Кабозантиниб

Кабозантиниб — низкомолекулярное соединение, которое ингибирует несколько рецепторных тирозинкиназ, участвующих в росте опухоли и ангиогенезе, патологической перестройке костной ткани, лекарственной устойчивости и метастазировании. Его основные мишени — MET, рецептор фактора роста гепатоцитов, и рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), поэтому он действует как на опухолевые клетки, так и на питающие их кровеносные сосуды.

Механизм действия

• MET и рецепторы VEGF: сигнальный путь MET способствует росту, инвазии и метастазированию опухолевых клеток; рецепторы VEGF 1, 2 и 3 запускают образование новых кровеносных сосудов.
• Другие киназы: кабозантиниб также ингибирует AXL (рецептор GAS6), RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT (рецептор фактора стволовых клеток), TRKB, FLT3 и TIE-2.
• RET: его активность в отношении RET имеет значение при медуллярной карциноме щитовидной железы; если статус мутации RET отрицательный или неизвестен, следует учитывать возможную меньшую пользу.
• Электрофизиология сердца: при дозе 140 мг в сутки (доза Cometriq) интервал QTcF увеличился на 10–15 мс на 29-й день, без новых ритмов. Ни у одного пациента в этом исследовании, а также в исследованиях ПКР, ГЦК и НЭО при дозе 60 мг не было подтверждено значения QTcF выше 500 мс.

Фармакокинетика

• Всасывание: максимальные концентрации в плазме достигаются через 3–4 часа после приёма дозы, второй пик — примерно через 24 часа, что указывает на энтерогепатическую рециркуляцию. Приём жирной пищи повысил максимальную концентрацию на 41 % и AUC на 57 %, поэтому дозы принимают натощак. Ежедневный приём (140 мг в течение 19 дней) привёл к кумуляции в 4–5 раз, равновесное состояние достигалось примерно к 15-му дню. Таблетки и капсулы не биоэквивалентны: максимальная концентрация при приёме таблетки была на 19 % выше, а AUC различалась менее чем на 10 %.
• Распределение: связывание с белками плазмы не менее 99,7 %; центральный объём распределения около 212 л.
• Метаболизм: печёночный, главным образом с участием CYP3A4, при минимальном вкладе CYP2C9. Основные неконъюгированные метаболиты обладают менее чем 1 % активности исходного вещества в отношении мишени.
• Элиминация: медленная; терминальный период полувыведения из плазмы составляет около 110 часов, а средний клиренс в равновесном состоянии — около 2,48 л/ч. Из меченной радиоактивным изотопом дозы около 54 % было выявлено в кале и 27 % в моче в течение 48 дней.
• Особые группы пациентов: лёгкое нарушение функции печени не изменяло экспозицию; данные при умеренном нарушении функции печени ограничены, а тяжёлое нарушение не изучалось. Экспозиция была до 30 % выше при лёгком или умеренном нарушении функции почек; тяжёлое нарушение функции почек не изучалось. Раса не оказывает клинически значимого влияния.

Кабозантиниб применяется у взрослых. Два препарата в ЕС имеют разные показания и дозы.

Cabometyx (таблетки, покрытые плёночной оболочкой)

• Распространённый почечно-клеточный рак (ПКР), монотерапия: лечение первой линии у пациентов промежуточного или неблагоприятного риска либо лечение после предшествующей терапии, направленной на VEGF.
• Распространённый ПКР, первая линия, в комбинации с ниволумабом.
• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), монотерапия: у пациентов, ранее получавших сорафениб.
• Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), монотерапия: местнораспространённый или метастатический ДРЩЖ, рефрактерный к радиоактивному йоду или не подходящий для его применения, с прогрессированием во время или после предшествующей системной терапии.
• Нейроэндокринные опухоли (НЭО): неоперабельные или метастатические высокодифференцированные внепанкреатические (epNET) и панкреатические (pNET) нейроэндокринные опухоли с прогрессированием после как минимум одной предшествующей системной терапии, кроме аналогов соматостатина.

Cometriq (твёрдые капсулы)

• Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ): прогрессирующий неоперабельный местнораспространённый или метастатический МРЩЖ. У пациентов с неизвестным или отрицательным статусом мутации RET (перестроенный при трансфекции) перед принятием решения о лечении следует взвесить возможную меньшую пользу.

• Гиперчувствительность к кабозантинибу или к любому из вспомогательных веществ.

По объединённым данным монотерапии Cabometyx (1 355 пациентов с ПКР, ГЦК, ДРЩЖ или НЭО), наиболее частыми побочными эффектами любой степени (не менее 25 % пациентов) были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ, ладонно-подошвенный синдром) и артериальная гипертензия.

Очень частые (≥1/10): анемия, тромбоцитопения, гипотиреоз, снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, дисгевзия, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия, кровотечение, дисфония, одышка, кашель, диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, СЛПЭ, сыпь, боль в конечностях, артралгия, утомляемость, воспаление слизистых оболочек, астения, периферические отёки, снижение массы тела, повышение активности АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): абсцесс, пневмония, нейтропения, лимфопения, дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия, периферическая нейропатия, шум в ушах, венозный тромбоз, артериальная гипотензия, эмболия, эмболия лёгочной артерии, аллергический ринит, перфорация желудочно-кишечного тракта, панкреатит, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль во рту, сухость во рту, дисфагия, метеоризм, печёночная энцефалопатия, зуд, алопеция, сухость кожи, изменение цвета волос, гиперкератоз, эритема, мышечные спазмы, протеинурия, повышение активности ГГТ, уровней креатинина, амилазы, липазы, холестерина и триглицеридов, снижение числа лейкоцитов.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): судороги, острое нарушение мозгового кровообращения, синдром задней обратимой энцефалопатии, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, гипертонический криз, артериальный тромбоз, артериальная эмболия, пневмоторакс, глоссодиния, холестатический гепатит, остеонекроз челюсти, осложнения заживления ран.

Частота неизвестна: аневризмы и расслоения артерий, кожный васкулит.

Наиболее частые серьёзные реакции различались в зависимости от типа опухоли и включали пневмонию, эмболию лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен и гипонатриемию (ПКР), печёночную энцефалопатию (ГЦК), плевральный выпот, остеонекроз челюсти и нарушение функции почек (ДРЩЖ), а также артериальную гипертензию (НЭО). При применении с ниволумабом тяжёлое (степени 3–4) повышение АЛТ и АСТ встречается чаще, чем при применении одного кабозантиниба. В SmPC Cometriq для его более высокой дозы приведены отдельные частоты.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин и грейпфрутовый сок): кетоконазол снижал клиренс кабозантиниба на 29 % и повышал экспозицию при однократном приёме на 38 %. Применять с осторожностью.
• Сильные индукторы CYP3A4 (такие как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал и зверобой продырявленный): рифампицин увеличивал клиренс в 4,3 раза и снижал экспозицию на 77 %. Следует избегать длительного одновременного применения и отдавать предпочтение альтернативам, не влияющим или слабо влияющим на CYP3A4.
• Препараты, снижающие кислотность: эзомепразол не оказывал клинически значимого влияния; при применении ингибиторов протонной помпы, блокаторов H2-рецепторов или антацидов коррекция дозы не требуется.
• Ингибиторы MRP2 (такие как циклоспорин, эфавиренз и эмтрицитабин): кабозантиниб является субстратом MRP2 in vitro, поэтому они могут повышать его концентрацию в плазме; применять с осторожностью.
• Секвестранты жёлчных кислот (колестирамин, колесевелам): могут снижать абсорбцию или реабсорбцию; клиническое значение неизвестно.
• Субстраты P-гликопротеина: кабозантиниб ингибирует P-gp и может повышать концентрации таких субстратов, как дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, фексофенадин, алискирен, амбризентан, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин и толваптан.
• Варфарин: взаимодействие возможно, поэтому следует контролировать значения МНО.
• Пероральные контрацептивы: влияние на контрацептивные стероиды не изучалось, поэтому рекомендуется дополнительный барьерный метод.
• Пища: избегать грейпфрута и грейпфрутового сока; пища повышает всасывание, поэтому дозы принимают натощак (см. ниже).

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки Cabometyx и капсулы Cometriq не биоэквивалентны, и их нельзя заменять одни другими.

Cabometyx в монотерапии (ПКР, ГЦК, ДРЩЖ, НЭО)

• 60 мг один раз в сутки до тех пор, пока пациент получает клиническую пользу или до развития неприемлемой токсичности.

Cabometyx с ниволумабом (первая линия при распространённом ПКР)

• 40 мг один раз в сутки, с ниволумабом внутривенно (240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели) или подкожно (600 мг каждые 2 недели или 1 200 мг каждые 4 недели).
• Кабозантиниб продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности; ниволумаб — до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования.

Cometriq (медуллярный рак щитовидной железы)

• 140 мг один раз в сутки в виде одной оранжевой капсулы 80 мг и трёх серых капсул 20 мг до тех пор, пока пациент получает пользу или до развития неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы

• Cabometyx в монотерапии: снизить до 40 мг в сутки, затем до 20 мг в сутки.
• Cabometyx с ниволумабом: снизить до 20 мг один раз в сутки, затем до 20 мг через день (дозу ниволумаба корректируют в соответствии с его собственной SmPC).
• Cometriq: снизить до 100 мг в сутки (одна капсула 80 мг и одна 20 мг), затем до 60 мг в сутки (три капсулы 20 мг).
• Переносимые реакции степени 1–2 обычно требуют только поддерживающей терапии. При непереносимых реакциях степени 2 или реакциях степени 3 лечение прерывают до снижения реакции до степени 1 или ниже и возобновляют в сниженной дозе. Реакции степени 4 требуют прерывания лечения и медицинской помощи, а возобновление в сниженной дозе возможно только при снижении реакции до степени 1 или ниже; в противном случае лечение прекращают окончательно.
• Печёночные ферменты при применении с ниволумабом: если активность АЛТ или АСТ повышается более чем в 3 раза и до 10 раз выше верхней границы нормы без повышения билирубина в 2 раза и более выше верхней границы, оба препарата прерывают до степени 1 или ниже (можно рассмотреть кортикостероиды). При повышении более чем в 10 раз или более чем в 3 раза при билирубине в 2 раза и более оба препарата отменяют окончательно.
• В основных исследованиях монотерапии 46–67 % пациентов потребовалось снижение дозы и 70–84 % — прерывание лечения; при применении с ниволумабом — 54,1 % и 73,4 %. Большинству пациентов, получающих Cometriq, требуется как минимум одна коррекция дозы.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): специальной коррекции не требуется. При применении Cometriq серьёзные нежелательные явления имели тенденцию встречаться чаще начиная с 75 лет.
• Нарушение функции почек: применять с осторожностью при лёгком или умеренном нарушении; не рекомендуется при тяжёлом нарушении.
• Нарушение функции печени (Cabometyx): коррекция не требуется при лёгком нарушении; данных при умеренном нарушении (класс B по Чайлд-Пью) слишком мало для рекомендации по дозированию, поэтому советуют тщательное наблюдение; не рекомендуется при тяжёлом нарушении (класс C по Чайлд-Пью).
• Нарушение функции печени (Cometriq): 60 мг один раз в сутки при лёгком или умеренном нарушении, под тщательным наблюдением; не рекомендуется при тяжёлом нарушении.
• Нарушение функции сердца: данные ограничены; специальных рекомендаций нет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза и способ применения

• Пропущенную дозу не следует принимать, если до следующей дозы остаётся менее 12 часов.
• Таблетки проглатывают целиком, не измельчая, а капсулы — целиком, не вскрывая, запивая полным стаканом воды. Не следует ничего есть как минимум за 2 часа до и до 1 часа после каждого приёма.

Тщательное наблюдение в первые недели

Большинство нежелательных реакций развивается рано, поэтому в течение первых восьми недель пациентов тщательно обследуют. К реакциям с ранним началом относятся гипокальциемия, гипокалиемия, тромбоцитопения, артериальная гипертензия, СЛПЭ, протеинурия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистых оболочек, запор, диарея, рвота). Некоторые серьёзные реакции, например желудочно-кишечный свищ, могут зависеть от накопленной дозы и появляться позже. Диарею, тошноту, рвоту, снижение аппетита и стоматит лечат безотлагательно (противорвотные, противодиарейные средства или антациды), чтобы предотвратить обезвоживание, электролитные нарушения и потерю массы тела.

Функция печени

Повышение АЛТ, АСТ и билирубина встречается часто. Функцию печени исследуют до начала лечения и тщательно контролируют во время него, изменяя дозу при ухудшении, связанном с лечением; при применении с ниволумабом повышение степени 3–4 встречается чаще, и действуют рекомендации для обоих препаратов. Отмечались редкие случаи синдрома исчезающих жёлчных протоков, все — у пациентов, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек до или вместе с кабозантинибом.

Печёночная энцефалопатия

В исследовании при ГЦК печёночная энцефалопатия встречалась чаще при применении кабозантиниба, чем плацебо, и относительно чаще у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью). У пациентов с ГЦК и нарушенной функцией печени диарея, рвота, снижение аппетита и электролитные нарушения, которые может вызывать кабозантиниб, способны её спровоцировать, поэтому за пациентами наблюдают для выявления её признаков.

Перфорации, кровотечения и тромбоэмболии

• Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом: пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, опухолевой инфильтрацией кишечника или осложнениями предшествующих операций на кишечнике тщательно обследуют до лечения и внимательно наблюдают. Лечение прекращают при перфорации или при свище, не поддающемся лечению.
• Кровотечение, иногда с летальным исходом: кабозантиниб не следует назначать пациентам с тяжёлым кровотечением или риском его развития. При ГЦК кровотечения с летальным исходом встречались чаще, чем при приёме плацебо; к факторам риска относятся опухолевая инвазия крупных сосудов и цирроз с варикозным расширением вен пищевода, портальной гипертензией или тромбоцитопенией.
• Тромбоэмболия: венозные события (включая эмболию лёгочной артерии и, при ГЦК, тромбоз воротной вены) и артериальные события, иногда с летальным исходом. Применять с осторожностью у пациентов группы риска и прекратить лечение при остром инфаркте миокарда или другом клинически значимом тромбоэмболическом осложнении. Венозная тромбоэмболия встречалась чаще при панкреатических (19 %), чем при внепанкреатических НЭО (3,8 %).
• Аневризмы и расслоения артерий: риск оценивают до начала лечения у пациентов с артериальной гипертензией или аневризмой в анамнезе.

Артериальное давление, сердце и почки

• Артериальная гипертензия: артериальное давление должно быть хорошо контролируемым до начала лечения; его следует измерять рано и регулярно. Сохранение гипертензии несмотря на лечение означает прерывание лечения и снижение дозы; гипертонический криз означает отмену.
• Сердечная недостаточность: риск повышен; пациентов наблюдают, лечение прекращают при тяжёлой сердечной недостаточности.
• Удлинение интервала QT: применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, получающих антиаритмические препараты или страдающих заболеванием сердца, брадикардией или электролитными нарушениями; следует рассмотреть периодическое проведение ЭКГ и контроль электролитов.
• Протеинурия: белок в моче регулярно контролируют, лечение прекращают при нефротическом синдроме.

Заживление ран и остеонекроз челюсти

По возможности лечение следует прекратить как минимум за 28 дней до планового хирургического вмешательства, включая стоматологические операции и инвазивные стоматологические процедуры, и возобновлять только после достаточного заживления раны. До лечения и периодически во время него проводят осмотр полости рта с рекомендациями по гигиене полости рта; необходима осторожность при применении других препаратов, связанных с остеонекрозом челюсти, например бисфосфонатов.

Прочий контроль

• Лабораторные показатели: контролируют тромбоциты, электролиты (калий, магний, кальций, натрий) и функцию щитовидной железы; гипокальциемия встречается чаще и протекает тяжелее при раке щитовидной железы.
• СЛПЭ: тяжёлая СЛПЭ может потребовать прерывания лечения со снижением дозы после её разрешения до степени 1.
• Синдром задней обратимой энцефалопатии: его предполагают у пациентов с судорогами, головной болью, нарушениями зрения или спутанностью сознания; при его развитии лечение прекращают.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом и партнёрши пациентов-мужчин должны избегать беременности. Пациенты и их партнёры используют эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум 4 месяца после него; пероральные контрацептивы следует сочетать с барьерным методом.
• Беременность: исследования на животных показали эмбриофетальные и тератогенные эффекты. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, если только состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: прекратить на время лечения и как минимум на 4 месяца после него.
• Фертильность: доклинические данные позволяют предположить, что мужская и женская фертильность может быть нарушена; пациентам следует обратиться за консультацией и рассмотреть сохранение фертильности до начала лечения.

Лактоза

Таблетки Cabometyx содержат лактозу (15,54 мг, 31,07 мг или 46,61 мг на таблетку). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать утомляемость и слабость, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.

Таблетки Cabometyx не требуют особых условий хранения. Они поставляются во флаконе из пластика по 30 таблеток с защитной от детей крышкой и контейнерами с осушителем из силикагеля. Капсулы Cometriq не следует хранить при температуре выше 25 °C; их хранят в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

Cabometyx: 4 года. Cometriq: 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению специалиста, имеющего опыт противоопухолевого лечения. Кабозантиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.