Kabozantynib

Kabozantynib jest związkiem drobnocząsteczkowym, który hamuje kilka receptorowych kinaz tyrozynowych zaangażowanych we wzrost guza i angiogenezę, patologiczną przebudowę kości, oporność na leki i szerzenie się przerzutów. Jego głównymi celami są MET, receptor czynnika wzrostu hepatocytów, oraz receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), dlatego działa zarówno na komórki nowotworowe, jak i na zaopatrujące je naczynia krwionośne.

Mechanizm działania

• MET i receptory VEGF: sygnalizacja MET sprzyja wzrostowi, inwazji i przerzutowaniu komórek nowotworowych; receptory VEGF 1, 2 i 3 napędzają tworzenie nowych naczyń krwionośnych.
• Inne kinazy: kabozantynib hamuje również AXL (receptor GAS6), RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT (receptor czynnika komórek macierzystych), TRKB, FLT3 i TIE-2.
• RET: jego aktywność wobec RET ma znaczenie w rdzeniastym raku tarczycy; gdy status mutacji RET jest ujemny lub nieznany, należy uwzględnić możliwą mniejszą korzyść.
• Elektrofizjologia serca: przy dawce 140 mg na dobę (dawka produktu Cometriq) odstęp QTcF wydłużył się o 10–15 ms w 29. dniu, bez nowych rytmów. U żadnego pacjenta w tym badaniu ani w badaniach RCC, HCC i NET z dawką 60 mg nie stwierdzono potwierdzonego QTcF powyżej 500 ms.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenia w osoczu występują od 3 do 4 godzin po podaniu dawki, z drugim szczytem po około 24 godzinach, co sugeruje krążenie jelitowo-wątrobowe. Posiłek bogatotłuszczowy zwiększył maksymalne stężenie o 41% i AUC o 57%, dlatego dawki przyjmuje się na czczo. Codzienne dawkowanie (140 mg przez 19 dni) dało 4- do 5-krotną kumulację, ze stanem stacjonarnym osiąganym około 15. dnia. Tabletki i kapsułki nie są biorównoważne: maksymalne stężenie było o 19% większe po tabletce, natomiast AUC różniło się o mniej niż 10%.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w co najmniej 99,7%; centralna objętość dystrybucji około 212 l.
• Metabolizm: wątrobowy, głównie przez CYP3A4, z minimalnym udziałem CYP2C9. Główne niesprzężone metabolity mają mniej niż 1% aktywności związku macierzystego wobec celu molekularnego.
• Eliminacja: powolna; końcowy okres półtrwania w osoczu wynosi około 110 godzin, a średni klirens w stanie stacjonarnym około 2,48 l/h. Z dawki znakowanej radioizotopem około 54% odzyskano w kale i 27% w moczu w ciągu 48 dni.
• Szczególne populacje: łagodne zaburzenia czynności wątroby nie zmieniały ekspozycji; dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby są ograniczone, a ciężkich zaburzeń nie badano. Ekspozycja była do 30% większa w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek; ciężkich zaburzeń czynności nerek nie badano. Rasa nie ma klinicznie istotnego wpływu.

Kabozantynib jest stosowany u dorosłych. Dwa produkty w UE mają różne wskazania i dawki.

Cabometyx (tabletki powlekane)

• Zaawansowany rak nerkowokomórkowy (RCC), monoterapia: leczenie pierwszej linii u pacjentów o pośrednim lub niekorzystnym ryzyku albo leczenie po wcześniejszej terapii ukierunkowanej na VEGF.
• Zaawansowany RCC, pierwsza linia, w skojarzeniu z niwolumabem.
• Rak wątrobowokomórkowy (HCC), monoterapia: u pacjentów leczonych wcześniej sorafenibem.
• Zróżnicowany rak tarczycy (DTC), monoterapia: miejscowo zaawansowany lub z przerzutami DTC, oporny na jod promieniotwórczy lub niekwalifikujący się do jego stosowania, z progresją w trakcie lub po wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.
• Guzy neuroendokrynne (NET): nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne pozatrzustkowe (epNET) i trzustki (pNET) z progresją po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej innej niż analogi somatostatyny.

Cometriq (kapsułki twarde)

• Rdzeniasty rak tarczycy (MTC): postępujący, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami MTC. U pacjentów, u których status mutacji RET (rearanżowany podczas transfekcji) jest nieznany lub ujemny, przed podjęciem decyzji o leczeniu należy rozważyć możliwą mniejszą korzyść.

• Nadwrażliwość na kabozantynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W zbiorczych danych dotyczących monoterapii produktem Cabometyx (1355 pacjentów z RCC, HCC, DTC lub NET) najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia (co najmniej 25% pacjentów) były biegunka, zmęczenie, nudności, zmniejszenie apetytu, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES, zespół ręka-stopa) i nadciśnienie tętnicze.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie apetytu, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipoalbuminemia, hipokalcemia, zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, krwotok, dysfonia, duszność, kaszel, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, ból brzucha, niestrawność, PPES, wysypka, ból kończyn, bóle stawów, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, osłabienie, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): ropień, zapalenie płuc, neutropenia, limfopenia, odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hiperbilirubinemia, hiperglikemia, hipoglikemia, neuropatia obwodowa, szumy uszne, zakrzepica żylna, niedociśnienie tętnicze, zatorowość, zatorowość płucna, alergiczny nieżyt nosa, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka, choroba refluksowa przełyku, hemoroidy, ból jamy ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej, dysfagia, wzdęcia z oddawaniem gazów, encefalopatia wątrobowa, świąd, łysienie, suchość skóry, zmiana koloru włosów, nadmierne rogowacenie, rumień, skurcze mięśni, białkomocz, zwiększenie aktywności GGT, stężenia kreatyniny, aktywności amylazy i lipazy, stężenia cholesterolu i trójglicerydów, zmniejszenie liczby białych krwinek.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): drgawki, udar mózgu, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, ostry zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, przełom nadciśnieniowy, zakrzepica tętnicza, zator tętniczy, odma opłucnowa, ból języka, cholestatyczne zapalenie wątroby, martwica kości szczęki, powikłania w gojeniu ran.

Częstość nieznana: tętniaki i rozwarstwienia tętnic, zapalenie naczyń skóry.

Najczęstsze ciężkie reakcje różniły się w zależności od typu nowotworu i obejmowały zapalenie płuc, zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich i hiponatremię (RCC), encefalopatię wątrobową (HCC), wysięk w opłucnej, martwicę kości szczęki i zaburzenia czynności nerek (DTC) oraz nadciśnienie tętnicze (NET). W skojarzeniu z niwolumabem ciężkie (stopnia 3–4) zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występują częściej niż po samym kabozantynibie. W SmPC produktu Cometriq podano odrębne częstości dla jego większej dawki.

• Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak rytonawir, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna i sok grejpfrutowy): ketokonazol zmniejszył klirens kabozantynibu o 29% i zwiększył ekspozycję po podaniu pojedynczej dawki o 38%. Stosować ostrożnie.
• Silne induktory CYP3A4 (takie jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital i ziele dziurawca): ryfampicyna zwiększyła klirens 4,3-krotnie i zmniejszyła ekspozycję o 77%. Należy unikać przewlekłego jednoczesnego stosowania i preferować alternatywy o niewielkim lub żadnym wpływie na CYP3A4.
• Leki zmniejszające kwasowość: ezomeprazol nie miał klinicznie istotnego wpływu; nie ma potrzeby dostosowania dawki podczas stosowania inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 lub leków zobojętniających.
• Inhibitory MRP2 (takie jak cyklosporyna, efawirenz i emtrycytabina): kabozantynib jest substratem MRP2 in vitro, więc leki te mogą zwiększać jego stężenie w osoczu; stosować ostrożnie.
• Sekwestranty kwasów żółciowych (cholestyramina, kolesewelam): mogą zmniejszać wchłanianie lub wchłanianie zwrotne; znaczenie kliniczne jest nieznane.
• Substraty glikoproteiny P: kabozantynib hamuje P-gp i może zwiększać stężenia substratów, takich jak eteksylan dabigatranu, digoksyna, kolchicyna, feksofenadyna, aliskiren, ambrisentan, marawirok, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, sytagliptyna i tolwaptan.
• Warfaryna: interakcja jest możliwa, dlatego należy monitorować wartości INR.
• Doustne środki antykoncepcyjne: wpływ na steroidy antykoncepcyjne nie był badany, dlatego zaleca się dodatkową metodę mechaniczną.
• Pokarm: unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego; pokarm zwiększa wchłanianie, dlatego dawki przyjmuje się na czczo (patrz niżej).

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki Cabometyx i kapsułki Cometriq nie są biorównoważne i nie wolno ich stosować zamiennie.

Cabometyx w monoterapii (RCC, HCC, DTC, NET)

• 60 mg raz na dobę, tak długo, jak pacjent odnosi korzyść kliniczną, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Cabometyx z niwolumabem (zaawansowany RCC, pierwsza linia)

• 40 mg raz na dobę, z niwolumabem dożylnie (240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie) lub podskórnie (600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie).
• Kabozantynib kontynuuje się do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności; niwolumab do progresji, niedopuszczalnej toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji.

Cometriq (rdzeniasty rak tarczycy)

• 140 mg raz na dobę, przyjmowane jako jedna pomarańczowa kapsułka 80 mg i trzy szare kapsułki 20 mg, tak długo, jak pacjent odnosi korzyść, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Dostosowanie dawki

• Cabometyx w monoterapii: zmniejszyć do 40 mg na dobę, następnie do 20 mg na dobę.
• Cabometyx z niwolumabem: zmniejszyć do 20 mg raz na dobę, następnie do 20 mg co drugi dzień (niwolumab dostosowuje się zgodnie z jego własną SmPC).
• Cometriq: zmniejszyć do 100 mg na dobę (jedna kapsułka 80 mg i jedna 20 mg), następnie do 60 mg na dobę (trzy kapsułki 20 mg).
• Tolerowane reakcje stopnia 1–2 zwykle wymagają jedynie leczenia wspomagającego. W przypadku nietolerowanych reakcji stopnia 2 lub reakcji stopnia 3 leczenie przerywa się do czasu ustąpienia reakcji do stopnia 1 lub niższego i wznawia w zmniejszonej dawce. Reakcje stopnia 4 wymagają przerwania leczenia i opieki medycznej, a wznowienie w zmniejszonej dawce jest możliwe tylko wtedy, gdy ustąpią do stopnia 1 lub niższego; w przeciwnym razie leczenie przerywa się na stałe.
• Enzymy wątrobowe przy stosowaniu z niwolumabem: jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie powyżej 3-krotności i do 10-krotności górnej granicy normy bez stężenia bilirubiny na poziomie 2-krotności górnej granicy lub więcej, oba leki przerywa się do stopnia 1 lub niższego (można rozważyć kortykosteroidy). Powyżej 10-krotności lub powyżej 3-krotności przy stężeniu bilirubiny 2-krotnie wyższym lub więcej oba leki odstawia się na stałe.
• W kluczowych badaniach monoterapii 46–67% pacjentów wymagało zmniejszenia dawki, a 70–84% przerwania leczenia; w skojarzeniu z niwolumabem odpowiednio 54,1% i 73,4%. Większość pacjentów leczonych produktem Cometriq wymaga co najmniej jednego dostosowania dawki.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starsze): bez szczególnego dostosowania dawki. W przypadku produktu Cometriq ciężkie zdarzenia niepożądane miały tendencję do częstszego występowania od 75. roku życia.
• Zaburzenia czynności nerek: stosować ostrożnie w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; nie zaleca się w zaburzeniach ciężkich.
• Zaburzenia czynności wątroby (Cabometyx): bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych; dane dotyczące zaburzeń umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) są zbyt ograniczone, by zalecić dawkowanie, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie; nie zaleca się w zaburzeniach ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh).
• Zaburzenia czynności wątroby (Cometriq): 60 mg raz na dobę w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych, ze ścisłym monitorowaniem; nie zaleca się w zaburzeniach ciężkich.
• Zaburzenia czynności serca: ograniczone dane; brak szczególnych zaleceń.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięta dawka i sposób podawania

• Pominiętej dawki nie należy przyjmować, jeśli do następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin.
• Tabletki należy połykać w całości, bez kruszenia, a kapsułki w całości, bez otwierania, popijając pełną szklanką wody. Nie należy niczego jeść przez co najmniej 2 godziny przed i do 1 godziny po każdej dawce.

Ścisłe monitorowanie w pierwszych tygodniach

Większość działań niepożądanych występuje wcześnie, dlatego pacjentów ściśle ocenia się w ciągu pierwszych ośmiu tygodni. Do reakcji o wczesnym początku należą hipokalcemia, hipokaliemia, małopłytkowość, nadciśnienie tętnicze, PPES, białkomocz i zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, zaparcie, biegunka, wymioty). Niektóre ciężkie reakcje, takie jak przetoka przewodu pokarmowego, mogą zależeć od dawki skumulowanej i pojawiać się później. Biegunkę, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i zapalenie jamy ustnej leczy się niezwłocznie (leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające), aby zapobiec odwodnieniu, zaburzeniom elektrolitowym i utracie masy ciała.

Czynność wątroby

Zwiększenia AlAT, AspAT i bilirubiny są częste. Czynność wątroby bada się przed leczeniem i ściśle monitoruje w jego trakcie, zmieniając dawkę w przypadku pogorszenia związanego z leczeniem; w skojarzeniu z niwolumabem zwiększenia stopnia 3–4 są częstsze i obowiązują zalecenia dla obu leków. Zdarzały się rzadkie przypadki zespołu znikających przewodów żółciowych, wszystkie u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych przed kabozantynibem lub razem z nim.

Encefalopatia wątrobowa

W badaniu w HCC encefalopatia wątrobowa występowała częściej po kabozantynibie niż po placebo i była względnie częstsza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). U pacjentów z HCC z zaburzoną czynnością wątroby biegunka, wymioty, zmniejszenie apetytu i zaburzenia elektrolitowe, które może wywołać kabozantynib, mogą ją sprowokować, dlatego pacjentów obserwuje się pod kątem jej objawów.

Perforacje, krwawienia i choroba zakrzepowo-zatorowa

• Perforacje i przetoki przewodu pokarmowego, czasem śmiertelne: pacjentów z chorobą zapalną jelit, naciekaniem jelita przez nowotwór lub powikłaniami po wcześniejszych operacjach jelit starannie ocenia się przed leczeniem i ściśle monitoruje. Leczenie przerywa się w przypadku perforacji lub przetoki, której nie można opanować.
• Krwotok, czasem śmiertelny: kabozantynibu nie należy podawać pacjentom, u których występuje ciężkie krwawienie lub istnieje ryzyko jego wystąpienia. W HCC śmiertelne krwawienia występowały częściej niż po placebo; czynniki ryzyka obejmują naciekanie przez guz dużych naczyń oraz marskość wątroby z żylakami przełyku, nadciśnieniem wrotnym lub małopłytkowością.
• Choroba zakrzepowo-zatorowa: zdarzenia żylne (w tym zatorowość płucna oraz, w HCC, zakrzepica żyły wrotnej) i tętnicze, czasem śmiertelne. Stosować ostrożnie u pacjentów z grupy ryzyka i odstawić w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego lub innego klinicznie istotnego powikłania zakrzepowo-zatorowego. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa występowała częściej w guzach neuroendokrynnych trzustki (19%) niż pozatrzustkowych (3,8%).
• Tętniaki i rozwarstwienia tętnic: ryzyko rozważa się przed leczeniem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub tętniakiem w wywiadzie.

Ciśnienie tętnicze, serce i nerki

• Nadciśnienie tętnicze: ciśnienie tętnicze powinno być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia i monitorowane wcześnie oraz regularnie. Utrzymujące się nadciśnienie mimo leczenia oznacza przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki; przełom nadciśnieniowy oznacza odstawienie.
• Niewydolność serca: ryzyko jest zwiększone; pacjentów monitoruje się, a leczenie przerywa się w ciężkiej niewydolności serca.
• Wydłużenie odstępu QT: stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub z chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi; należy rozważyć okresowe badania EKG i kontrolę elektrolitów.
• Białkomocz: białko w moczu monitoruje się regularnie, a leczenie przerywa się w zespole nerczycowym.

Gojenie się ran i martwica kości szczęki

Leczenie należy, o ile to możliwe, przerwać co najmniej 28 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, w tym zabiegiem stomatologicznym lub inwazyjnymi procedurami stomatologicznymi, i wznowić dopiero po odpowiednim zagojeniu się rany. Badanie jamy ustnej wykonuje się przed leczeniem i okresowo w jego trakcie, wraz z poradą dotyczącą higieny jamy ustnej; należy zachować ostrożność przy stosowaniu innych leków związanych z martwicą kości szczęki, takich jak bisfosfoniany.

Pozostałe monitorowanie

• Wartości laboratoryjne: monitoruje się płytki krwi, elektrolity (potas, magnez, wapń, sód) i czynność tarczycy; hipokalcemia występuje częściej i jest cięższa w raku tarczycy.
• PPES: ciężki PPES może wymagać przerwania leczenia, ze zmniejszeniem dawki po ustąpieniu do stopnia 1.
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii: bierze się go pod uwagę u pacjentów z drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami widzenia lub splątaniem; jeśli wystąpi, leczenie przerywa się.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym oraz partnerki pacjentów płci męskiej muszą unikać ciąży. Pacjenci i ich partnerzy stosują skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu; doustne środki antykoncepcyjne należy łączyć z metodą mechaniczną.
• Ciąża: badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Kabozantynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu.
• Płodność: dane niekliniczne sugerują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona; pacjenci powinni zasięgnąć porady i rozważyć zabezpieczenie płodności przed leczeniem.

Laktoza

Tabletki Cabometyx zawierają laktozę (15,54 mg, 31,07 mg lub 46,61 mg na tabletkę). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, więc jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kabozantynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zmęczenie i osłabienie, dlatego zaleca się ostrożność.

Tabletki Cabometyx nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w plastikowej butelce zawierającej 30 tabletek, z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi i pojemnikami z żelem krzemionkowym jako pochłaniaczem wilgoci. Kapsułek Cometriq nie należy przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C; przechowuje się je w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Cabometyx: 4 lata. Cometriq: 3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie specjalisty doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym. Kabozantynib jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.