Cabozantinib

Cabozantinib ist ein niedermolekularer Wirkstoff, der mehrere Rezeptor-Tyrosinkinasen hemmt, die an Tumorwachstum und Angiogenese, pathologischem Knochenumbau, Arzneimittelresistenz und Metastasierung beteiligt sind. Seine wichtigsten Zielstrukturen sind MET, der Rezeptor des Hepatozyten-Wachstumsfaktors, und die Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF); es wirkt daher sowohl auf Tumorzellen als auch auf die Blutgefäße, die sie versorgen.

Wirkmechanismus

• MET und VEGF-Rezeptoren: Die MET-Signalübertragung fördert Wachstum, Invasion und Metastasierung von Tumorzellen; die VEGF-Rezeptoren 1, 2 und 3 treiben die Bildung neuer Blutgefäße an.
• Weitere Kinasen: Cabozantinib hemmt außerdem AXL (den GAS6-Rezeptor), RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT (den Stammzellfaktor-Rezeptor), TRKB, FLT3 und TIE-2.
• RET: Seine Aktivität gegen RET ist für das medulläre Schilddrüsenkarzinom von Bedeutung; ist der RET-Mutationsstatus negativ oder unbekannt, ist ein möglicherweise geringerer Nutzen zu berücksichtigen.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 140 mg täglich (der Cometriq-Dosis) stieg das QTcF-Intervall an Tag 29 um 10–15 ms an, ohne neue Herzrhythmen. Bei keinem Patienten dieser Studie oder der RCC-, HCC- und NET-Studien mit 60 mg wurde ein bestätigtes QTcF von mehr als 500 ms festgestellt.

Pharmakokinetik

• Resorption: Plasmaspitzenspiegel 3 bis 4 Stunden nach einer Dosis, mit einem zweiten Peak etwa 24 Stunden später, der auf eine enterohepatische Rezirkulation hindeutet. Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die maximale Konzentration um 41 % und die AUC um 57 %, daher werden die Dosen nüchtern eingenommen. Die tägliche Gabe (140 mg über 19 Tage) führte zu einer 4- bis 5-fachen Akkumulation, wobei der Steady State etwa an Tag 15 erreicht wurde. Tabletten und Kapseln sind nicht bioäquivalent: Die maximale Konzentration war mit der Tablette um 19 % höher, während sich die AUC um weniger als 10 % unterschied.
• Verteilung: zu mindestens 99,7 % an Plasmaproteine gebunden; zentrales Verteilungsvolumen etwa 212 l.
• Metabolismus: hepatisch, überwiegend über CYP3A4, bei minimalem Beitrag von CYP2C9. Die wichtigsten nicht konjugierten Metaboliten besitzen weniger als 1 % der Wirkstärke der Ausgangssubstanz an der Zielstruktur.
• Elimination: langsam; die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 110 Stunden und die mittlere Clearance im Steady State etwa 2,48 l/h. Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 48 Tagen etwa 54 % im Stuhl und 27 % im Urin wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Eine leichte Einschränkung der Leberfunktion veränderte die Exposition nicht; die Daten bei mäßiger Einschränkung der Leberfunktion sind begrenzt, und eine schwere Einschränkung wurde nicht untersucht. Bei leichter oder mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion war die Exposition um bis zu 30 % höher; eine schwere Einschränkung der Nierenfunktion wurde nicht untersucht. Die ethnische Zugehörigkeit hat keine klinisch relevante Wirkung.

Cabozantinib wird bei Erwachsenen angewendet. Die beiden EU-Produkte haben unterschiedliche Anwendungsgebiete und Dosierungen.

Cabometyx (Filmtabletten)

• Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC), Monotherapie: Erstlinienbehandlung bei Patienten mit mittlerem oder ungünstigem Risiko oder Behandlung nach vorangegangener VEGF-gerichteter Therapie.
• Fortgeschrittenes RCC, Erstlinie, in Kombination mit Nivolumab.
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC), Monotherapie: bei Patienten, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.
• Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC), Monotherapie: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes DTC, das gegenüber radioaktivem Jod refraktär oder dafür nicht geeignet ist und während oder nach einer vorangegangenen systemischen Therapie fortgeschritten ist.
• Neuroendokrine Tumoren (NET): nicht resezierbare oder metastasierte, gut differenzierte extrapankreatische (epNET) und pankreatische (pNET) neuroendokrine Tumoren, die nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie außer Somatostatin-Analoga fortgeschritten sind.

Cometriq (Hartkapseln)

• Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC): progredientes, nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes MTC. Bei Patienten, deren Mutationsstatus für RET (bei der Transfektion umgelagert) unbekannt oder negativ ist, ist vor der Behandlungsentscheidung ein möglicherweise geringerer Nutzen abzuwägen.

• Überempfindlichkeit gegen Cabozantinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

In den gepoolten Monotherapie-Daten zu Cabometyx (1.355 Patienten mit RCC, HCC, DTC oder NET) waren die häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades (bei mindestens 25 % der Patienten) Diarrhö, Fatigue, Übelkeit, verminderter Appetit, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES, Hand-Fuß-Syndrom) und Hypertonie.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, verminderter Appetit, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypoalbuminämie, Hypokalzämie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Blutung, Dysphonie, Dyspnoe, Husten, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie, PPES, Hautausschlag, Schmerz in einer Extremität, Arthralgie, Fatigue, Schleimhautentzündung, Asthenie, periphere Ödeme, Gewichtsabnahme, erhöhte Werte von ALT, AST und alkalischer Phosphatase im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Abszess, Pneumonie, Neutropenie, Lymphopenie, Dehydratation, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hyperbilirubinämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie, periphere Neuropathie, Tinnitus, venöse Thrombose, Hypotonie, Embolie, Lungenembolie, allergische Rhinitis, gastrointestinale Perforation, Pankreatitis, Fistel, gastroösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mundraum, Mundtrockenheit, Dysphagie, Flatulenz, hepatische Enzephalopathie, Pruritus, Alopezie, trockene Haut, Haarfarbveränderung, Hyperkeratose, Erythem, Muskelspasmen, Proteinurie, erhöhte Werte von GGT, Kreatinin, Amylase, Lipase, Cholesterin und Triglyzeriden, verminderte Leukozytenzahl.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Krampfanfall, zerebrovaskulärer Insult, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, akuter Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, hypertensive Krise, arterielle Thrombose, arterielle Embolie, Pneumothorax, Glossodynie, cholestatische Hepatitis, Osteonekrose des Kiefers, Wundheilungskomplikationen.

Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen, kutane Vaskulitis.

Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen variierten je nach Tumorart und umfassten Pneumonie, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Hyponatriämie (RCC), hepatische Enzephalopathie (HCC), Pleuraerguss, Osteonekrose des Kiefers und Nierenfunktionsstörung (DTC) sowie Hypertonie (NET). Mit Nivolumab sind schwere (Grad 3–4) Anstiege von ALT und AST häufiger als mit Cabozantinib allein. Die Fachinformation zu Cometriq nennt für die höhere Dosis gesonderte Häufigkeiten.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin und Grapefruitsaft): Ketoconazol verringerte die Clearance von Cabozantinib um 29 % und erhöhte die Exposition nach einer Einzeldosis um 38 %. Mit Vorsicht anwenden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskraut): Rifampicin erhöhte die Clearance um das 4,3-Fache und senkte die Exposition um 77 %. Eine chronische gleichzeitige Gabe ist zu vermeiden; Alternativen mit keinem oder nur geringem Einfluss auf CYP3A4 sind vorzuziehen.
• Säurereduzierende Arzneimittel: Esomeprazol hatte keinen klinisch signifikanten Effekt; bei Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• MRP2-Inhibitoren (wie Ciclosporin, Efavirenz und Emtricitabin): Cabozantinib ist in vitro ein MRP2-Substrat, daher können diese seine Plasmaspiegel erhöhen; mit Vorsicht anwenden.
• Gallensäure-Komplexbildner (Colestyramin, Colesevelam): können die Resorption oder Rückresorption verringern; die klinische Bedeutung ist unbekannt.
• P-Glykoprotein-Substrate: Cabozantinib hemmt P-gp und kann die Spiegel von Substraten wie Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin und Tolvaptan erhöhen.
• Warfarin: Eine Wechselwirkung ist möglich, daher sollten die INR-Werte überwacht werden.
• Orale Kontrazeptiva: Die Wirkung auf kontrazeptive Steroide wurde nicht untersucht, daher wird eine zusätzliche Barrieremethode empfohlen.
• Nahrung: Grapefruit und Grapefruitsaft meiden; Nahrung erhöht die Resorption, daher werden die Dosen nüchtern eingenommen (siehe unten).

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung hat. Cabometyx-Tabletten und Cometriq-Kapseln sind nicht bioäquivalent und dürfen nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Cabometyx-Monotherapie (RCC, HCC, DTC, NET)

• 60 mg einmal täglich, solange der Patient klinisch profitiert oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.

Cabometyx mit Nivolumab (fortgeschrittenes RCC, Erstlinie)

• 40 mg einmal täglich, mit Nivolumab entweder intravenös (240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen) oder subkutan (600 mg alle 2 Wochen oder 1.200 mg alle 4 Wochen).
• Cabozantinib wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt; Nivolumab bis zum Fortschreiten, bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Fortschreiten.

Cometriq (medulläres Schilddrüsenkarzinom)

• 140 mg einmal täglich, eingenommen als eine orangefarbene 80-mg-Kapsel und drei graue 20-mg-Kapseln, solange der Patient profitiert oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.

Dosisanpassungen

• Cabometyx-Monotherapie: Reduktion auf 40 mg täglich, dann auf 20 mg täglich.
• Cabometyx mit Nivolumab: Reduktion auf 20 mg einmal täglich, dann auf 20 mg jeden zweiten Tag (Nivolumab wird gemäß seiner eigenen Fachinformation angepasst).
• Cometriq: Reduktion auf 100 mg täglich (eine 80-mg- und eine 20-mg-Kapsel), dann auf 60 mg täglich (drei 20-mg-Kapseln).
• Verträgliche Reaktionen vom Grad 1–2 erfordern in der Regel nur unterstützende Maßnahmen. Bei nicht tolerierbaren Reaktionen vom Grad 2 oder bei Reaktionen vom Grad 3 wird die Behandlung unterbrochen, bis die Reaktion Grad 1 oder niedriger erreicht hat, und mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen. Reaktionen vom Grad 4 erfordern eine Unterbrechung und ärztliche Versorgung, mit Wiederaufnahme in reduzierter Dosis nur, wenn sie auf Grad 1 oder niedriger abklingen; andernfalls wird die Behandlung dauerhaft abgebrochen.
• Leberenzyme mit Nivolumab: Steigt ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache und bis zum 10-Fachen der Obergrenze des Normbereichs, ohne dass Bilirubin das 2-Fache der Obergrenze oder mehr erreicht, werden beide Arzneimittel unterbrochen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist (Kortikosteroide können erwogen werden). Bei mehr als dem 10-Fachen oder bei mehr als dem 3-Fachen mit Bilirubin beim 2-Fachen oder darüber werden beide dauerhaft abgesetzt.
• In den zulassungsrelevanten Monotherapie-Studien benötigten 46–67 % der Patienten eine Dosisreduktion und 70–84 % eine Unterbrechung; mit Nivolumab waren es 54,1 % und 73,4 %. Die meisten Patienten unter Cometriq benötigen mindestens eine Dosisanpassung.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre oder älter): keine spezielle Anpassung. Unter Cometriq traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ab 75 Jahren tendenziell häufiger auf.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: bei leichter oder mäßiger Einschränkung mit Vorsicht anwenden; bei schwerer Einschränkung nicht empfohlen.
• Eingeschränkte Leberfunktion (Cabometyx): keine Anpassung bei leichter Einschränkung; die Daten bei mäßiger Einschränkung (Child-Pugh B) sind für eine Dosierungsempfehlung zu begrenzt, daher wird eine engmaschige Überwachung empfohlen; bei schwerer Einschränkung (Child-Pugh C) nicht empfohlen.
• Eingeschränkte Leberfunktion (Cometriq): 60 mg einmal täglich bei leichter oder mäßiger Einschränkung, mit engmaschiger Überwachung; bei schwerer Einschränkung nicht empfohlen.
• Eingeschränkte Herzfunktion: begrenzte Daten; keine spezielle Empfehlung.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit im Alter unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Ausgelassene Dosis und Art der Anwendung

• Eine ausgelassene Dosis sollte nicht nachgeholt werden, wenn die nächste Dosis in weniger als 12 Stunden fällig ist.
• Die Tabletten unzerkaut im Ganzen und die Kapseln ungeöffnet im Ganzen mit einem vollen Glas Wasser schlucken. Von mindestens 2 Stunden vor bis 1 Stunde nach jeder Dosis sollte nichts gegessen werden.

Engmaschige Überwachung in den ersten Wochen

Die meisten Nebenwirkungen treten früh auf, daher werden die Patienten in den ersten acht Wochen engmaschig untersucht. Zu den Reaktionen mit frühem Beginn gehören Hypokalzämie, Hypokaliämie, Thrombozytopenie, Hypertonie, PPES, Proteinurie und gastrointestinale Ereignisse (Bauchschmerzen, Schleimhautentzündung, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen). Einige schwerwiegende Reaktionen, wie gastrointestinale Fisteln, können von der kumulativen Dosis abhängen und später auftreten. Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und Stomatitis werden umgehend behandelt (Antiemetika, Antidiarrhoika oder Antazida), um Dehydratation, Elektrolytstörungen und Gewichtsverlust zu verhindern.

Leberfunktion

Anstiege von ALT, AST und Bilirubin sind häufig. Die Leberfunktion wird vor der Behandlung geprüft und während der Behandlung engmaschig überwacht, mit Dosisänderungen bei behandlungsbedingter Verschlechterung; mit Nivolumab sind Anstiege vom Grad 3–4 häufiger, und die Hinweise für beide Arzneimittel gelten. In seltenen Fällen trat ein Syndrom der verschwindenden Gallengänge auf, ausschließlich bei Patienten, die vor oder zusammen mit Cabozantinib Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten hatten.

Hepatische Enzephalopathie

In der HCC-Studie war die hepatische Enzephalopathie unter Cabozantinib häufiger als unter Placebo, und sie war bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) relativ häufiger. Bei HCC-Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können die durch Cabozantinib möglichen Diarrhö, Erbrechen, verminderter Appetit und Elektrolytstörungen sie auslösen, daher werden die Patienten auf ihre Anzeichen hin überwacht.

Perforationen, Blutungen und Thromboembolien

• Gastrointestinale Perforationen und Fisteln, teilweise tödlich: Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, Tumorinfiltration des Darms oder Komplikationen früherer Darmoperationen werden vor der Behandlung sorgfältig beurteilt und engmaschig überwacht. Die Behandlung wird bei einer Perforation oder bei einer nicht beherrschbaren Fistel abgebrochen.
• Blutung, teilweise tödlich: Cabozantinib sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die an schweren Blutungen leiden oder bei denen ein Risiko dafür besteht. Beim HCC waren tödliche Blutungen häufiger als unter Placebo; zu den Risikofaktoren gehören die Tumorinvasion großer Gefäße sowie eine Leberzirrhose mit Ösophagusvarizen, portaler Hypertension oder Thrombozytopenie.
• Thromboembolie: venöse Ereignisse (einschließlich Lungenembolie und, beim HCC, Pfortaderthrombose) und arterielle Ereignisse, teilweise tödlich. Bei Patienten mit entsprechendem Risiko mit Vorsicht anwenden und bei akutem Myokardinfarkt oder einer anderen klinisch signifikanten thromboembolischen Komplikation absetzen. Venöse Thromboembolien waren bei pankreatischen (19 %) häufiger als bei extrapankreatischen NET (3,8 %).
• Aneurysmen und Arteriendissektionen: Bei Patienten mit Hypertonie oder einem Aneurysma in der Vorgeschichte wird das Risiko vor der Behandlung abgewogen.

Blutdruck, Herz und Nieren

• Hypertonie: Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn gut eingestellt sein und früh sowie regelmäßig überwacht werden. Persistierende Hypertonie trotz Behandlung bedeutet Unterbrechung und niedrigere Dosis; eine hypertensive Krise bedeutet Abbruch.
• Herzinsuffizienz: Das Risiko ist erhöht; die Patienten werden überwacht, und die Behandlung wird bei schwerer Herzinsuffizienz abgebrochen.
• QT-Verlängerung: Mit Vorsicht anwenden bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, unter Antiarrhythmika oder mit Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen; regelmäßige EKGs und Elektrolytkontrollen sollten erwogen werden.
• Proteinurie: Das Urinprotein wird regelmäßig überwacht, und die Behandlung wird beim nephrotischen Syndrom abgebrochen.

Wundheilung und Osteonekrose des Kiefers

Die Behandlung sollte, wenn möglich, mindestens 28 Tage vor einer geplanten Operation, einschließlich zahnärztlicher Operationen oder invasiver zahnärztlicher Eingriffe, abgebrochen und erst wieder aufgenommen werden, wenn die Wunde ausreichend verheilt ist. Vor und regelmäßig während der Behandlung erfolgt eine Untersuchung der Mundhöhle mit Hinweisen zur Mundhygiene; Vorsicht ist bei anderen Arzneimitteln geboten, die mit einer Osteonekrose des Kiefers in Verbindung gebracht werden, wie Bisphosphonaten.

Weitere Überwachung

• Laborwerte: Thrombozyten, Elektrolyte (Kalium, Magnesium, Kalzium, Natrium) und Schilddrüsenfunktion werden überwacht; eine Hypokalzämie ist bei Schilddrüsenkrebs häufiger und stärker ausgeprägt.
• PPES: Ein schweres PPES kann eine Unterbrechung erfordern, mit niedrigerer Dosis, sobald es auf Grad 1 abgeklungen ist.
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom: wird bei Patienten mit Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder Verwirrtheit in Betracht gezogen; die Behandlung wird abgebrochen, wenn es auftritt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter und die Partnerinnen männlicher Patienten müssen eine Schwangerschaft vermeiden. Patienten und ihre Partner wenden während der Behandlung und für mindestens 4 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung an; orale Kontrazeptiva sollten mit einer Barrieremethode kombiniert werden.
• Schwangerschaft: Tierstudien zeigten embryo-fetale und teratogene Wirkungen. Cabozantinib sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Zustand der Frau dies erfordert.
• Stillzeit: während der Behandlung und für mindestens 4 Monate danach abstillen.
• Fertilität: Nicht klinische Befunde deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein kann; Patienten sollten sich beraten lassen und vor der Behandlung eine Fertilitätserhaltung erwägen.

Lactose

Cabometyx-Tabletten enthalten Lactose (15,54 mg, 31,07 mg oder 46,61 mg pro Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und ist damit im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Cabozantinib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können Fatigue und Schwäche auftreten, daher ist Vorsicht geboten.

Cabometyx-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in einer Kunststoffflasche mit 30 Tabletten, kindergesichertem Verschluss und Trockenmittelbehältern mit Kieselgel geliefert. Cometriq-Kapseln sollten nicht über 25 °C gelagert werden und werden in der Originalverpackung aufbewahrt, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Cabometyx: 4 Jahre. Cometriq: 3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Krebstherapie erfahrenen Facharztes. Cabozantinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.