Cabozantinib

Cabozantinib es una molécula pequeña que inhibe varias tirosina cinasas receptoras implicadas en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la resistencia a los fármacos y la diseminación metastásica. Sus dianas principales son MET, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, y los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), por lo que actúa tanto sobre las células tumorales como sobre los vasos sanguíneos que las irrigan.

Mecanismo de acción

• MET y receptores de VEGF: la señalización de MET favorece el crecimiento, la invasión y la metástasis de las células tumorales; los receptores de VEGF 1, 2 y 3 impulsan la formación de nuevos vasos sanguíneos.
• Otras cinasas: cabozantinib también inhibe AXL (el receptor de GAS6), RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT (el receptor del factor de células madre), TRKB, FLT3 y TIE-2.
• RET: su actividad frente a RET es relevante en el carcinoma medular de tiroides; cuando el estado de la mutación de RET es negativo o desconocido, debe tenerse en cuenta un posible menor beneficio.
• Electrofisiología cardíaca: con 140 mg al día (la dosis de Cometriq), el intervalo QTcF aumentó 10–15 ms el día 29, sin nuevos ritmos. Ningún paciente de ese estudio, ni de los estudios de CCR, CHC y TNE con 60 mg, presentó un QTcF confirmado superior a 500 ms.

Farmacocinética

• Absorción: concentraciones plasmáticas máximas de 3 a 4 horas después de una dosis, con un segundo pico unas 24 horas más tarde que sugiere recirculación enterohepática. Una comida rica en grasas aumentó la concentración máxima en un 41 % y el AUC en un 57 %, por lo que las dosis se toman en ayunas. La administración diaria (140 mg durante 19 días) produjo una acumulación de 4 a 5 veces, con el estado estacionario alcanzado hacia el día 15. Los comprimidos y las cápsulas no son bioequivalentes: la concentración máxima fue un 19 % mayor con el comprimido, mientras que el AUC difirió en menos de un 10 %.
• Distribución: unión a proteínas plasmáticas de al menos el 99,7 %; volumen de distribución central de unos 212 l.
• Metabolismo: hepático, principalmente por CYP3A4, con una contribución mínima de CYP2C9. Los principales metabolitos no conjugados tienen menos del 1 % de la potencia sobre la diana del compuesto original.
• Eliminación: lenta; la semivida terminal plasmática es de unas 110 horas y el aclaramiento medio en el estado estacionario de unos 2,48 l/h. De una dosis marcada radiactivamente, se recuperó aproximadamente el 54 % en las heces y el 27 % en la orina a lo largo de 48 días.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia hepática leve no modificó la exposición; los datos en la insuficiencia hepática moderada son limitados y la insuficiencia grave no se estudió. La exposición fue hasta un 30 % mayor en la insuficiencia renal leve o moderada; la insuficiencia renal grave no se estudió. La raza no tiene un efecto clínicamente relevante.

Cabozantinib se utiliza en adultos. Los dos productos de la UE tienen indicaciones y dosis diferentes.

Cabometyx (comprimidos recubiertos con película)

• Carcinoma de células renales (CCR) avanzado, monoterapia: tratamiento de primera línea en pacientes con riesgo intermedio o desfavorable, o tratamiento tras un tratamiento previo dirigido contra el VEGF.
• CCR avanzado, primera línea, en combinación con nivolumab.
• Carcinoma hepatocelular (CHC), monoterapia: en pacientes tratados previamente con sorafenib.
• Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), monoterapia: CDT localmente avanzado o metastásico, refractario o no apto para el yodo radiactivo, que ha progresado durante o después de un tratamiento sistémico previo.
• Tumores neuroendocrinos (TNE): tumores neuroendocrinos extrapancreáticos (TNEep) y pancreáticos (TNEp) bien diferenciados, irresecables o metastásicos, que han progresado tras al menos un tratamiento sistémico previo distinto de los análogos de la somatostatina.

Cometriq (cápsulas duras)

• Carcinoma medular de tiroides (CMT): CMT progresivo, irresecable, localmente avanzado o metastásico. En pacientes cuyo estado de la mutación de RET (reordenado durante la transfección) es desconocido o negativo, debe sopesarse un posible menor beneficio antes de tomar la decisión terapéutica.

• Hipersensibilidad a cabozantinib o a alguno de los excipientes.

En los datos agrupados de monoterapia con Cabometyx (1.355 pacientes con CCR, CHC, CDT o TNE), los efectos adversos más frecuentes de cualquier grado (al menos el 25 % de los pacientes) fueron diarrea, fatiga, náuseas, disminución del apetito, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP, síndrome mano-pie) e hipertensión.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, hipotiroidismo, disminución del apetito, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, disgeusia, cefalea, mareo, hipertensión, hemorragia, disfonía, disnea, tos, diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, SEPP, erupción cutánea, dolor en las extremidades, artralgia, fatiga, inflamación de las mucosas, astenia, edema periférico, disminución del peso, aumento de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): absceso, neumonía, neutropenia, linfopenia, deshidratación, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperpotasemia, hiperbilirrubinemia, hiperglucemia, hipoglucemia, neuropatía periférica, acúfenos, trombosis venosa, hipotensión, embolia, embolia pulmonar, rinitis alérgica, perforación gastrointestinal, pancreatitis, fístula, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, dolor bucal, sequedad bucal, disfagia, flatulencia, encefalopatía hepática, prurito, alopecia, sequedad de la piel, cambio del color del cabello, hiperqueratosis, eritema, espasmos musculares, proteinuria, aumento de GGT, creatinina, amilasa, lipasa, colesterol y triglicéridos, disminución del recuento de leucocitos.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): convulsión, accidente cerebrovascular, síndrome de encefalopatía posterior reversible, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, crisis hipertensiva, trombosis arterial, embolia arterial, neumotórax, glosodinia, hepatitis colestásica, osteonecrosis de la mandíbula, complicaciones de la herida.

Frecuencia no conocida: aneurismas y disecciones arteriales, vasculitis cutánea.

Las reacciones graves más frecuentes variaron según el tipo de tumor e incluyeron neumonía, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda e hiponatremia (CCR), encefalopatía hepática (CHC), derrame pleural, osteonecrosis de la mandíbula e insuficiencia renal (CDT) e hipertensión (TNE). Con nivolumab, los aumentos graves (grado 3–4) de ALT y AST son más frecuentes que con cabozantinib solo. La ficha técnica de Cometriq indica frecuencias distintas para su dosis más alta.

• Inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina y zumo de pomelo): ketoconazol redujo el aclaramiento de cabozantinib en un 29 % y aumentó la exposición con una dosis única en un 38 %. Usar con precaución.
• Inductores potentes del CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital e hierba de San Juan): rifampicina aumentó el aclaramiento 4,3 veces y redujo la exposición en un 77 %. Debe evitarse la administración crónica concomitante y se prefieren alternativas con un efecto nulo o escaso sobre el CYP3A4.
• Medicamentos que reducen la acidez: esomeprazol no tuvo un efecto clínicamente significativo; no se necesita ajuste de dosis con inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 o antiácidos.
• Inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz y emtricitabina): cabozantinib es un sustrato de MRP2 in vitro, por lo que estos pueden aumentar sus concentraciones plasmáticas; usar con precaución.
• Secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colesevelam): pueden reducir la absorción o la reabsorción; se desconoce la importancia clínica.
• Sustratos de la glucoproteína P: cabozantinib inhibe la P-gp y puede aumentar las concentraciones de sustratos como dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, fexofenadina, aliskirén, ambrisentán, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina y tolvaptán.
• Warfarina: es posible una interacción, por lo que deben vigilarse los valores del INR.
• Anticonceptivos orales: no se ha estudiado el efecto sobre los esteroides anticonceptivos, por lo que se recomienda un método de barrera adicional.
• Alimentos: evitar el pomelo y el zumo de pomelo; los alimentos aumentan la absorción, por lo que las dosis se toman en ayunas (véase más adelante).

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos de Cabometyx y las cápsulas de Cometriq no son bioequivalentes y no deben sustituirse entre sí.

Monoterapia con Cabometyx (CCR, CHC, CDT, TNE)

• 60 mg una vez al día, mientras el paciente obtenga beneficio clínico o hasta una toxicidad inaceptable.

Cabometyx con nivolumab (CCR avanzado, primera línea)

• 40 mg una vez al día, con nivolumab por vía intravenosa (240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas) o por vía subcutánea (600 mg cada 2 semanas o 1.200 mg cada 4 semanas).
• Cabozantinib se continúa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable; nivolumab hasta la progresión, una toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión.

Cometriq (carcinoma medular de tiroides)

• 140 mg una vez al día, en forma de una cápsula naranja de 80 mg y tres cápsulas grises de 20 mg, mientras el paciente obtenga beneficio o hasta una toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis

• Monoterapia con Cabometyx: reducir a 40 mg al día y después a 20 mg al día.
• Cabometyx con nivolumab: reducir a 20 mg una vez al día y después a 20 mg en días alternos (nivolumab se ajusta según su propia ficha técnica).
• Cometriq: reducir a 100 mg al día (una cápsula de 80 mg y una de 20 mg) y después a 60 mg al día (tres cápsulas de 20 mg).
• Las reacciones de grado 1–2 tolerables suelen requerir solo tratamiento de apoyo. Para las reacciones de grado 2 intolerables o de grado 3, se interrumpe el tratamiento hasta que la reacción sea de grado 1 o inferior y se reinicia con una dosis reducida. Las reacciones de grado 4 requieren interrupción y atención médica, con reinicio con una dosis reducida solo si se resuelven a grado 1 o inferior; en caso contrario, el tratamiento se suspende de forma permanente.
• Enzimas hepáticas con nivolumab: si ALT o AST aumentan por encima de 3 veces y hasta 10 veces el límite superior de la normalidad sin que la bilirrubina alcance 2 veces el límite superior o más, ambos medicamentos se interrumpen hasta el grado 1 o inferior (pueden considerarse corticosteroides). Por encima de 10 veces, o por encima de 3 veces con bilirrubina en 2 veces o más, ambos se suspenden de forma permanente.
• En los ensayos pivotales de monoterapia, el 46–67 % de los pacientes necesitó una reducción de dosis y el 70–84 % una interrupción; con nivolumab, el 54,1 % y el 73,4 %. La mayoría de los pacientes tratados con Cometriq necesitan al menos un ajuste de dosis.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste específico. Con Cometriq, los acontecimientos adversos graves tendieron a ser más frecuentes a partir de los 75 años.
• Insuficiencia renal: usar con precaución en la insuficiencia leve o moderada; no se recomienda en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática (Cabometyx): sin ajuste en la insuficiencia leve; los datos en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) son demasiado limitados para una recomendación posológica, por lo que se aconseja una vigilancia estrecha; no se recomienda en la insuficiencia grave (Child-Pugh C).
• Insuficiencia hepática (Cometriq): 60 mg una vez al día en la insuficiencia leve o moderada, con vigilancia estrecha; no se recomienda en la insuficiencia grave.
• Disfunción cardíaca: datos limitados; sin recomendación específica.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 18 años.

Dosis omitida y forma de administración

• Una dosis omitida no debe tomarse si la siguiente dosis corresponde en menos de 12 horas.
• Los comprimidos se tragan enteros sin triturarlos, y las cápsulas enteras sin abrirlas, con un vaso lleno de agua. No debe comerse nada desde al menos 2 horas antes hasta 1 hora después de cada dosis.

Vigilancia estrecha durante las primeras semanas

La mayoría de las reacciones adversas aparecen de forma temprana, por lo que los pacientes se evalúan estrechamente durante las primeras ocho semanas. Las reacciones de aparición temprana incluyen hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, SEPP, proteinuria y acontecimientos gastrointestinales (dolor abdominal, inflamación de las mucosas, estreñimiento, diarrea, vómitos). Algunas reacciones graves, como la fístula gastrointestinal, pueden depender de la dosis acumulada y aparecer más tarde. La diarrea, las náuseas, los vómitos, la disminución del apetito y la estomatitis se tratan sin demora (antieméticos, antidiarreicos o antiácidos) para prevenir la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la pérdida de peso.

Función hepática

Los aumentos de ALT, AST y bilirrubina son frecuentes. La función hepática se analiza antes del tratamiento y se vigila estrechamente durante este, con cambios de dosis ante un empeoramiento relacionado con el tratamiento; con nivolumab, los aumentos de grado 3–4 son más frecuentes y se aplican las recomendaciones para ambos medicamentos. Se han producido casos raros de síndrome del conducto biliar evanescente, todos en pacientes que habían recibido inhibidores de puntos de control inmunitarios antes de cabozantinib o junto con él.

Encefalopatía hepática

En el estudio de CHC, la encefalopatía hepática fue más frecuente con cabozantinib que con placebo, y fue relativamente más común en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). En pacientes con CHC y función hepática alterada, la diarrea, los vómitos, la disminución del apetito y las alteraciones electrolíticas que puede causar cabozantinib pueden precipitarla, por lo que se vigila a los pacientes por si aparecen signos de esta.

Perforaciones, hemorragias y tromboembolia

• Perforaciones y fístulas gastrointestinales, en ocasiones mortales: los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, infiltración tumoral del intestino o complicaciones de una cirugía intestinal previa se evalúan cuidadosamente antes del tratamiento y se vigilan estrechamente. El tratamiento se suspende ante una perforación o una fístula que no pueda controlarse.
• Hemorragia, en ocasiones mortal: cabozantinib no debe administrarse a pacientes que tengan o presenten riesgo de hemorragia grave. En el CHC, la hemorragia mortal fue más frecuente que con placebo; los factores de riesgo incluyen la invasión tumoral de vasos principales y la cirrosis con varices esofágicas, hipertensión portal o trombocitopenia.
• Tromboembolia: acontecimientos venosos (incluida la embolia pulmonar y, en el CHC, la trombosis de la vena porta) y arteriales, en ocasiones mortales. Usar con precaución en pacientes en riesgo y suspender ante un infarto agudo de miocardio u otra complicación tromboembólica clínicamente significativa. La tromboembolia venosa fue más frecuente en los TNE pancreáticos (19 %) que en los extrapancreáticos (3,8 %).
• Aneurismas y disecciones arteriales: el riesgo se sopesa antes del tratamiento en pacientes con hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Presión arterial, corazón y riñones

• Hipertensión: la presión arterial debe estar bien controlada antes de empezar y vigilarse de forma temprana y regular. La hipertensión persistente a pesar del tratamiento implica interrupción y una dosis menor; una crisis hipertensiva implica la suspensión.
• Insuficiencia cardíaca: el riesgo está aumentado; se vigila a los pacientes y el tratamiento se suspende ante una insuficiencia cardíaca grave.
• Prolongación del intervalo QT: usar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, que reciban antiarrítmicos o que tengan cardiopatía, bradicardia o alteraciones electrolíticas; debe considerarse la realización de ECG periódicos y de controles de electrolitos.
• Proteinuria: la proteína en orina se vigila con regularidad y el tratamiento se suspende ante un síndrome nefrótico.

Cicatrización de heridas y osteonecrosis de la mandíbula

El tratamiento debe suspenderse al menos 28 días antes de una cirugía programada, incluida la cirugía dental o los procedimientos dentales invasivos, cuando sea posible, y reanudarse solo cuando la herida haya cicatrizado adecuadamente. Se realiza una exploración bucal antes del tratamiento y periódicamente durante este, con consejos de higiene bucal; se requiere precaución con otros medicamentos asociados a la osteonecrosis de la mandíbula, como los bifosfonatos.

Otra vigilancia

• Valores de laboratorio: se vigilan las plaquetas, los electrolitos (potasio, magnesio, calcio, sodio) y la función tiroidea; la hipocalcemia es más frecuente y más intensa en el cáncer de tiroides.
• SEPP: el SEPP grave puede requerir una interrupción, con una dosis menor una vez que se haya resuelto a grado 1.
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible: se considera en pacientes con convulsiones, cefalea, alteraciones visuales o confusión; el tratamiento se suspende si aparece.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil y las parejas femeninas de los pacientes varones deben evitar el embarazo. Los pacientes y sus parejas utilizan métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después; los anticonceptivos orales deben combinarse con un método de barrera.
• Embarazo: los estudios en animales mostraron efectos embriofetales y teratogénicos. Cabozantinib no debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación clínica de la mujer lo requiera.
• Lactancia: interrumpirla durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después.
• Fertilidad: los hallazgos no clínicos sugieren que la fertilidad masculina y femenina podría verse afectada; los pacientes deben buscar asesoramiento y considerar la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Lactosa

Los comprimidos de Cabometyx contienen lactosa (15,54 mg, 31,07 mg o 46,61 mg por comprimido). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Cabozantinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden aparecer fatiga y debilidad, por lo que se aconseja precaución.

Los comprimidos de Cabometyx no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en un frasco de plástico de 30 comprimidos con cierre a prueba de niños y recipientes desecantes de gel de sílice. Las cápsulas de Cometriq no deben conservarse a más de 25 °C y se mantienen en el envase original para protegerlas de la humedad. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

Cabometyx: 4 años. Cometriq: 3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un especialista con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Cabozantinib se toma en casa, por lo que se suministra, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.