Cabozantinib

Cabozantinib is een klein molecuul dat meerdere receptortyrosinekinasen remt die betrokken zijn bij tumorgroei en angiogenese, pathologische botremodellering, geneesmiddelresistentie en uitzaaiing. De belangrijkste doelwitten zijn MET, de receptor voor hepatocytgroeifactor, en de receptoren voor de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), waardoor het zowel op tumorcellen als op de bloedvaten die deze van bloed voorzien werkt.

Werkingsmechanisme

• MET en VEGF-receptoren: MET-signalering bevordert de groei, invasie en uitzaaiing van tumorcellen; de VEGF-receptoren 1, 2 en 3 sturen de vorming van nieuwe bloedvaten aan.
• Andere kinasen: cabozantinib remt ook AXL (de GAS6-receptor), RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT (de stamcelfactorreceptor), TRKB, FLT3 en TIE-2.
• RET: de activiteit tegen RET speelt een rol bij medullair schildkliercarcinoom; wanneer de RET-mutatiestatus negatief of onbekend blijkt, moet rekening worden gehouden met een mogelijk lager voordeel.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 140 mg per dag (de dosis van Cometriq) nam het QTcF-interval op dag 29 met 10–15 ms toe, zonder nieuwe ritmes. Bij geen enkele patiënt in die studie, noch in de RCC-, HCC- en NET-studies met 60 mg, werd een bevestigde QTcF van meer dan 500 ms vastgesteld.

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekplasmaconcentraties 3 tot 4 uur na een dosis, met een tweede piek ongeveer 24 uur later die wijst op enterohepatische recirculatie. Een vetrijke maaltijd verhoogde de piekconcentratie met 41% en de AUC met 57%, daarom worden de doses nuchter ingenomen. Dagelijkse dosering (140 mg gedurende 19 dagen) gaf een 4- tot 5-voudige accumulatie, met steady state omstreeks dag 15. Tabletten en capsules zijn niet bio-equivalent: de piekconcentratie was 19% hoger met de tablet, terwijl de AUC minder dan 10% verschilde.
• Distributie: minstens 99,7% gebonden aan plasma-eiwitten; centraal verdelingsvolume ongeveer 212 l.
• Metabolisme: hepatisch, vooral via CYP3A4, met een minimale bijdrage van CYP2C9. De belangrijkste niet-geconjugeerde metabolieten hebben minder dan 1% van de werkzaamheid van de oorspronkelijke stof op het doelwit.
• Eliminatie: langzaam; de terminale plasmahalfwaardetijd bedraagt ongeveer 110 uur en de gemiddelde klaring bij steady state ongeveer 2,48 l/uur. Van een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 54% teruggevonden in de feces en 27% in de urine over 48 dagen.
• Bijzondere patiëntengroepen: milde leverfunctiestoornis veranderde de blootstelling niet; gegevens bij matige leverfunctiestoornis zijn beperkt en ernstige leverfunctiestoornis werd niet onderzocht. De blootstelling was tot 30% hoger bij milde of matige nierfunctiestoornis; ernstige nierfunctiestoornis werd niet onderzocht. Ras heeft geen klinisch relevant effect.

Cabozantinib wordt gebruikt bij volwassenen. De twee EU-producten hebben verschillende indicaties en doseringen.

Cabometyx (filmomhulde tabletten)

• Gevorderd niercelcarcinoom (RCC), monotherapie: eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een intermediair of slecht risico, of behandeling na eerdere op VEGF gerichte therapie.
• Gevorderd RCC, eerstelijns, in combinatie met nivolumab.
• Hepatocellulair carcinoom (HCC), monotherapie: bij patiënten die eerder met sorafenib zijn behandeld.
• Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC), monotherapie: lokaal gevorderd of gemetastaseerd DTC dat refractair voor radioactief jodium of daarvoor ongeschikt blijkt en dat progressie heeft vertoond tijdens of na eerdere systemische therapie.
• Neuro-endocriene tumoren (NET): inoperabele of gemetastaseerde, goed gedifferentieerde extrapancreatische (epNET) en pancreatische (pNET) neuro-endocriene tumoren die zijn gevorderd na ten minste één eerdere systemische therapie anders dan somatostatine-analogen.

Cometriq (harde capsules)

• Medullair schildkliercarcinoom (MTC): progressief, inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd MTC. Bij patiënten bij wie de RET-mutatiestatus (herschikt tijdens transfectie) onbekend of negatief blijkt, moet voor de behandelbeslissing een mogelijk lager voordeel worden afgewogen.

• Overgevoeligheid voor cabozantinib of voor een van de hulpstoffen.

In gepoolde monotherapiegegevens voor Cabometyx (1.355 patiënten met RCC, HCC, DTC of NET) waren de meest voorkomende bijwerkingen van elke graad (bij ten minste 25% van de patiënten) diarree, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES, hand-voetsyndroom) en hypertensie.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, trombocytopenie, hypothyreoïdie, verminderde eetlust, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie, hypoalbuminemie, hypocalciëmie, dysgeusie, hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie, hemorragie, dysfonie, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, stomatitis, constipatie, buikpijn, dyspepsie, PPES, huiduitslag, pijn in extremiteit, artralgie, vermoeidheid, slijmvliesontsteking, asthenie, perifeer oedeem, gewichtsafname, verhoogde ALT, AST en alkalische fosfatase in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): abces, pneumonie, neutropenie, lymfopenie, dehydratie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hyperbilirubinemie, hyperglykemie, hypoglykemie, perifere neuropathie, tinnitus, veneuze trombose, hypotensie, embolie, longembolie, allergische rinitis, gastro-intestinale perforatie, pancreatitis, fistel, gastro-oesofageale refluxziekte, hemorroïden, orale pijn, droge mond, dysfagie, flatulentie, hepatische encefalopathie, pruritus, alopecia, droge huid, verandering van haarkleur, hyperkeratose, erytheem, spierspasmen, proteïnurie, verhoogde GGT, creatinine, amylase, lipase, cholesterol en triglyceriden, verlaagd aantal witte bloedcellen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): convulsie, cerebrovasculair accident, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acuut myocardinfarct, hartfalen, hypertensieve crisis, arteriële trombose, arteriële embolie, pneumothorax, glossodynie, cholestatische hepatitis, osteonecrose van de kaak, wondcomplicaties.

Niet bekend: aneurysma’s en arteriële dissecties, cutane vasculitis.

De meest voorkomende ernstige reacties verschilden per tumortype en omvatten pneumonie, longembolie, diepe veneuze trombose en hyponatriëmie (RCC), hepatische encefalopathie (HCC), pleurale effusie, osteonecrose van de kaak en nierfunctiestoornis (DTC) en hypertensie (NET). Met nivolumab komen ernstige (graad 3–4) stijgingen van ALT en AST vaker voor dan met cabozantinib alleen. De SmPC van Cometriq geeft aparte frequenties voor de hogere dosis.

• Sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine en grapefruitsap): ketoconazol verlaagde de klaring van cabozantinib met 29% en verhoogde de blootstelling na een enkelvoudige dosis met 38%. Met voorzichtigheid gebruiken.
• Sterke CYP3A4-inductoren (zoals fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid): rifampicine verhoogde de klaring 4,3-voudig en verlaagde de blootstelling met 77%. Vermijd chronische gelijktijdige toediening en geef de voorkeur aan alternatieven met weinig of geen effect op CYP3A4.
• Zuurremmende geneesmiddelen: esomeprazol had geen klinisch significant effect; bij protonpompremmers, H2-receptorantagonisten of antacida is geen dosisaanpassing nodig.
• MRP2-remmers (zoals ciclosporine, efavirenz en emtricitabine): cabozantinib is in vitro een MRP2-substraat, dus deze kunnen de plasmaspiegels verhogen; met voorzichtigheid gebruiken.
• Galzuurbindende middelen (colestyramine, colesevelam): kunnen de absorptie of heropname verminderen, met een onbekende klinische betekenis.
• P-glycoproteïnesubstraten: cabozantinib remt P-gp en kan de spiegels van substraten zoals dabigatranetexilaat, digoxine, colchicine, fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, maraviroc, posaconazol, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine en tolvaptan verhogen.
• Warfarine: er kan een interactie optreden, dus de INR-waarden moeten worden gecontroleerd.
• Orale anticonceptiva: het effect op anticonceptieve steroïden werd niet onderzocht, dus een aanvullende barrièremethode wordt aanbevolen.
• Voedsel: vermijd grapefruit en grapefruitsap; voedsel verhoogt de absorptie, dus de doses worden nuchter ingenomen (zie hieronder).

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Cabometyx-tabletten en Cometriq-capsules zijn niet bio-equivalent en mogen niet voor elkaar worden vervangen.

Cabometyx-monotherapie (RCC, HCC, DTC, NET)

• 60 mg eenmaal daags, zolang de patiënt klinisch baat heeft of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Cabometyx met nivolumab (eerstelijns gevorderd RCC)

• 40 mg eenmaal daags, met nivolumab intraveneus (240 mg om de 2 weken of 480 mg om de 4 weken) of subcutaan (600 mg om de 2 weken of 1.200 mg om de 4 weken).
• Cabozantinib wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit; nivolumab tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot 24 maanden bij patiënten zonder progressie.

Cometriq (medullair schildkliercarcinoom)

• 140 mg eenmaal daags, ingenomen als één oranje capsule van 80 mg en drie grijze capsules van 20 mg, zolang de patiënt baat heeft of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen

• Cabometyx-monotherapie: verlagen naar 40 mg per dag, daarna naar 20 mg per dag.
• Cabometyx met nivolumab: verlagen naar 20 mg eenmaal daags, daarna naar 20 mg om de dag (nivolumab wordt aangepast volgens de eigen SmPC).
• Cometriq: verlagen naar 100 mg per dag (één capsule van 80 mg en één van 20 mg), daarna naar 60 mg per dag (drie capsules van 20 mg).
• Draaglijke reacties van graad 1–2 vereisen meestal alleen ondersteunende zorg. Bij ondraaglijke reacties van graad 2 of bij reacties van graad 3 wordt de behandeling onderbroken tot de reactie graad 1 of lager heeft en hervat met een verlaagde dosis. Reacties van graad 4 vereisen onderbreking en medische zorg, met hervatting met een verlaagde dosis alleen als ze verbeteren tot graad 1 of lager; anders wordt de behandeling definitief gestaakt.
• Leverenzymen met nivolumab: als ALT of AST stijgt tot boven 3 en tot 10 keer de bovengrens van normaal zonder dat bilirubine 2 keer de bovengrens of meer bedraagt, worden beide geneesmiddelen onderbroken tot graad 1 of lager (corticosteroïden kunnen worden overwogen). Boven 10 keer, of boven 3 keer met bilirubine van 2 keer of meer, worden beide definitief gestaakt.
• In de pivotale monotherapiestudies had 46–67% van de patiënten een dosisverlaging nodig en 70–84% een onderbreking; met nivolumab 54,1% en 73,4%. De meeste patiënten met Cometriq hebben ten minste één dosisaanpassing nodig.

Bijzondere patiëntengroepen

• Ouderen (65 jaar of ouder): geen specifieke aanpassing. Met Cometriq kwamen ernstige bijwerkingen vanaf 75 jaar vaker voor.
• Nierfunctiestoornis: met voorzichtigheid gebruiken bij milde of matige stoornis; niet aanbevolen bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis (Cabometyx): geen aanpassing bij milde stoornis; de gegevens bij matige stoornis (Child-Pugh B) zijn te beperkt voor een doseringsadvies, dus nauwlettende controle wordt aangeraden; niet aanbevolen bij ernstige stoornis (Child-Pugh C).
• Leverfunctiestoornis (Cometriq): 60 mg eenmaal daags bij milde of matige stoornis, met nauwlettende controle; niet aanbevolen bij ernstige stoornis.
• Hartfunctiestoornis: beperkte gegevens; geen specifieke aanbeveling.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste dosis en wijze van toediening

• Een gemiste dosis mag niet worden ingenomen wanneer de volgende dosis binnen minder dan 12 uur moet worden ingenomen.
• Slik de tabletten heel door zonder ze fijn te maken, en de capsules heel zonder ze te openen, met een vol glas water. Gedurende ten minste 2 uur voor tot 1 uur na elke dosis mag niets worden gegeten.

Nauwlettende controle in de eerste weken

De meeste bijwerkingen treden vroeg op, daarom worden patiënten gedurende de eerste acht weken nauwlettend beoordeeld. Reacties met een vroeg begin zijn onder meer hypocalciëmie, hypokaliëmie, trombocytopenie, hypertensie, PPES, proteïnurie en gastro-intestinale voorvallen (buikpijn, slijmvliesontsteking, constipatie, diarree, braken). Sommige ernstige reacties, zoals gastro-intestinale fistels, kunnen afhangen van de cumulatieve dosis en later optreden. Diarree, misselijkheid, braken, verminderde eetlust en stomatitis worden snel behandeld (anti-emetica, antidiarrhoica of antacida) om uitdroging, elektrolytenstoornissen en gewichtsverlies te voorkomen.

Leverfunctie

Verhogingen van ALT, AST en bilirubine komen vaak voor. De leverfunctie wordt vóór de behandeling getest en tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd, met dosiswijzigingen bij behandelingsgerelateerde verslechtering; met nivolumab komen stijgingen van graad 3–4 vaker voor en gelden de adviezen voor beide geneesmiddelen. Er zijn zeldzame gevallen van verdwijnende-galgangensyndroom opgetreden, allemaal bij patiënten die vóór of samen met cabozantinib immuuncheckpointremmers hadden gekregen.

Hepatische encefalopathie

In de HCC-studie kwam hepatische encefalopathie vaker voor met cabozantinib dan met placebo, en relatief vaker bij patiënten met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B). Bij HCC-patiënten met een verminderde leverfunctie kunnen de diarree, het braken, de verminderde eetlust en de elektrolytenstoornissen die cabozantinib kan veroorzaken deze uitlokken, daarom worden patiënten gecontroleerd op tekenen ervan.

Perforaties, bloedingen en trombo-embolie

• Gastro-intestinale perforaties en fistels, soms fataal: patiënten met een inflammatoire darmziekte, tumorinfiltratie van de darm of complicaties van eerdere darmchirurgie worden vóór de behandeling zorgvuldig beoordeeld en nauwlettend gecontroleerd. De behandeling wordt gestaakt bij een perforatie of een fistel die niet kan worden behandeld.
• Bloeding, soms fataal: cabozantinib mag niet worden gegeven aan patiënten die ernstige bloedingen hebben of daarvoor risico lopen. Bij HCC kwamen fatale bloedingen vaker voor dan met placebo; risicofactoren zijn onder meer tumorinvasie van grote vaten en cirrose met oesofagusvarices, portale hypertensie of trombocytopenie.
• Trombo-embolie: veneuze voorvallen (waaronder longembolie en, bij HCC, trombose van de vena porta) en arteriële voorvallen, soms fataal. Met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met een verhoogd risico en staken bij acuut myocardinfarct of een andere klinisch significante trombo-embolische complicatie. Veneuze trombo-embolie kwam vaker voor bij pancreatische (19%) dan bij extrapancreatische NET (3,8%).
• Aneurysma’s en arteriële dissecties: het risico wordt vóór de behandeling afgewogen bij patiënten met hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.

Bloeddruk, hart en nieren

• Hypertensie: de bloeddruk moet vóór de start goed onder controle zijn en vroegtijdig en regelmatig worden gecontroleerd. Aanhoudende hypertensie ondanks behandeling betekent onderbreking en een lagere dosis; een hypertensieve crisis betekent staken.
• Hartfalen: het risico ligt hoger; patiënten worden gecontroleerd en de behandeling wordt gestaakt bij ernstig hartfalen.
• QT-verlenging: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van QT-verlenging, die anti-aritmica gebruiken of die hartziekte, bradycardie of elektrolytenstoornissen hebben; periodieke ECG’s en elektrolytencontroles moeten worden overwogen.
• Proteïnurie: eiwit in de urine wordt regelmatig gecontroleerd en de behandeling wordt gestaakt bij nefrotisch syndroom.

Wondgenezing en osteonecrose van de kaak

De behandeling moet, waar mogelijk, ten minste 28 dagen vóór een geplande operatie worden gestaakt, inclusief tandheelkundige operaties of invasieve tandheelkundige ingrepen, en pas worden hervat wanneer de wond voldoende genezen blijkt. Vóór en periodiek tijdens de behandeling wordt een mondonderzoek uitgevoerd, met advies over mondhygiëne; voorzichtigheid is geboden bij andere geneesmiddelen die verband houden met osteonecrose van de kaak, zoals bisfosfonaten.

Overige controle

• Laboratoriumwaarden: bloedplaatjes, elektrolyten (kalium, magnesium, calcium, natrium) en schildklierfunctie worden gecontroleerd; hypocalciëmie komt vaker voor en verloopt ernstiger bij schildklierkanker.
• PPES: ernstig PPES kan een onderbreking vereisen, met een lagere dosis zodra het zich tot graad 1 heeft hersteld.
• Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom: wordt overwogen bij patiënten met aanvallen, hoofdpijn, visusstoornissen of verwardheid; de behandeling wordt gestaakt als het optreedt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, en de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten, moeten zwangerschap vermijden. Patiënten en hun partners gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden daarna effectieve anticonceptie; orale anticonceptiva moeten worden gecombineerd met een barrièremethode.
• Zwangerschap: dierstudies toonden embryofoetale en teratogene effecten. Cabozantinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: stoppen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden daarna.
• Vruchtbaarheid: niet-klinische bevindingen suggereren dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast; patiënten moeten advies inwinnen en vóór de behandeling het bewaren van de vruchtbaarheid overwegen.

Lactose

Cabometyx-tabletten bevatten lactose (15,54 mg, 31,07 mg of 46,61 mg per tablet). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen deze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Cabozantinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en zwakte kunnen optreden, dus voorzichtigheid wordt aangeraden.

Cabometyx-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in een plastic fles met 30 tabletten met een kindveilige sluiting en blikjes silicagel als droogmiddel. Cometriq-capsules mogen niet boven 25 °C worden bewaard en worden in de oorspronkelijke verpakking bewaard ter bescherming tegen vocht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Cabometyx: 4 jaar. Cometriq: 3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een specialist met ervaring in de behandeling van kanker. Cabozantinib wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.