Cabazitaxel

O cabazitaxel é um antineoplásico do grupo dos taxanos que atua na rede de microtúbulos da célula. Liga-se à tubulina e promove a montagem da tubulina em microtúbulos, ao mesmo tempo que impede a sua desmontagem. Os microtúbulos estabilizados não conseguem reorganizar-se, o que bloqueia as funções mitóticas e interfásicas da célula e interrompe a proliferação tumoral.

Mecanismo de ação

• Estabilização dos microtúbulos: o cabazitaxel liga-se à subunidade beta da tubulina e favorece a montagem dos microtúbulos em detrimento da sua desmontagem. Os microtúbulos formam o fuso mitótico que separa os cromossomas durante a divisão celular, pelo que a sua estabilização impede a divisão normal.
• Atividade antitumoral em modelos: mostrou um amplo espectro de atividade contra tumores humanos avançados cultivados em ratinhos. É ativo em tumores sensíveis ao docetaxel e também em modelos tumorais insensíveis à quimioterapia, incluindo o docetaxel.
• Glicoproteína P: o cabazitaxel tem uma baixa afinidade para a glicoproteína P, pelo que está menos exposto ao efluxo por esta bomba.
• Metabolitos ativos: três dos metabolitos plasmáticos, formados por O-desmetilação, são ativos; o metabolito principal representa cerca de 5% da exposição ao fármaco original.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por via intravenosa. Em 67 doentes com cancro da próstata metastizado que receberam 25 mg/m² durante 1 hora, a Cmax média foi de 226 ng/ml (CV 107%), atingida no final da perfusão, e a AUC média foi de 991 ng × h/ml (CV 34%). A exposição foi proporcional à dose de 10 a 30 mg/m² em doentes com tumores sólidos avançados.
• Distribuição: o volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 4870 l (2640 l/m² para um doente com uma superfície corporal mediana de 1,84 m²). In vitro, 89–92% do cabazitaxel está ligado às proteínas séricas, sem saturação até 50 000 ng/ml; liga-se principalmente à albumina (82,0%) e às lipoproteínas (87,9% HDL, 69,8% LDL, 55,8% VLDL). Distribui-se igualmente entre o sangue e o plasma (razão 0,90–0,99).
• Metabolismo: mais de 95% é metabolizado no fígado, 80–90% do qual através da CYP3A e uma parte menor através da CYP2C8. O cabazitaxel é o composto principal no plasma; foram encontrados sete metabolitos no plasma e cerca de 20 metabolitos são excretados na urina e nas fezes. Um estudo com um substrato-sonda da CYP3A mostrou que o cabazitaxel (25 mg/m² numa única perfusão de 1 hora) não alterou os seus níveis plasmáticos, pelo que não se prevê qualquer efeito clínico nos substratos da CYP3A em doses terapêuticas.
• Eliminação: as concentrações plasmáticas seguem um modelo de três compartimentos com semividas de cerca de 4 minutos, 2 horas e 95 horas. A depuração plasmática é de cerca de 48,5 l/h. Cerca de 80% de uma dose radiomarcada foi eliminada em duas semanas, sobretudo nas fezes sob a forma de metabolitos (76% da dose); a excreção renal é reduzida (3,7%, dos quais 2,3% sob a forma de fármaco inalterado).
• Populações especiais: o cabazitaxel é extensamente depurado pelo fígado, pelo que a insuficiência hepática reduz a dose tolerada (ver Administração e posologia). A insuficiência renal tem pouco efeito porque a excreção renal é mínima.

• Cancro da próstata metastizado resistente à castração: em associação com prednisona ou prednisolona, para adultos com cancro da próstata metastizado resistente à castração previamente tratados com um regime contendo docetaxel.

• Hipersensibilidade ao cabazitaxel, a outros taxanos, ao polissorbato 80 ou a qualquer um dos excipientes.
• Contagem de neutrófilos inferior a 1500/mm³.
• Insuficiência hepática grave (bilirrubina total superior a 3 vezes o limite superior do normal).
• Vacinação concomitante com a vacina da febre amarela.

Os dados de segurança provêm de três estudos aleatorizados, abertos (TROPIC, PROSELICA e CARD) em 1092 doentes com cancro da próstata metastizado resistente à castração tratados com 25 mg/m² a cada 3 semanas juntamente com prednisona ou prednisolona, durante uma mediana de 6 a 7 ciclos. As reações mais frequentes de qualquer grau foram anemia (99,0%), leucopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), diarreia (42,1%), trombocitopenia (mais de 40%), fadiga (25,0%) e astenia (15,4%); os valores do hemograma baseiam-se em valores laboratoriais. As reações mais frequentes de grau 3 ou superior foram neutropenia (73,1%), leucopenia (59,5%), anemia (12,0%), neutropenia febril (8,0%) e diarreia (4,7%). As reações adversas conduziram à suspensão do tratamento em 18,3% (TROPIC), 19,5% (PROSELICA) e 19,8% (CARD) dos doentes; as causas mais frequentes (mais de 1,0%) foram hematúria, fadiga e neutropenia.

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, apetite diminuído, diarreia, náuseas, vómitos, obstipação, dorsalgia, hematúria, fadiga, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção neutropénica ou sépsis, sépsis, infeção do trato urinário, gripe, cistite, infeção do trato respiratório superior, herpes zóster, candidíase, neutropenia febril, desidratação, hiperglicemia, insónia, ansiedade, estado confusional, disgeusia, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, parestesia, hipostesia, tonturas, cefaleia, letargia, conjuntivite, lacrimejo aumentado, vertigem, fibrilhação auricular, taquicardia, hipotensão, trombose venosa profunda, hipertensão, afrontamentos, dispneia, tosse, dor orofaríngea, pneumonia, embolia pulmonar, dor abdominal, dispepsia, dor abdominal superior, hemorroidas, refluxo gastroesofágico, hemorragia retal, boca seca, distensão abdominal, estomatite, alopecia, pele seca, afeção das unhas, artralgia, dor nas extremidades, espasmos musculares, mialgia, dor torácica musculosquelética, fraqueza muscular, dor no flanco, insuficiência renal aguda, disúria, cólica renal, polaquiúria, hidronefrose, retenção urinária, incontinência urinária, dor pélvica, pirexia, edema periférico, inflamação da mucosa, dor, dor torácica, arrepios, mal-estar, peso diminuído, aspartato aminotransferase aumentada.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): choque séptico, celulite, hipersensibilidade, hipocaliemia, polineuropatia, ciática, acufenos, hipotensão ortostática, rubor, íleo, gastrite, colite, perfuração gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, eritema, insuficiência renal, obstrução ureteral, edema, transaminases aumentadas. A cistite devida a fenómeno de recordação da radiação (radiation recall), incluindo cistite hemorrágica, também foi notificada como pouco frequente.

Desconhecido: pneumonia intersticial ou pneumonite e doença pulmonar intersticial, por vezes fatal.

Reações graves importantes:

• Neutropenia e suas complicações: a neutropenia de grau 3 ou superior variou entre 44,7% e 76,7% consoante a utilização de G-CSF, sendo mais baixa com profilaxia com G-CSF; a neutropenia febril de grau 3 ou superior variou entre 3,2% e 8,6%. As complicações neutropénicas (neutropenia febril, infeção neutropénica ou sépsis, colite neutropénica), em alguns casos fatais, ocorreram em 4,0% dos doentes com profilaxia primária com G-CSF e em 12,8% sem ela.
• Acontecimentos cardíacos e arritmias: ocorreram acontecimentos cardíacos em 5,5% dos doentes, sendo 1,1% arritmias de grau 3 ou superior; a fibrilhação auricular ocorreu em 1,3% e a taquicardia em 1,0%.
• Hematúria: 18,8% dos doentes com 25 mg/m²; foram encontrados fatores de confusão, como progressão da doença, instrumentação, infeção ou utilização de anticoagulantes, AINEs ou aspirina, em quase metade dos casos.
• Alterações laboratoriais de grau 3 ou superior: anemia 12,0%, AST aumentada 1,3%, ALT 1,0% e bilirrubina 0,5%.
• Reações gastrointestinais: colite (incluindo enterocolite e enterocolite neutropénica) e gastrite, e também hemorragia gastrointestinal, perfuração e íleo (obstrução intestinal).
• Doentes idosos: dos 1092 doentes, 755 tinham 65 anos ou mais (238 com mais de 75). A fadiga, a astenia, a obstipação, a dispneia, a neutropenia e a trombocitopenia foram pelo menos 5 pontos percentuais mais frequentes nestes doentes, e a neutropenia e a neutropenia febril de grau 3 ou superior mostraram as maiores diferenças (14% e 4% mais do que nos doentes mais jovens).

O cabazitaxel é metabolizado principalmente pela CYP3A (80–90%).

• Inibidores potentes da CYP3A (cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol): o cetoconazol reduziu a depuração do cabazitaxel em 20%, aumentando a AUC em 25%. Evitar a associação; se não puder ser evitada, monitorizar atentamente a toxicidade e considerar uma redução da dose de 25%.
• Indutores potentes da CYP3A (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital): a rifampicina aumentou a depuração do cabazitaxel em 21%, reduzindo a AUC em 17%. Evitar a associação. Os doentes devem também abster-se de tomar erva de São João.
• Inibidores moderados da CYP3A: o aprepitant não teve efeito na depuração do cabazitaxel.
• Substratos do OATP1B1 (por exemplo, estatinas, valsartan, repaglinida): in vitro, o cabazitaxel inibe o transportador OATP1B1, pelo que é possível uma interação durante a perfusão de 1 hora e nos 20 minutos seguintes. Deixar um intervalo de 12 horas antes da perfusão e de pelo menos 3 horas após o seu fim antes de administrar esses substratos.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: o polissorbato 80 pode prolongar o intervalo QT e causar torsades de pointes, pelo que tal deve ser considerado com esses medicamentos e em doentes com síndrome do QT longo congénito.
• Vacinas: as vacinas vivas ou vivas atenuadas podem causar infeções graves ou fatais em doentes imunocomprometidos pela quimioterapia. A vacina da febre amarela está contraindicada.
• AINEs, antiagregantes plaquetários e anticoagulantes: aumentam o risco de complicações gastrointestinais graves (ver Advertências e precauções especiais).
• Toranja: a toranja inibe a CYP3A4 e pode aumentar as concentrações de cabazitaxel; evitá-la.

O cabazitaxel só deve ser administrado em unidades especializadas na administração de citotóxicos e sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia anticancerígena. Devem estar disponíveis instalações e equipamento para o tratamento de reações de hipersensibilidade graves, como hipotensão e broncospasmo. Deve ser assegurada uma hidratação adequada durante todo o tratamento para prevenir complicações como a insuficiência renal.

Pré-medicação

Pelo menos 30 minutos antes de cada perfusão, são administrados por via intravenosa os seguintes fármacos para reduzir o risco e a gravidade da hipersensibilidade:

• um anti-histamínico (dexclorfeniramina 5 mg ou difenidramina 25 mg, ou equivalente);
• um corticosteroide (dexametasona 8 mg ou equivalente);
• um antagonista dos recetores H2.

Recomenda-se profilaxia antiemética, que pode ser administrada por via oral ou intravenosa.

Dose recomendada

• 25 mg/m² em perfusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, juntamente com prednisona ou prednisolona por via oral 10 mg por dia durante todo o tratamento.
• Tanto o frasco de concentrado como o frasco de solvente contêm um sobrepreenchimento. Todo o conteúdo do frasco de solvente é utilizado para a diluição inicial, o que dá uma solução de 10 mg/ml; as etapas de preparação constam da secção 6.6 do RCM.
• Não devem ser utilizados recipientes de perfusão de policloreto de vinilo (PVC) nem sistemas de perfusão de poliuretano. O cabazitaxel não deve ser misturado com quaisquer outros medicamentos além dos indicados na secção 6.6.

Ajustes de dose

• Neutropenia de grau 3 ou superior prolongada (superior a 1 semana) apesar de tratamento adequado, incluindo G-CSF: adiar o tratamento até que os neutrófilos estejam acima de 1500/mm³ e depois reduzir de 25 para 20 mg/m².
• Neutropenia febril ou infeção neutropénica: adiar o tratamento até à melhoria ou resolução e até que os neutrófilos estejam acima de 1500/mm³ e depois reduzir para 20 mg/m².
• Diarreia de grau 3 ou superior, ou diarreia persistente apesar de tratamento adequado, incluindo reposição de líquidos e eletrólitos: adiar até à melhoria ou resolução e depois reduzir para 20 mg/m².
• Neuropatia periférica superior ao grau 2: adiar até à melhoria e depois reduzir para 20 mg/m².
• Se estas reações continuarem com 20 mg/m², pode considerar-se uma nova redução para 15 mg/m² ou a suspensão do tratamento; os dados abaixo de 20 mg/m² são limitados.
• Inibidores potentes da CYP3A: evitar os inibidores e indutores potentes da CYP3A. Se for necessário um inibidor potente, deve considerar-se uma redução da dose de 25%.

Populações especiais

• Insuficiência hepática: na insuficiência ligeira (bilirrubina total superior a 1 e até 1,5 × LSN, ou AST superior a 1,5 × LSN), reduzir para 20 mg/m² e monitorizar atentamente a segurança. Na insuficiência moderada (bilirrubina total superior a 1,5 e até 3,0 × LSN), a dose máxima tolerada foi de 15 mg/m², pelo que a dose não deve exceder 15 mg/m²; os dados de eficácia com esta dose são limitados. O cabazitaxel não deve ser administrado na insuficiência grave (bilirrubina total superior a 3 × LSN).
• Insuficiência renal: o cabazitaxel é excretado de forma mínima pelo rim. Não é necessário qualquer ajuste quando a hemodiálise não é necessária. Os doentes com doença renal terminal (depuração da creatinina inferior a 15 ml/min/1,73 m²) devem ser tratados com precaução e monitorizados cuidadosamente.
• Idosos: não se recomenda qualquer ajuste específico da dose, mas a neutropenia e a neutropenia febril são mais prováveis (ver Advertências e precauções especiais).
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica; a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Reações de hipersensibilidade

Todos os doentes recebem pré-medicação. Devem ser observados atentamente, especialmente durante a primeira e a segunda perfusões, porque as reações podem começar em poucos minutos. As reações graves podem incluir erupção cutânea generalizada ou eritema, hipotensão e broncospasmo. Exigem a interrupção imediata e tratamento adequado, e um doente que tenha tido uma reação de hipersensibilidade não deve continuar o cabazitaxel.

Neutropenia e supressão da medula óssea

A supressão da medula óssea pode manifestar-se como neutropenia, anemia, trombocitopenia ou pancitopenia. A neutropenia é a reação adversa mais frequente. Os hemogramas completos são essenciais todas as semanas durante o ciclo 1 e antes de cada ciclo posterior, para que a dose possa ser ajustada. Os doentes podem receber G-CSF profilático, de acordo com as orientações oncológicas publicadas e/ou as orientações institucionais, para reduzir as complicações neutropénicas. Deve considerar-se a profilaxia primária em doentes com características de alto risco (idade superior a 65 anos, mau estado de desempenho, neutropenia febril anterior, extensos campos de radiação prévios, mau estado nutricional ou outra comorbilidade grave). Os doentes só são novamente tratados quando os neutrófilos tiverem recuperado para 1500/mm³ ou mais.

Anemia

A hemoglobina e o hematócrito são verificados antes do tratamento e sempre que surjam sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Recomenda-se precaução quando a hemoglobina é inferior a 10 g/dl.

Reações gastrointestinais

Dor e sensibilidade abdominais, febre, obstipação ou diarreia persistentes, com ou sem neutropenia, podem ser sinais precoces de toxicidade gastrointestinal grave e exigem avaliação e tratamento imediatos. Foram notificadas hemorragia e perfuração gastrointestinais, íleo e colite, incluindo casos fatais. Recomenda-se precaução nos doentes de maior risco: os que têm neutropenia, os idosos, os que tomam AINEs, antiagregantes plaquetários ou anticoagulantes e os que têm antecedentes de radioterapia pélvica ou de doença gastrointestinal, como ulceração ou hemorragia.

A diarreia pode ser tratada com os antidiarreicos habituais, com reidratação e correção dos eletrólitos, especialmente do potássio. É mais frequente após radiação abdomino-pélvica anterior, e a desidratação é mais comum a partir dos 65 anos. As náuseas e os vómitos podem ser tratados com os antieméticos habituais.

Neuropatia periférica

Foi observada neuropatia periférica, sensorial e motora. Os doentes devem comunicar ao médico dor, ardor, formigueiro, dormência ou fraqueza antes do tratamento seguinte. O médico avalia a neuropatia antes de cada tratamento, adia o tratamento até os sintomas melhorarem e reduz a dose para 20 mg/m² na neuropatia persistente superior ao grau 2.

Insuficiência renal

Foram notificadas perturbações renais, incluindo insuficiência renal fatal, com sépsis, desidratação grave por diarreia ou vómitos e uropatia obstrutiva. A hidratação deve ser adequada durante todo o tratamento, e os doentes devem comunicar de imediato qualquer alteração acentuada do volume diário de urina. A creatinina sérica é medida no início, com cada hemograma e sempre que o débito urinário se altere. O tratamento é suspenso se a função renal descer para insuficiência renal de grau 3 ou pior.

Doenças respiratórias

Foram notificadas pneumonia intersticial, pneumonite e doença pulmonar intersticial, que podem ser fatais. Perante sintomas pulmonares novos ou que se agravam, os doentes são monitorizados atentamente e investigados sem demora, e o tratamento é interrompido até haver um diagnóstico. O benefício de retomar o tratamento deve ser cuidadosamente ponderado.

Arritmias cardíacas

Foram notificadas arritmias cardíacas, mais frequentemente taquicardia e fibrilhação auricular.

Insuficiência hepática e doentes idosos

O cabazitaxel está contraindicado na insuficiência hepática grave e a dose é reduzida na insuficiência ligeira ou moderada. Os doentes com 65 anos ou mais podem ter maior probabilidade de apresentar neutropenia e neutropenia febril.

Excipientes

• Etanol: cada frasco de solvente contém 573 mg de álcool, equivalente a menos de 11 ml de cerveja ou 5 ml de vinho na dose administrada. Não se esperam efeitos percetíveis, mas aplicam-se precauções especiais em grupos de alto risco, como doentes com doença hepática, epilepsia ou antecedentes de alcoolismo.
• Polissorbato 80: cada frasco de concentrado de 60 mg contém 1,56 g. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas e ter efeitos cardiovasculares (hipotensão, depressão cardíaca); pode considerar-se a redução da velocidade de perfusão para os diminuir. Podem também prolongar o intervalo QT (ver Interações medicamentosas).

Contraceção, gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: devido ao risco genotóxico, os homens devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 4 meses após o seu fim.
• Gravidez: o cabazitaxel não está indicado para utilização em mulheres. Não existem dados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva com doses tóxicas para a mãe, e o cabazitaxel atravessa a placenta. Tal como outros medicamentos citotóxicos, pode causar danos fetais.
• Amamentação: os dados em animais mostram que o cabazitaxel e os seus metabolitos passam para o leite.
• Fertilidade: os estudos em animais mostraram efeitos no sistema reprodutor masculino sem efeito funcional na fertilidade, mas não se pode excluir um efeito na fertilidade masculina em seres humanos. Aconselha-se os homens a procurar aconselhamento sobre a conservação de esperma antes do tratamento.

Efeitos sobre a condução

O cabazitaxel tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, porque pode causar fadiga e tonturas. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas se tiverem estas reações.

Jevtana não é um produto de cadeia de frio: não conservar acima de 30 °C e não refrigerar. Uma embalagem contém um frasco de concentrado e um frasco de solvente. Para a conservação após a abertura e após a diluição, ver Prazo de validade.

3 anos para o frasco fechado. Os frascos de concentrado e de solvente devem ser utilizados imediatamente após a abertura. Após a diluição inicial do concentrado com o solvente, foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 1 hora à temperatura ambiente (15–30 °C). Do ponto de vista microbiológico, a mistura deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e não seriam normalmente superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B): o cabazitaxel deve ser administrado numa unidade especializada na administração de citotóxicos, sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia anticancerígena. É perfundido no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra. Não necessita de refrigeração.