Cabazitaxel

Il cabazitaxel è un antineoplastico appartenente ai taxani che agisce sulla rete di microtubuli della cellula. Si lega alla tubulina e favorisce l’assemblaggio della tubulina in microtubuli impedendone al tempo stesso il disassemblaggio. I microtubuli stabilizzati non possono riorganizzarsi, il che blocca le funzioni mitotiche e interfasiche della cellula e arresta la proliferazione tumorale.

Meccanismo d’azione

• Stabilizzazione dei microtubuli: il cabazitaxel si lega alla subunità beta della tubulina e favorisce l’assemblaggio dei microtubuli rispetto al loro disassemblaggio. I microtubuli formano il fuso mitotico che separa i cromosomi durante la divisione cellulare, quindi la loro stabilizzazione impedisce la normale divisione.
• Attività antitumorale nei modelli: ha mostrato un ampio spettro di attività contro tumori umani avanzati cresciuti nei topi. È attivo nei tumori sensibili al docetaxel e anche in modelli tumorali insensibili alla chemioterapia, incluso il docetaxel.
• Glicoproteina P: il cabazitaxel ha una bassa affinità per la glicoproteina P ed è quindi meno esposto all’efflusso da parte di questa pompa.
• Metaboliti attivi: tre dei metaboliti plasmatici, formati per O-demetilazione, sono attivi; il metabolita principale rappresenta circa il 5% dell’esposizione al farmaco originario.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via endovenosa. In 67 pazienti con carcinoma della prostata metastatico trattati con 25 mg/m² in 1 ora, la Cmax media è stata di 226 ng/ml (CV 107%), raggiunta al termine dell’infusione, e l’AUC media è stata di 991 ng × h/ml (CV 34%). L’esposizione è risultata proporzionale alla dose da 10 a 30 mg/m² nei pazienti con tumori solidi avanzati.
• Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 4.870 l (2.640 l/m² per un paziente con una superficie corporea mediana di 1,84 m²). In vitro, l’89–92% del cabazitaxel è legato alle proteine seriche, senza saturazione fino a 50.000 ng/ml; si lega principalmente all’albumina (82,0%) e alle lipoproteine (87,9% HDL, 69,8% LDL, 55,8% VLDL). Si distribuisce in modo uguale tra sangue e plasma (rapporto 0,90–0,99).
• Metabolismo: oltre il 95% viene metabolizzato nel fegato, l’80–90% di esso tramite il CYP3A e una parte minore tramite il CYP2C8. Il cabazitaxel è il composto principale nel plasma; sono stati individuati sette metaboliti nel plasma e circa 20 metaboliti vengono escreti nelle urine e nelle feci. Uno studio con un substrato sonda del CYP3A ha mostrato che il cabazitaxel (25 mg/m² in un’unica infusione di 1 ora) non ha modificato i suoi livelli plasmatici, quindi alle dosi terapeutiche non è atteso alcun effetto clinico sui substrati del CYP3A.
• Eliminazione: le concentrazioni plasmatiche seguono un modello a tre compartimenti con emivite di circa 4 minuti, 2 ore e 95 ore. La clearance plasmatica è di circa 48,5 l/h. Circa l’80% di una dose marcata radioattivamente è stato eliminato entro due settimane, soprattutto nelle feci come metaboliti (76% della dose); l’escrezione renale è scarsa (3,7%, di cui il 2,3% come farmaco immodificato).
• Popolazioni speciali: il cabazitaxel viene ampiamente eliminato dal fegato, quindi l’insufficienza epatica riduce la dose tollerata (vedere Somministrazione e posologia). L’insufficienza renale ha scarso effetto perché l’escrezione renale è minima.

• Carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione: in associazione con prednisone o prednisolone, per gli adulti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel.

• Ipersensibilità al cabazitaxel, ad altri taxani, al polisorbato 80 o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Conta dei neutrofili inferiore a 1.500/mm³.
• Insufficienza epatica grave (bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma).
• Vaccinazione concomitante con il vaccino contro la febbre gialla.

I dati di sicurezza provengono da tre studi randomizzati in aperto (TROPIC, PROSELICA e CARD) condotti su 1.092 pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione trattati con 25 mg/m² ogni 3 settimane insieme a prednisone o prednisolone, per una mediana tra 6 e 7 cicli. Le reazioni più comuni di qualsiasi grado sono state anemia (99,0%), leucopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), diarrea (42,1%), trombocitopenia (oltre il 40%), affaticamento (25,0%) e astenia (15,4%); i dati dell’emocromo si basano su valori di laboratorio. Le reazioni più comuni di grado 3 o superiore sono state neutropenia (73,1%), leucopenia (59,5%), anemia (12,0%), neutropenia febbrile (8,0%) e diarrea (4,7%). Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione nel 18,3% (TROPIC), 19,5% (PROSELICA) e 19,8% (CARD) dei pazienti; le cause più comuni (oltre l’1,0%) sono state ematuria, affaticamento e neutropenia.

Molto comuni (≥1/10): neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, appetito ridotto, diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore dorsale, ematuria, affaticamento, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione neutropenica o sepsi, sepsi, infezione del tratto urinario, influenza, cistite, infezione delle vie respiratorie superiori, herpes zoster, candidiasi, neutropenia febbrile, disidratazione, iperglicemia, insonnia, ansia, stato confusionale, disgeusia, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, parestesia, ipoestesia, capogiro, cefalea, letargia, congiuntivite, aumento della lacrimazione, vertigine, fibrillazione atriale, tachicardia, ipotensione, trombosi venosa profonda, ipertensione, vampate di calore, dispnea, tosse, dolore orofaringeo, polmonite, embolia polmonare, dolore addominale, dispepsia, dolore addominale superiore, emorroidi, reflusso gastroesofageo, emorragia rettale, secchezza delle fauci, distensione addominale, stomatite, alopecia, cute secca, disturbo delle unghie, artralgia, dolore a un arto, spasmi muscolari, mialgia, dolore toracico muscoloscheletrico, debolezza muscolare, dolore al fianco, insufficienza renale acuta, disuria, colica renale, pollachiuria, idronefrosi, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, dolore pelvico, piressia, edema periferico, infiammazione della mucosa, dolore, dolore toracico, brividi, malessere, peso diminuito, aspartato aminotransferasi aumentata.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): shock settico, cellulite, ipersensibilità, ipopotassiemia, polineuropatia, sciatica, tinnito, ipotensione ortostatica, rossore, ileo, gastrite, colite, perforazione gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, eritema, insufficienza renale, ostruzione ureterale, edema, transaminasi aumentate. È stata segnalata come non comune anche la cistite da fenomeno di richiamo da radiazioni (radiation recall), inclusa la cistite emorragica.

Non nota: polmonite interstiziale o pneumonite e malattia polmonare interstiziale, talvolta fatale.

Reazioni gravi importanti:

• Neutropenia e sue complicanze: la neutropenia di grado 3 o superiore è variata dal 44,7% al 76,7% a seconda dell’uso di G-CSF, risultando più bassa con la profilassi con G-CSF; la neutropenia febbrile di grado 3 o superiore è variata dal 3,2% all’8,6%. Le complicanze neutropeniche (neutropenia febbrile, infezione neutropenica o sepsi, colite neutropenica), in alcuni casi fatali, si sono verificate nel 4,0% dei pazienti con profilassi primaria con G-CSF e nel 12,8% senza di essa.
• Eventi cardiaci e aritmie: gli eventi cardiaci si sono verificati nel 5,5% dei pazienti, l’1,1% dei quali erano aritmie di grado 3 o superiore; la fibrillazione atriale si è verificata nell’1,3% e la tachicardia nell’1,0%.
• Ematuria: 18,8% dei pazienti con 25 mg/m²; in quasi la metà dei casi sono stati riscontrati fattori confondenti come la progressione della malattia, la strumentazione, l’infezione o l’uso di anticoagulanti, FANS o aspirina.
• Alterazioni di laboratorio di grado 3 o superiore: anemia 12,0%, AST aumentata 1,3%, ALT 1,0% e bilirubina 0,5%.
• Reazioni gastrointestinali: colite (inclusa l’enterocolite e l’enterocolite neutropenica) e gastrite, e anche emorragia gastrointestinale, perforazione e ileo (ostruzione intestinale).
• Pazienti anziani: dei 1.092 pazienti, 755 avevano 65 anni o più (238 oltre i 75). Affaticamento, astenia, stipsi, dispnea, neutropenia e trombocitopenia sono risultati almeno 5 punti percentuali più frequenti in questi pazienti, e la neutropenia e la neutropenia febbrile di grado 3 o superiore hanno mostrato le differenze maggiori (14% e 4% in più rispetto ai pazienti più giovani).

Il cabazitaxel è metabolizzato principalmente dal CYP3A (80–90%).

• Forti inibitori del CYP3A (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo): il ketoconazolo ha ridotto la clearance del cabazitaxel del 20%, aumentando l’AUC del 25%. Evitare l’associazione; se non può essere evitata, monitorare attentamente la tossicità e considerare una riduzione della dose del 25%.
• Forti induttori del CYP3A (fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital): la rifampicina ha aumentato la clearance del cabazitaxel del 21%, riducendo l’AUC del 17%. Evitare l’associazione. I pazienti devono inoltre astenersi dall’assumere l’erba di San Giovanni.
• Inibitori moderati del CYP3A: l’aprepitant non ha avuto alcun effetto sulla clearance del cabazitaxel.
• Substrati di OATP1B1 (per esempio statine, valsartan, repaglinide): in vitro, il cabazitaxel inibisce il trasportatore OATP1B1, quindi è possibile un’interazione durante l’infusione di 1 ora e nei 20 minuti successivi. Prima di somministrare tali substrati, lasciare un intervallo di 12 ore prima dell’infusione e di almeno 3 ore dopo la sua fine.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: il polisorbato 80 può prolungare l’intervallo QT e causare torsioni di punta, quindi ciò deve essere considerato con tali medicinali e nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita.
• Vaccini: i vaccini vivi o vivi attenuati possono causare infezioni gravi o fatali nei pazienti resi immunocompromessi dalla chemioterapia. Il vaccino contro la febbre gialla è controindicato.
• FANS, antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti: aumentano il rischio di gravi complicanze gastrointestinali (vedere Avvertenze speciali).
• Pompelmo: il pompelmo inibisce il CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni di cabazitaxel; evitarlo.

Il cabazitaxel deve essere somministrato solo in unità specializzate nella somministrazione di citotossici e sotto la supervisione di un medico esperto nella chemioterapia antitumorale. Devono essere disponibili strutture e attrezzature per il trattamento di gravi reazioni di ipersensibilità, come ipotensione e broncospasmo. Durante tutto il trattamento deve essere garantita un’adeguata idratazione per prevenire complicanze come l’insufficienza renale.

Premedicazione

Almeno 30 minuti prima di ogni infusione, per ridurre il rischio e la gravità dell’ipersensibilità vengono somministrati per via endovenosa:

• un antistaminico (desclorfeniramina 5 mg o difenidramina 25 mg, o equivalente);
• un corticosteroide (desametasone 8 mg o equivalente);
• un antagonista dei recettori H2.

Si raccomanda la profilassi antiemetica, che può essere somministrata per via orale o endovenosa.

Dose raccomandata

• 25 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane, insieme a prednisone o prednisolone per via orale 10 mg al giorno per tutta la durata del trattamento.
• Sia il flaconcino di concentrato sia quello di solvente contengono un sovrariempimento. Per la diluizione iniziale si utilizza l’intero contenuto del flaconcino di solvente, che dà una soluzione di 10 mg/ml; le fasi di preparazione sono riportate nella sezione 6.6 del RCP.
• Non devono essere utilizzati contenitori per infusione in polivinilcloruro (PVC) né set per infusione in poliuretano. Il cabazitaxel non deve essere miscelato con altri medicinali oltre a quelli indicati nella sezione 6.6.

Aggiustamenti della dose

• Neutropenia di grado 3 o superiore prolungata (oltre 1 settimana) nonostante un trattamento adeguato incluso il G-CSF: ritardare il trattamento fino a quando i neutrofili superano 1.500/mm³, quindi ridurre da 25 a 20 mg/m².
• Neutropenia febbrile o infezione neutropenica: ritardare il trattamento fino a miglioramento o risoluzione e fino a quando i neutrofili superano 1.500/mm³, quindi ridurre a 20 mg/m².
• Diarrea di grado 3 o superiore, o diarrea persistente nonostante un trattamento adeguato incluso il reintegro di liquidi ed elettroliti: ritardare fino a miglioramento o risoluzione, quindi ridurre a 20 mg/m².
• Neuropatia periferica superiore al grado 2: ritardare fino a miglioramento, quindi ridurre a 20 mg/m².
• Se queste reazioni continuano a 20 mg/m², si può considerare un’ulteriore riduzione a 15 mg/m² o la sospensione; i dati al di sotto di 20 mg/m² sono limitati.
• Forti inibitori del CYP3A: evitare i forti inibitori e induttori del CYP3A. Se è necessario un forte inibitore, deve essere considerata una riduzione della dose del 25%.

Popolazioni speciali

• Insufficienza epatica: per l’insufficienza lieve (bilirubina totale superiore a 1 e fino a 1,5 × ULN, o AST superiore a 1,5 × ULN), ridurre a 20 mg/m² e monitorare attentamente la sicurezza. Per l’insufficienza moderata (bilirubina totale superiore a 1,5 e fino a 3,0 × ULN), la dose massima tollerata è stata di 15 mg/m², quindi la dose non deve superare 15 mg/m²; i dati di efficacia a questa dose sono limitati. Il cabazitaxel non deve essere somministrato in caso di insufficienza grave (bilirubina totale superiore a 3 × ULN).
• Insufficienza renale: il cabazitaxel è escreto in misura minima dal rene. Non è necessario alcun aggiustamento quando non è richiesta l’emodialisi. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min/1,73 m²) devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente.
• Anziani: non è raccomandato alcun aggiustamento specifico della dose, ma la neutropenia e la neutropenia febbrile sono più probabili (vedere Avvertenze speciali).
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica; la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Reazioni di ipersensibilità

Tutti i pazienti ricevono una premedicazione. Devono essere osservati attentamente, soprattutto durante la prima e la seconda infusione, perché le reazioni possono iniziare nell’arco di pochi minuti. Le reazioni gravi possono comprendere eruzione cutanea generalizzata o eritema, ipotensione e broncospasmo. Richiedono l’interruzione immediata e un trattamento appropriato, e un paziente che ha avuto una reazione di ipersensibilità non deve proseguire con il cabazitaxel.

Neutropenia e soppressione del midollo osseo

La soppressione del midollo osseo può manifestarsi come neutropenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia. La neutropenia è la reazione avversa più comune. Gli emocromi completi sono essenziali ogni settimana durante il ciclo 1 e prima di ogni ciclo successivo, in modo da poter aggiustare la dose. I pazienti possono ricevere G-CSF a scopo profilattico, in linea con le linee guida oncologiche pubblicate e/o con le linee guida istituzionali, per ridurre le complicanze neutropeniche. La profilassi primaria deve essere considerata nei pazienti con caratteristiche di alto rischio (età superiore a 65 anni, scarso performance status, precedente neutropenia febbrile, ampi campi di radioterapia pregressi, scarso stato nutrizionale o altra grave comorbilità). I pazienti vengono ritrattati solo quando i neutrofili si sono ripresi a 1.500/mm³ o più.

Anemia

L’emoglobina e l’ematocrito vengono controllati prima del trattamento e ogni volta che compaiono segni o sintomi di anemia o perdita di sangue. Si raccomanda cautela quando l’emoglobina è inferiore a 10 g/dl.

Reazioni gastrointestinali

Dolore e dolorabilità addominali, febbre, stipsi o diarrea persistenti, con o senza neutropenia, possono essere segni precoci di grave tossicità gastrointestinale e richiedono una valutazione e un trattamento tempestivi. Sono stati segnalati emorragia e perforazione gastrointestinali, ileo e colite, inclusi casi fatali. Si raccomanda cautela nei pazienti più a rischio: quelli con neutropenia, gli anziani, quelli che assumono FANS, antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti e quelli con una storia di radioterapia pelvica o di malattia gastrointestinale come ulcerazione o sanguinamento.

La diarrea può essere trattata con i comuni antidiarroici, con la reidratazione e la correzione degli elettroliti, soprattutto del potassio. È più frequente dopo una precedente radioterapia addomino-pelvica e la disidratazione è più comune a partire dai 65 anni. Nausea e vomito possono essere trattati con i comuni antiemetici.

Neuropatia periferica

È stata osservata neuropatia periferica, sensoriale e motoria. I pazienti devono riferire al medico dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza prima del trattamento successivo. Il medico valuta la presenza di neuropatia prima di ogni trattamento, ritarda il trattamento fino al miglioramento dei sintomi e riduce la dose a 20 mg/m² in caso di neuropatia persistente superiore al grado 2.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati disturbi renali, inclusa insufficienza renale fatale, con sepsi, grave disidratazione da diarrea o vomito e uropatia ostruttiva. L’idratazione deve essere adeguata durante tutto il trattamento e i pazienti devono segnalare subito qualsiasi marcato cambiamento del volume giornaliero di urina. La creatinina sierica viene misurata al basale, a ogni emocromo e ogni volta che cambia la diuresi. Il trattamento viene sospeso se la funzione renale scende a un’insufficienza renale di grado 3 o peggiore.

Disturbi respiratori

Sono state segnalate polmonite interstiziale, pneumonite e malattia polmonare interstiziale, che possono essere fatali. In presenza di sintomi polmonari nuovi o in peggioramento, i pazienti vengono monitorati attentamente e sottoposti tempestivamente ad accertamenti, e il trattamento viene interrotto fino a quando non è disponibile una diagnosi. Il beneficio della ripresa deve essere valutato attentamente.

Aritmie cardiache

Sono state segnalate aritmie cardiache, più comunemente tachicardia e fibrillazione atriale.

Insufficienza epatica e pazienti anziani

Il cabazitaxel è controindicato nell’insufficienza epatica grave e la dose viene ridotta nell’insufficienza lieve o moderata. I pazienti di 65 anni o più possono avere maggiori probabilità di sviluppare neutropenia e neutropenia febbrile.

Eccipienti

• Etanolo: ogni flaconcino di solvente contiene 573 mg di alcol, equivalenti a meno di 11 ml di birra o 5 ml di vino nella dose somministrata. Non sono attesi effetti apprezzabili, ma si applicano precauzioni speciali nei gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattia epatica, epilessia o una storia di alcolismo.
• Polisorbato 80: ogni flaconcino di concentrato da 60 mg ne contiene 1,56 g. I polisorbati possono causare reazioni allergiche e avere effetti cardiovascolari (ipotensione, depressione cardiaca); per ridurli si può considerare una riduzione della velocità di infusione. Possono anche prolungare l’intervallo QT (vedere Interazioni farmacologiche).

Contraccezione, gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: a causa del rischio genotossico, gli uomini devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sua fine.
• Gravidanza: il cabazitaxel non è indicato per l’uso nelle donne. Non ci sono dati nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi tossiche per la madre e il cabazitaxel attraversa la placenta. Come altri medicinali citotossici, può causare danni al feto.
• Allattamento: i dati sugli animali mostrano che il cabazitaxel e i suoi metaboliti passano nel latte.
• Fertilità: gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sull’apparato riproduttivo maschile senza un effetto funzionale sulla fertilità, ma non si può escludere un effetto sulla fertilità maschile nell’uomo. Si consiglia agli uomini di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Effetti sulla guida

Il cabazitaxel ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari perché può causare affaticamento e capogiro. I pazienti non devono guidare né usare macchinari se presentano queste reazioni.

Jevtana non è un prodotto a catena del freddo: non conservarlo a temperatura superiore a 30 °C e non refrigerarlo. Una confezione contiene un flaconcino di concentrato e un flaconcino di solvente. Per la conservazione dopo l’apertura e dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione.

3 anni per il flaconcino non aperto. I flaconcini di concentrato e di solvente devono essere utilizzati immediatamente dopo l’apertura. Dopo la diluizione iniziale del concentrato con il solvente, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 1 ora a temperatura ambiente (15–30 °C). Da un punto di vista microbiologico la miscela deve essere utilizzata immediatamente; in caso contrario i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo con prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il cabazitaxel deve essere somministrato in un’unità specializzata nella somministrazione di citotossici, sotto la supervisione di un medico esperto nella chemioterapia antitumorale. Viene infuso in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Non necessita di refrigerazione.