Кабазитаксел

Кабазитаксел — протипухлинний препарат із групи таксанів, що діє на мережу мікротрубочок клітини. Він зв’язується з тубуліном і сприяє збиранню тубуліну в мікротрубочки, одночасно перешкоджаючи їх розбиранню. Стабілізовані мікротрубочки не можуть реорганізуватися, що блокує мітотичні та інтерфазні функції клітини й зупиняє проліферацію пухлини.

Механізм дії

• Стабілізація мікротрубочок: кабазитаксел зв’язується з бета-субодиницею тубуліну й сприяє збиранню мікротрубочок, а не їх розбиранню. Мікротрубочки утворюють мітотичне веретено, яке розділяє хромосоми під час поділу клітини, тому їх стабілізація перешкоджає нормальному поділу.
• Протипухлинна активність у моделях: він продемонстрував широкий спектр активності щодо поширених пухлин людини, вирощених у мишей. Він активний у пухлинах, чутливих до доцетакселу, а також у пухлинних моделях, нечутливих до хіміотерапії, включно з доцетакселом.
• P-глікопротеїн: кабазитаксел має низьку спорідненість до P-глікопротеїну, тому меншою мірою піддається виведенню цим насосом.
• Активні метаболіти: три з метаболітів у плазмі, що утворюються шляхом O-деметилювання, активні; на основний метаболіт припадає близько 5% експозиції вихідного препарату.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно. У 67 пацієнтів із метастатичним раком передміхурової залози, які отримували 25 мг/м² протягом 1 години, середня Cmax становила 226 нг/мл (CV 107%) і була досягнута наприкінці інфузії, а середня AUC — 991 нг × год/мл (CV 34%). Експозиція була пропорційна дозі в діапазоні від 10 до 30 мг/м² у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 4 870 л (2 640 л/м² для пацієнта з медіанною площею поверхні тіла 1,84 м²). In vitro 89–92% кабазитакселу зв’язано з білками сироватки без насичення до 50 000 нг/мл; він зв’язується переважно з альбуміном (82,0%) та ліпопротеїнами (87,9% ЛПВЩ, 69,8% ЛПНЩ, 55,8% ЛПДНЩ). Він рівномірно розподіляється між кров’ю та плазмою (співвідношення 0,90–0,99).
• Метаболізм: понад 95% метаболізується в печінці, з них 80–90% — через CYP3A, а менша частина — через CYP2C8. Кабазитаксел є основною сполукою в плазмі; виявлено сім метаболітів у плазмі, і близько 20 метаболітів виводяться із сечею та калом. Дослідження з пробним субстратом CYP3A показало, що кабазитаксел (25 мг/м² у вигляді одноразової 1-годинної інфузії) не змінював його концентрацій у плазмі, тому клінічного впливу на субстрати CYP3A у терапевтичних дозах не очікується.
• Виведення: концентрації в плазмі описуються трикамерною моделлю з періодами напіввиведення близько 4 хвилин, 2 годин і 95 годин. Плазмовий кліренс становить близько 48,5 л/год. Близько 80% радіоактивно міченої дози було виведено протягом двох тижнів, переважно з калом у вигляді метаболітів (76% дози); ниркова екскреція невелика (3,7%, з них 2,3% у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: кабазитаксел значною мірою виводиться печінкою, тому порушення функції печінки знижує переносиму дозу (див. Застосування та дозування). Порушення функції нирок мало впливає, оскільки ниркова екскреція мінімальна.

• Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози: у комбінації з преднізоном або преднізолоном, для дорослих із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування за схемою, що містить доцетаксел.

• Гіперчутливість до кабазитакселу, інших таксанів, полісорбату 80 або будь-якої з допоміжних речовин.
• Кількість нейтрофілів нижча за 1 500/мм³.
• Тяжке порушення функції печінки (загальний білірубін вищий за 3 верхні межі норми).
• Одночасна вакцинація вакциною проти жовтої гарячки.

Дані щодо безпеки отримано в трьох рандомізованих відкритих дослідженнях (TROPIC, PROSELICA та CARD) за участю 1 092 пацієнтів із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували 25 мг/м² кожні 3 тижні разом із преднізоном або преднізолоном; медіана становила від 6 до 7 циклів. Найчастішими реакціями будь-якого ступеня були анемія (99,0%), лейкопенія (93,0%), нейтропенія (87,9%), діарея (42,1%), тромбоцитопенія (понад 40%), втома (25,0%) та астенія (15,4%); показники загального аналізу крові ґрунтуються на лабораторних значеннях. Найчастішими реакціями 3-го ступеня й вище були нейтропенія (73,1%), лейкопенія (59,5%), анемія (12,0%), фебрильна нейтропенія (8,0%) та діарея (4,7%). Побічні реакції призвели до припинення лікування у 18,3% (TROPIC), 19,5% (PROSELICA) та 19,8% (CARD) пацієнтів; найчастішими причинами (понад 1,0%) були гематурія, втома та нейтропенія.

Дуже часті (≥1/10): нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, зниження апетиту, діарея, нудота, блювання, запор, біль у спині, гематурія, втома, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенічна інфекція або сепсис, сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, грип, цистит, інфекція верхніх дихальних шляхів, оперізувальний герпес, кандидоз, фебрильна нейтропенія, зневоднення, гіперглікемія, безсоння, тривога, сплутаність свідомості, дисгевзія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, парестезія, гіпестезія, запаморочення, головний біль, летаргія, кон’юнктивіт, посилене сльозовиділення, вертиго, фібриляція передсердь, тахікардія, артеріальна гіпотензія, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, припливи жару, задишка, кашель, біль у ротоглотці, пневмонія, тромбоемболія легеневої артерії, біль у животі, диспепсія, біль у верхній частині живота, геморой, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальна кровотеча, сухість у роті, здуття живота, стоматит, алопеція, суха шкіра, порушення з боку нігтів, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, міалгія, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, м’язова слабкість, біль у боці, гостра ниркова недостатність, дизурія, ниркова колька, полакіурія, гідронефроз, затримка сечі, нетримання сечі, тазовий біль, гарячка, периферичні набряки, запалення слизових оболонок, біль, біль у грудях, озноб, нездужання, зниження маси тіла, підвищення рівня аспартатамінотрансферази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): септичний шок, целюліт, гіперчутливість, гіпокаліємія, полінейропатія, ішіас, шум у вухах, ортостатична гіпотензія, гіперемія, ілеус, гастрит, коліт, перфорація шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкова кровотеча, еритема, ниркова недостатність, обструкція сечоводу, набряк, підвищення рівня трансаміназ. Цистит, спричинений феноменом «згадування» про опромінення (radiation recall), включно з геморагічним циститом, також описаний як нечастий.

Частота невідома: інтерстиціальна пневмонія або пневмоніт та інтерстиціальне захворювання легень, іноді з летальним наслідком.

Важливі серйозні реакції:

• Нейтропенія та її ускладнення: нейтропенія 3-го ступеня й вище становила від 44,7% до 76,7% залежно від застосування Г-КСФ, будучи найнижчою при профілактиці Г-КСФ; фебрильна нейтропенія 3-го ступеня й вище становила від 3,2% до 8,6%. Нейтропенічні ускладнення (фебрильна нейтропенія, нейтропенічна інфекція або сепсис, нейтропенічний коліт), у деяких випадках із летальним наслідком, спостерігалися у 4,0% пацієнтів при первинній профілактиці Г-КСФ та у 12,8% без неї.
• Серцеві події та аритмії: серцеві події спостерігалися у 5,5% пацієнтів, при цьому 1,1% становили аритмії 3-го ступеня й вище; фібриляція передсердь спостерігалася у 1,3%, а тахікардія — у 1,0%.
• Гематурія: 18,8% пацієнтів при дозі 25 мг/м²; чинники, що ускладнюють оцінку, такі як прогресування захворювання, інструментальні втручання, інфекція або застосування антикоагулянтів, НПЗП чи аспірину, були виявлені майже в половині випадків.
• Лабораторні відхилення 3-го ступеня й вище: анемія 12,0%, підвищення АСТ 1,3%, АЛТ 1,0% та білірубіну 0,5%.
• Шлунково-кишкові реакції: коліт (включно з ентероколітом та нейтропенічним ентероколітом) і гастрит, а також шлунково-кишкова кровотеча, перфорація та ілеус (кишкова непрохідність).
• Пацієнти літнього віку: із 1 092 пацієнтів 755 були віком 65 років і старші (238 — старші за 75 років). Втома, астенія, запор, задишка, нейтропенія та тромбоцитопенія траплялися в них щонайменше на 5 відсоткових пунктів частіше, а нейтропенія та фебрильна нейтропенія 3-го ступеня й вище показали найбільші відмінності (на 14% і 4% більше, ніж у молодших пацієнтів).

Кабазитаксел метаболізується переважно CYP3A (80–90%).

• Сильні інгібітори CYP3A (кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол): кетоконазол знижував кліренс кабазитакселу на 20%, підвищуючи AUC на 25%. Слід уникати цієї комбінації; якщо її неможливо уникнути, необхідно уважно стежити за токсичністю та розглянути зниження дози на 25%.
• Сильні індуктори CYP3A (фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал): рифампіцин підвищував кліренс кабазитакселу на 21%, знижуючи AUC на 17%. Слід уникати цієї комбінації. Пацієнтам також слід утримуватися від прийому звіробою.
• Помірні інгібітори CYP3A: апрепітант не впливав на кліренс кабазитакселу.
• Субстрати OATP1B1 (наприклад, статини, валсартан, репаглінід): in vitro кабазитаксел інгібує транспортер OATP1B1, тому взаємодія можлива під час 1-годинної інфузії та протягом 20 хвилин після неї. Перед введенням таких субстратів слід витримати інтервал 12 годин до інфузії та щонайменше 3 години після її закінчення.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: полісорбат 80 може подовжувати інтервал QT і спричиняти «пірует»-тахікардію (torsades de pointes), тому це необхідно враховувати при застосуванні таких препаратів і у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT.
• Вакцини: живі та живі атенуйовані вакцини можуть спричиняти серйозні або смертельні інфекції у пацієнтів з імунодефіцитом, зумовленим хіміотерапією. Вакцина проти жовтої гарячки протипоказана.
• НПЗП, антиагреганти та антикоагулянти: вони підвищують ризик серйозних шлунково-кишкових ускладнень (див. Особливі застереження).
• Грейпфрут: грейпфрут інгібує CYP3A4 і може підвищувати концентрації кабазитакселу; його слід уникати.

Кабазитаксел слід вводити лише у відділеннях, що спеціалізуються на введенні цитотоксичних препаратів, і під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії. Мають бути доступні приміщення й обладнання для лікування серйозних реакцій гіперчутливості, таких як артеріальна гіпотензія та бронхоспазм. Протягом усього лікування необхідно забезпечувати достатню гідратацію для запобігання ускладненням, таким як ниркова недостатність.

Премедикація

Щонайменше за 30 хвилин до кожної інфузії внутрішньовенно вводяться такі препарати для зниження ризику та тяжкості гіперчутливості:

• антигістамінний препарат (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг чи еквівалент);
• кортикостероїд (дексаметазон 8 мг чи еквівалент);
• антагоніст H2-рецепторів.

Рекомендується протиблювотна профілактика, яку можна проводити перорально або внутрішньовенно.

Рекомендована доза

• 25 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні разом із преднізоном або преднізолоном всередину по 10 мг на добу протягом усього лікування.
• І флакон із концентратом, і флакон із розчинником містять надлишок наповнення. Для початкового розведення використовується весь вміст флакона з розчинником, що дає розчин 10 мг/мл; етапи приготування наведено в розділі 6.6 SmPC.
• Не можна використовувати контейнери для інфузій із полівінілхлориду (ПВХ) та інфузійні системи з поліуретану. Кабазитаксел не можна змішувати з жодними іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі 6.6.

Корекція дози

• Тривала нейтропенія 3-го ступеня й вище (понад 1 тиждень), незважаючи на належне лікування, включно з Г-КСФ: відкласти лікування, доки нейтрофіли не перевищать 1 500/мм³, потім знизити дозу з 25 до 20 мг/м².
• Фебрильна нейтропенія або нейтропенічна інфекція: відкласти лікування до покращення або розв’язання та доки нейтрофіли не перевищать 1 500/мм³, потім знизити дозу до 20 мг/м².
• Діарея 3-го ступеня й вище або діарея, що зберігається, незважаючи на належне лікування, включно з поповненням рідини й електролітів: відкласти до покращення або розв’язання, потім знизити дозу до 20 мг/м².
• Периферична нейропатія вище 2-го ступеня: відкласти до покращення, потім знизити дозу до 20 мг/м².
• Якщо ці реакції зберігаються при дозі 20 мг/м², можна розглянути подальше зниження до 15 мг/м² або припинення лікування; дані для доз нижче 20 мг/м² обмежені.
• Сильні інгібітори CYP3A: слід уникати сильних інгібіторів та індукторів CYP3A. Якщо сильний інгібітор необхідний, слід розглянути зниження дози на 25%.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: при легкому порушенні (загальний білірубін вищий за 1 і до 1,5 × ВМН або АСТ вище 1,5 × ВМН) знизити дозу до 20 мг/м² і уважно стежити за безпекою. При помірному порушенні (загальний білірубін вищий за 1,5 і до 3,0 × ВМН) максимальна переносима доза становила 15 мг/м², тому доза не повинна перевищувати 15 мг/м²; дані щодо ефективності при цій дозі обмежені. Кабазитаксел не можна вводити при тяжкому порушенні (загальний білірубін вищий за 3 × ВМН).
• Порушення функції нирок: кабазитаксел мінімально виводиться нирками. Корекція не потрібна, якщо не потрібен гемодіаліз. Пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну нижче 15 мл/хв/1,73 м²) слід лікувати з обережністю та ретельно спостерігати.
• Пацієнти літнього віку: спеціальна корекція дози не рекомендується, але нейтропенія та фебрильна нейтропенія більш імовірні (див. Особливі застереження).
• Діти та підлітки: у педіатричній популяції відповідного застосування немає; безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Реакції гіперчутливості

Усі пацієнти отримують премедикацію. За ними необхідно уважно спостерігати, особливо під час першої та другої інфузій, оскільки реакції можуть початися протягом кількох хвилин. Тяжкі реакції можуть включати генералізований висип або еритему, артеріальну гіпотензію та бронхоспазм. Вони вимагають негайного припинення введення та належного лікування, а пацієнт, у якого була реакція гіперчутливості, не повинен продовжувати лікування кабазитакселом.

Нейтропенія та пригнічення кісткового мозку

Пригнічення кісткового мозку може проявлятися нейтропенією, анемією, тромбоцитопенією або панцитопенією. Нейтропенія — найчастіша побічна реакція. Повний аналіз крові необхідний щотижня протягом циклу 1 і перед кожним наступним циклом, щоб можна було скоригувати дозу. Пацієнти можуть отримувати профілактично Г-КСФ відповідно до опублікованих онкологічних настанов та/або настанов закладу для зниження нейтропенічних ускладнень. Первинну профілактику слід розглянути у пацієнтів з ознаками високого ризику (вік понад 65 років, поганий функціональний статус, фебрильна нейтропенія в минулому, великі попередні поля опромінення, поганий стан харчування або інше серйозне супутнє захворювання). Повторне лікування проводиться лише після відновлення нейтрофілів до 1 500/мм³ або вище.

Анемія

Гемоглобін і гематокрит перевіряють до лікування та щоразу, коли з’являються ознаки або симптоми анемії чи крововтрати. Слід дотримуватися обережності, коли гемоглобін нижчий за 10 г/дл.

Шлунково-кишкові реакції

Біль і болючість у животі, гарячка, стійкий запор або діарея, з нейтропенією або без неї, можуть бути ранніми ознаками серйозної шлунково-кишкової токсичності та потребують негайної оцінки й лікування. Повідомлялося про шлунково-кишкову кровотечу та перфорацію, ілеус і коліт, включно з випадками з летальним наслідком. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів із найбільшим ризиком: з нейтропенією, літніх, тих, хто приймає НПЗП, антиагреганти або антикоагулянти, а також із променевою терапією органів малого таза чи шлунково-кишковим захворюванням, таким як виразка або кровотеча, в анамнезі.

Діарею можна лікувати звичайними протидіарейними засобами, регідратацією та корекцією електролітів, особливо калію. Вона трапляється частіше після попереднього опромінення черевної порожнини й таза, а зневоднення частіше розвивається у віці 65 років і старше. Нудоту та блювання можна лікувати звичайними протиблювотними засобами.

Периферична нейропатія

Спостерігалася периферична нейропатія, сенсорна та моторна. Пацієнтам слід повідомляти лікаря про біль, печіння, поколювання, оніміння або слабкість до наступного лікування. Лікар оцінює наявність нейропатії перед кожним лікуванням, відкладає лікування до покращення симптомів і знижує дозу до 20 мг/м² при стійкій нейропатії вище 2-го ступеня.

Ниркова недостатність

Повідомлялося про порушення з боку нирок, включно з нирковою недостатністю з летальним наслідком, при сепсисі, тяжкому зневодненні внаслідок діареї або блювання та обструктивній уропатії. Протягом усього лікування необхідно забезпечувати достатню гідратацію, а пацієнтам слід негайно повідомляти про будь-яку помітну зміну добового об’єму сечі. Креатинін сироватки визначають на початку, при кожному аналізі крові та при будь-якій зміні діурезу. Лікування припиняють, якщо функція нирок знижується до ниркової недостатності 3-го ступеня або гіршої.

Порушення з боку дихальної системи

Повідомлялося про інтерстиціальну пневмонію, пневмоніт та інтерстиціальне захворювання легень, які можуть бути смертельними. При нових або погіршуваних легеневих симптомах пацієнтів уважно спостерігають і негайно обстежують, а лікування переривають до встановлення діагнозу. Користь відновлення лікування необхідно ретельно зважити.

Серцеві аритмії

Повідомлялося про серцеві аритмії, найчастіше про тахікардію та фібриляцію передсердь.

Порушення функції печінки та пацієнти літнього віку

Кабазитаксел протипоказаний при тяжкому порушенні функції печінки, а при легкому або помірному порушенні дозу знижують. У пацієнтів віком 65 років і старших нейтропенія та фебрильна нейтропенія можуть розвиватися з більшою ймовірністю.

Допоміжні речовини

• Етанол: кожен флакон із розчинником містить 573 мг спирту, що еквівалентно менш ніж 11 мл пива або 5 мл вина у введеній дозі. Помітні ефекти не очікуються, але в групах високого ризику, таких як пацієнти із захворюваннями печінки, епілепсією або алкоголізмом в анамнезі, діють особливі запобіжні заходи.
• Полісорбат 80: кожен флакон концентрату 60 мг містить 1,56 г. Полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції та чинити серцево-судинні ефекти (артеріальна гіпотензія, пригнічення серцевої діяльності); для їх зменшення можна розглянути зниження швидкості інфузії. Вони також можуть подовжувати інтервал QT (див. Лікарські взаємодії).

Контрацепція, вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: через генотоксичний ризик чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення.
• Вагітність: кабазитаксел не показаний до застосування у жінок. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає; дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність при дозах, токсичних для матері, а кабазитаксел проникає через плаценту. Як і інші цитотоксичні препарати, він може завдавати шкоди плоду.
• Грудне вигодовування: дані на тваринах показують, що кабазитаксел та його метаболіти проникають у молоко.
• Фертильність: дослідження на тваринах показали вплив на чоловічу репродуктивну систему без функціонального впливу на фертильність, але вплив на чоловічу фертильність у людини виключити не можна. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією щодо збереження сперми до початку лікування.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Кабазитаксел має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки може спричиняти втому та запаморочення. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами й працювати з механізмами, якщо в них виникають ці реакції.

Jevtana не є продуктом холодового ланцюга: не зберігати при температурі вище 30 °C і не охолоджувати. Одна упаковка містить один флакон концентрату та один флакон розчинника. Про зберігання після відкриття та після розведення див. Термін придатності.

3 роки для невідкритого флакона. Флакони з концентратом і розчинником необхідно використовувати негайно після відкриття. Після початкового розведення концентрату розчинником хімічна та фізична стабільність під час використання підтверджена протягом 1 години при кімнатній температурі (15–30 °C). З мікробіологічної точки зору суміш слід використовувати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача й зазвичай не перевищували б 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим відпуском за рецептом лікаря (Додаток II B): кабазитаксел має вводитися у відділенні, що спеціалізується на введенні цитотоксичних препаратів, під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії. Його вводять шляхом інфузії в лікарні, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять. Охолодження не потрібне.