivolumab, les élévations sévères (grade 3–4) de l’ALAT et de l’ASAT sont plus fréquentes qu’avec le cabozantinib seul. Le RCP de Cometriq donne des fréquences distinctes pour sa dose plus élevée.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine et jus de pamplemousse) : le kétoconazole a réduit la clairance du cabozantinib de 29 % et augmenté l’exposition après une dose unique de 38 %. À utiliser avec prudence.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital et millepertuis) : la rifampicine a multiplié la clairance par 4,3 et réduit l’exposition de 77 %. Éviter l’administration concomitante chronique et privilégier des alternatives n’ayant aucun effet, ou un effet minime, sur le CYP3A4.
• Médicaments réduisant l’acidité : l’ésoméprazole n’a pas eu d’effet cliniquement significatif ; aucun ajustement de dose n’est nécessaire avec les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 ou les antiacides.
• Inhibiteurs de MRP2 (tels que ciclosporine, éfavirenz et emtricitabine) : le cabozantinib est un substrat de MRP2 in vitro, ces médicaments peuvent donc augmenter ses concentrations plasmatiques ; à utiliser avec prudence.
• Chélateurs des acides biliaires (colestyramine, colesevelam) : peuvent réduire l’absorption ou la réabsorption ; la signification clinique est inconnue.
• Substrats de la glycoprotéine P : le cabozantinib inhibe la P-gp et peut augmenter les concentrations de substrats tels que l’étexilate de dabigatran, la digoxine, la colchicine, la fexofénadine, l’aliskiren, l’ambrisentan, le maraviroc, le posaconazole, la ranolazine, la saxagliptine, la sitagliptine et le tolvaptan.
• Warfarine : une interaction est possible, c’est pourquoi les valeurs de l’INR doivent être surveillées.
• Contraceptifs oraux : l’effet sur les stéroïdes contraceptifs n’a pas été étudié, c’est pourquoi une méthode de barrière supplémentaire est recommandée.
• Alimentation : éviter le pamplemousse et le jus de pamplemousse ; les aliments augmentent l’absorption, c’est pourquoi les doses sont prises à jeun (voir ci-dessous).

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés de Cabometyx et les gélules de Cometriq ne sont pas bioéquivalents et ne doivent pas être substitués l’un à l’autre.

Cabometyx en monothérapie (CCR, CHC, CDT, TNE)

• 60 mg une fois par jour, tant que le patient en tire un bénéfice clinique ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Cabometyx avec le nivolumab (CCR avancé en première ligne)

• 40 mg une fois par jour, avec le nivolumab par voie intraveineuse (240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines) ou par voie sous-cutanée (600 mg toutes les 2 semaines ou 1 200 mg toutes les 4 semaines).
• Le cabozantinib est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable ; le nivolumab jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou pendant 24 mois au maximum chez les patients sans progression.

Cometriq (carcinome médullaire de la thyroïde)

• 140 mg une fois par jour, pris sous la forme d’une gélule orange de 80 mg et de trois gélules grises de 20 mg, tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Ajustements posologiques

• Cabometyx en monothérapie : réduire à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.
• Cabometyx avec le nivolumab : réduire à 20 mg une fois par jour, puis à 20 mg un jour sur deux (le nivolumab est ajusté selon son propre RCP).
• Cometriq : réduire à 100 mg par jour (une gélule de 80 mg et une de 20 mg), puis à 60 mg par jour (trois gélules de 20 mg).
• Les réactions de grade 1–2 tolérables ne nécessitent généralement qu’un traitement symptomatique. En cas de réaction de grade 2 intolérable ou de grade 3, le traitement est interrompu jusqu’à ce que la réaction soit de grade 1 ou moins, puis repris à une dose réduite. Les réactions de grade 4 nécessitent une interruption et une prise en charge médicale, avec une reprise à une dose réduite uniquement si elles reviennent au grade 1 ou moins ; sinon, le traitement est arrêté définitivement.
• Enzymes hépatiques avec le nivolumab : si l’ALAT ou l’ASAT dépasse 3 fois et jusqu’à 10 fois la limite supérieure de la normale sans que la bilirubine atteigne 2 fois la limite supérieure ou plus, les deux médicaments sont interrompus jusqu’au grade 1 ou moins (les corticoïdes peuvent être envisagés). Au-delà de 10 fois, ou au-delà de 3 fois avec une bilirubine à 2 fois ou plus, les deux sont arrêtés définitivement.
• Dans les études pivots en monothérapie, 46–67 % des patients ont nécessité une réduction de dose et 70–84 % une interruption ; avec le nivolumab, 54,1 % et 73,4 %. La plupart des patients traités par Cometriq nécessitent au moins un ajustement de dose.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans ou plus) : pas d’ajustement spécifique. Avec Cometriq, les événements indésirables graves ont eu tendance à être plus fréquents à partir de 75 ans.
• Insuffisance rénale : utiliser avec prudence en cas d’insuffisance légère ou modérée ; déconseillé en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique (Cabometyx) : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ; les données en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B) sont trop limitées pour une recommandation posologique, une surveillance étroite est donc conseillée ; déconseillé en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C).
• Insuffisance hépatique (Cometriq) : 60 mg une fois par jour en cas d’insuffisance légère ou modérée, avec une surveillance étroite ; déconseillé en cas d’insuffisance sévère.
• Atteinte cardiaque : données limitées ; pas de recommandation spécifique.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée et mode d’administration

• Une dose oubliée ne doit pas être prise si la prochaine dose doit l’être dans moins de 12 heures.
• Avaler les comprimés entiers sans les écraser, et les gélules entières sans les ouvrir, avec un grand verre d’eau. Il ne faut rien manger pendant au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après chaque dose.

Surveillance étroite pendant les premières semaines

La plupart des effets indésirables surviennent tôt ; les patients sont donc évalués de près pendant les huit premières semaines. Les réactions d’apparition précoce comprennent l’hypocalcémie, l’hypokaliémie, la thrombocytopénie, l’hypertension, l’EPP, la protéinurie et les événements gastro-intestinaux (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée, vomissements). Certaines réactions graves, comme la fistule gastro-intestinale, peuvent dépendre de la dose cumulée et apparaître plus tard. La diarrhée, les nausées, les vomissements, la diminution de l’appétit et la stomatite sont traités rapidement (antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides) afin de prévenir la déshydratation, le déséquilibre électrolytique et la perte de poids.

Fonction hépatique

Les augmentations de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine sont fréquentes. La fonction hépatique est testée avant le traitement et surveillée de près pendant celui-ci, avec des modifications de dose en cas d’aggravation liée au traitement ; avec le nivolumab, les augmentations de grade 3–4 sont plus fréquentes et les conseils pour les deux médicaments s’appliquent. De rares cas de syndrome de disparition des canaux biliaires sont survenus, tous chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires avant ou avec le cabozantinib.

Encéphalopathie hépatique

Dans l’étude sur le CHC, l’encéphalopathie hépatique était plus fréquente avec le cabozantinib qu’avec le placebo, et relativement plus courante chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Chez les patients atteints de CHC dont la fonction hépatique est altérée, la diarrhée, les vomissements, la diminution de l’appétit et les troubles électrolytiques que le cabozantinib peut provoquer peuvent la précipiter ; les patients sont donc surveillés à la recherche de ses signes.

Perforations, hémorragies et thromboembolies

• Perforations et fistules gastro-intestinales, parfois d’issue fatale : les patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin, d’une infiltration tumorale de l’intestin ou de complications d’une chirurgie intestinale antérieure sont évalués avec soin avant le traitement et surveillés de près. Le traitement est arrêté en cas de perforation ou de fistule ne pouvant être prise en charge.
• Hémorragie, parfois d’issue fatale : le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou risquent de présenter une hémorragie sévère. Dans le CHC, les hémorragies d’issue fatale étaient plus fréquentes qu’avec le placebo ; les facteurs de risque comprennent l’invasion tumorale des gros vaisseaux et la cirrhose avec varices œsophagiennes, hypertension portale ou thrombocytopénie.
• Thromboembolie : événements veineux (dont l’embolie pulmonaire et, dans le CHC, la thrombose de la veine porte) et artériels, parfois d’issue fatale. À utiliser avec prudence chez les patients à risque et à arrêter en cas d’infarctus aigu du myocarde ou d’une autre complication thromboembolique cliniquement significative. La thromboembolie veineuse était plus fréquente dans les TNE pancréatiques (19 %) que dans les TNE extrapancréatiques (3,8 %).
• Anévrismes et dissections artérielles : le risque est évalué avant le traitement chez les patients présentant une hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Tension artérielle, cœur et reins

• Hypertension : la tension artérielle doit être bien contrôlée avant le début du traitement et surveillée précocement et régulièrement. Une hypertension persistante malgré le traitement impose une interruption et une dose plus faible ; une crise hypertensive impose l’arrêt.
• Insuffisance cardiaque : le risque est augmenté ; les patients sont surveillés et le traitement est arrêté en cas d’insuffisance cardiaque sévère.
• Allongement de l’intervalle QT : à utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, recevant des antiarythmiques, ou atteints d’une cardiopathie, d’une bradycardie ou de troubles électrolytiques ; des ECG périodiques et des contrôles des électrolytes doivent être envisagés.
• Protéinurie : les protéines urinaires sont surveillées régulièrement et le traitement est arrêté en cas de syndrome néphrotique.

Cicatrisation des plaies et ostéonécrose de la mâchoire

Le traitement doit être arrêté au moins 28 jours avant une intervention chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire ou des actes dentaires invasifs, lorsque cela est possible, et repris seulement lorsque la plaie est correctement cicatrisée. Un examen buccal est réalisé avant le traitement et périodiquement pendant celui-ci, avec des conseils d’hygiène buccodentaire ; la prudence est de mise avec d’autres médicaments associés à l’ostéonécrose de la mâchoire, tels que les bisphosphonates.

Autre surveillance

• Valeurs biologiques : les plaquettes, les électrolytes (potassium, magnésium, calcium, sodium) et la fonction thyroïdienne sont surveillés ; l’hypocalcémie est plus fréquente et plus sévère dans le cancer de la thyroïde.
• EPP : une EPP sévère peut nécessiter une interruption, avec une dose plus faible une fois revenue au grade 1.
• Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible : envisagé chez les patients présentant des convulsions, des céphalées, des troubles visuels ou une confusion ; le traitement est arrêté s’il survient.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer, ainsi que les partenaires féminines des patients de sexe masculin, doivent éviter toute grossesse. Les patients et leurs partenaires utilisent une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après ; les contraceptifs oraux doivent être associés à une méthode de barrière.
• Grossesse : les études chez l’animal ont montré des effets embryo-fœtaux et tératogènes. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme le requiert.
• Allaitement : l’arrêter pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après.
• Fertilité : les données non cliniques suggèrent que la fertilité masculine et féminine pourrait être altérée ; les patients doivent demander conseil et envisager une préservation de la fertilité avant le traitement.

Lactose

Les comprimés de Cabometyx contiennent du lactose (15,54 mg, 31,07 mg ou 46,61 mg par comprimé). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium ; il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le cabozantinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et une faiblesse peuvent survenir ; la prudence est donc conseillée.

Les comprimés de Cabometyx ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en flacon en plastique de 30 comprimés avec une fermeture de sécurité enfant et des boîtiers déshydratants de gel de silice. Les gélules de Cometriq ne doivent pas être conservées au-dessus de 25 °C et sont gardées dans leur emballage d’origine pour les protéger de l’humidité. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Cabometyx : 4 ans. Cometriq : 3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sur ordonnance d’un spécialiste expérimenté dans le traitement anticancéreux. Le cabozantinib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.