Cabazitaxel

Cabazitaxel is een antineoplastisch taxaan dat inwerkt op het microtubulinetwerk van de cel. Het bindt zich aan tubuline en bevordert de assemblage van tubuline tot microtubuli, terwijl de disassemblage ervan wordt voorkomen. De gestabiliseerde microtubuli kunnen zich niet reorganiseren, waardoor de mitotische en interfasefuncties van de cel worden geblokkeerd en de tumorproliferatie wordt gestopt.

Werkingsmechanisme

• Stabilisatie van microtubuli: cabazitaxel bindt zich aan de bèta-tubulinesubeenheid en bevordert de assemblage van microtubuli boven de disassemblage. Microtubuli vormen de mitotische spoel die de chromosomen scheidt tijdens de celdeling, dus stabilisatie ervan voorkomt de normale deling.
• Antitumoractiviteit in modellen: het toonde een breed werkingsspectrum tegen gevorderde menselijke tumoren die in muizen waren gekweekt. Het is werkzaam in docetaxelgevoelige tumoren en ook in tumormodellen die ongevoelig zijn voor chemotherapie, waaronder docetaxel.
• P-glycoproteïne: cabazitaxel heeft een lage affiniteit voor P-glycoproteïne en is daardoor minder blootgesteld aan efflux door deze pomp.
• Actieve metabolieten: drie van de plasmametabolieten, gevormd door O-demethylering, zijn actief; de belangrijkste metaboliet is goed voor ongeveer 5% van de blootstelling aan het moedergeneesmiddel.

Farmacokinetiek

• Absorptie: intraveneus gegeven. Bij 67 patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker die 25 mg/m² kregen gedurende 1 uur, was de gemiddelde Cmax 226 ng/ml (CV 107%), bereikt aan het einde van het infuus, en de gemiddelde AUC was 991 ng × u/ml (CV 34%). De blootstelling was dosisproportioneel van 10 tot 30 mg/m² bij patiënten met gevorderde solide tumoren.
• Distributie: het distributievolume bij steady-state bedraagt ongeveer 4.870 l (2.640 l/m² voor een patiënt met een mediaan lichaamsoppervlak van 1,84 m²). In vitro is 89–92% van het cabazitaxel gebonden aan serumeiwitten, zonder verzadiging tot 50.000 ng/ml; het bindt voornamelijk aan albumine (82,0%) en lipoproteïnen (87,9% HDL, 69,8% LDL, 55,8% VLDL). Het wordt gelijkmatig verdeeld tussen bloed en plasma (verhouding 0,90–0,99).
• Metabolisme: meer dan 95% wordt in de lever gemetaboliseerd, 80–90% daarvan via CYP3A en een kleiner deel via CYP2C8. Cabazitaxel is de belangrijkste verbinding in het plasma; zeven metabolieten werden in het plasma gevonden, en ongeveer 20 metabolieten worden uitgescheiden in urine en feces. Een onderzoek met een CYP3A-probesubstraat toonde aan dat cabazitaxel (25 mg/m² als enkelvoudig infuus van 1 uur) de plasmaspiegels ervan niet veranderde, dus bij therapeutische doses wordt geen klinisch effect op CYP3A-substraten verwacht.
• Eliminatie: de plasmaconcentraties volgen een driecompartimentenmodel met halfwaardetijden van ongeveer 4 minuten, 2 uur en 95 uur. De plasmaklaring bedraagt ongeveer 48,5 l/u. Ongeveer 80% van een radioactief gemerkte dosis werd binnen twee weken geëlimineerd, voornamelijk in de feces als metabolieten (76% van de dosis); de renale uitscheiding is gering (3,7%, waarvan 2,3% als onveranderd geneesmiddel).
• Speciale populaties: cabazitaxel wordt grotendeels door de lever geklaard, dus een leverfunctiestoornis verlaagt de verdraagbare dosis (zie Toediening en dosering). Een nierfunctiestoornis heeft weinig effect omdat de renale uitscheiding minimaal is.

• Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker: in combinatie met prednison of prednisolon, voor volwassenen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die eerder zijn behandeld met een docetaxelbevattend regime.

• Overgevoeligheid voor cabazitaxel, voor andere taxanen, voor polysorbaat 80 of voor een van de hulpstoffen.
• Neutrofielenaantal lager dan 1.500/mm³.
• Ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine hoger dan 3 maal de bovengrens van normaal).
• Gelijktijdige vaccinatie met het gele-koortsvaccin.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig uit drie gerandomiseerde, open-label onderzoeken (TROPIC, PROSELICA en CARD) bij 1.092 patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die werden behandeld met 25 mg/m² elke 3 weken samen met prednison of prednisolon, gedurende een mediaan van 6 tot 7 cycli. De meest voorkomende reacties van elke graad waren anemie (99,0%), leukopenie (93,0%), neutropenie (87,9%), diarree (42,1%), trombocytopenie (meer dan 40%), vermoeidheid (25,0%) en asthenie (15,4%); de cijfers voor het bloedbeeld zijn gebaseerd op laboratoriumwaarden. De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger waren neutropenie (73,1%), leukopenie (59,5%), anemie (12,0%), febriele neutropenie (8,0%) en diarree (4,7%). Bijwerkingen leidden tot stopzetting bij 18,3% (TROPIC), 19,5% (PROSELICA) en 19,8% (CARD) van de patiënten; de meest voorkomende oorzaken (meer dan 1,0%) waren hematurie, vermoeidheid en neutropenie.

Zeer vaak (≥1/10): neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie, verminderde eetlust, diarree, misselijkheid, braken, obstipatie, rugpijn, hematurie, vermoeidheid, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropene infectie of sepsis, sepsis, urineweginfectie, influenza, cystitis, infectie van de bovenste luchtwegen, herpes zoster, candidiasis, febriele neutropenie, dehydratie, hyperglykemie, slapeloosheid, angst, verwardheid, dysgeusie, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie, conjunctivitis, verhoogde tranenvloed, vertigo, atriumfibrilleren, tachycardie, hypotensie, diepe veneuze trombose, hypertensie, opvliegers, dyspneu, hoesten, orofaryngeale pijn, pneumonie, longembolie, buikpijn, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, hemorroïden, gastro-oesofageale reflux, rectale bloeding, droge mond, opgezette buik, stomatitis, alopecia, droge huid, nagelaandoening, artralgie, pijn in extremiteit, spierspasmen, myalgie, musculoskeletale pijn op de borst, spierzwakte, flankpijn, acuut nierfalen, dysurie, niercolica, pollakisurie, hydronefrose, urineretentie, urine-incontinentie, bekkenpijn, koorts, perifeer oedeem, slijmvliesontsteking, pijn, pijn op de borst, rillingen, malaise, gewichtsafname, verhoogd aspartaataminotransferase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): septische shock, cellulitis, overgevoeligheid, hypokaliëmie, polyneuropathie, ischias, tinnitus, orthostatische hypotensie, blozen, ileus, gastritis, colitis, gastro-intestinale perforatie, gastro-intestinale bloeding, erytheem, nierfalen, ureterobstructie, oedeem, verhoogde transaminasen. Cystitis door radiation recall, waaronder hemorragische cystitis, is eveneens als soms gemeld.

Niet bekend: interstitiële pneumonie of pneumonitis en interstitiële longziekte, soms fataal.

Belangrijke ernstige reacties:

• Neutropenie en de complicaties ervan: neutropenie van graad 3 of hoger varieerde van 44,7% tot 76,7% afhankelijk van het gebruik van G-CSF, het laagst met G-CSF-profylaxe; febriele neutropenie van graad 3 of hoger varieerde van 3,2% tot 8,6%. Neutropene complicaties (febriele neutropenie, neutropene infectie of sepsis, neutropene colitis), in sommige gevallen fataal, traden op bij 4,0% van de patiënten met primaire G-CSF-profylaxe en bij 12,8% zonder deze profylaxe.
• Cardiale voorvallen en aritmieën: cardiale voorvallen traden op bij 5,5% van de patiënten, waarvan 1,1% aritmieën van graad 3 of hoger waren; atriumfibrilleren trad op bij 1,3% en tachycardie bij 1,0%.
• Hematurie: 18,8% van de patiënten bij 25 mg/m²; storende factoren zoals ziekteprogressie, instrumentatie, infectie of gebruik van anticoagulantia, NSAID’s of aspirine werden bij bijna de helft van de gevallen gevonden.
• Laboratoriumafwijkingen van graad 3 of hoger: anemie 12,0%, verhoogd ASAT 1,3%, ALAT 1,0% en bilirubine 0,5%.
• Gastro-intestinale reacties: colitis (waaronder enterocolitis en neutropene enterocolitis) en gastritis, en ook gastro-intestinale bloeding, perforatie en ileus (darmobstructie).
• Oudere patiënten: van de 1.092 patiënten waren er 755 65 jaar of ouder (238 ouder dan 75). Vermoeidheid, asthenie, obstipatie, dyspneu, neutropenie en trombocytopenie kwamen bij hen ten minste 5 procentpunten vaker voor, en neutropenie en febriele neutropenie van graad 3 of hoger lieten de grootste verschillen zien (14% en 4% meer dan bij jongere patiënten).

Cabazitaxel wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A (80–90%).

• Sterke CYP3A-remmers (ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol): ketoconazol verlaagde de klaring van cabazitaxel met 20%, waardoor de AUC met 25% toenam. Vermijd de combinatie; als deze niet kan worden vermeden, moet de toxiciteit nauwlettend worden gecontroleerd en een dosisverlaging van 25% worden overwogen.
• Sterke CYP3A-inductoren (fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital): rifampicine verhoogde de klaring van cabazitaxel met 21%, waardoor de AUC met 17% afnam. Vermijd de combinatie. Patiënten dienen ook af te zien van het gebruik van sint-janskruid.
• Matige CYP3A-remmers: aprepitant had geen effect op de klaring van cabazitaxel.
• OATP1B1-substraten (bijvoorbeeld statines, valsartan, repaglinide): in vitro remt cabazitaxel de transporter OATP1B1, dus interactie is mogelijk tijdens het infuus van 1 uur en gedurende 20 minuten daarna. Houd een interval van 12 uur aan vóór het infuus en van ten minste 3 uur na het einde ervan voordat dergelijke substraten worden gegeven.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: polysorbaat 80 kan het QT-interval verlengen en torsades de pointes veroorzaken, dus hiermee moet rekening worden gehouden bij dergelijke geneesmiddelen en bij patiënten met een congenitaal lang-QT-syndroom.
• Vaccins: levende of levende verzwakte vaccins kunnen ernstige of fatale infecties veroorzaken bij patiënten die door chemotherapie immuungecompromitteerd zijn. Het gele-koortsvaccin is gecontra-indiceerd.
• NSAID’s, bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia: deze verhogen het risico op ernstige gastro-intestinale complicaties (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Grapefruit: grapefruit remt CYP3A4 en kan de cabazitaxelconcentraties verhogen; vermijd het.

Cabazitaxel mag alleen worden gegeven in eenheden die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische middelen en onder toezicht van een arts met ervaring in antikankerchemotherapie. Faciliteiten en apparatuur voor de behandeling van ernstige overgevoeligheidsreacties, zoals hypotensie en bronchospasme, moeten beschikbaar zijn. Gedurende de hele behandeling moet voor voldoende hydratatie worden gezorgd om complicaties zoals nierfalen te voorkomen.

Premedicatie

Ten minste 30 minuten vóór elk infuus worden de volgende middelen intraveneus gegeven om het risico en de ernst van overgevoeligheid te verminderen:

• een antihistaminicum (dexchloorfeniramine 5 mg of difenhydramine 25 mg, of gelijkwaardig);
• een corticosteroïd (dexamethason 8 mg of gelijkwaardig);
• een H2-antagonist.

Antiemetische profylaxe wordt aanbevolen en kan oraal of intraveneus worden gegeven.

Aanbevolen dosis

• 25 mg/m² als intraveneus infuus van 1 uur elke 3 weken, samen met oraal prednison of prednisolon 10 mg per dag gedurende de hele behandeling.
• Zowel de injectieflacon met concentraat als de injectieflacon met oplosmiddel bevatten een overvulling. De volledige inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel wordt gebruikt voor de eerste verdunning, wat een oplossing van 10 mg/ml oplevert; de bereidingsstappen staan in rubriek 6.6 van de SmPC.
• Infuuscontainers van polyvinylchloride (PVC) en infuussets van polyurethaan mogen niet worden gebruikt. Cabazitaxel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.

Dosisaanpassingen

• Langdurige neutropenie van graad 3 of hoger (langer dan 1 week) ondanks passende behandeling, waaronder G-CSF: stel de behandeling uit tot de neutrofielen boven 1.500/mm³ liggen en verlaag dan van 25 naar 20 mg/m².
• Febriele neutropenie of neutropene infectie: stel de behandeling uit tot verbetering of herstel en tot de neutrofielen boven 1.500/mm³ liggen en verlaag dan naar 20 mg/m².
• Diarree van graad 3 of hoger, of diarree die aanhoudt ondanks passende behandeling, waaronder vervanging van vocht en elektrolyten: stel uit tot verbetering of herstel en verlaag dan naar 20 mg/m².
• Perifere neuropathie hoger dan graad 2: stel uit tot verbetering en verlaag dan naar 20 mg/m².
• Als deze reacties bij 20 mg/m² aanhouden, kan een verdere verlaging naar 15 mg/m² of stopzetting worden overwogen; gegevens onder 20 mg/m² zijn beperkt.
• Sterke CYP3A-remmers: vermijd sterke remmers en inductoren van CYP3A. Als een sterke remmer nodig is, moet een dosisverlaging van 25% worden overwogen.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: bij een lichte stoornis (totaal bilirubine hoger dan 1 en tot 1,5 × ULN, of ASAT hoger dan 1,5 × ULN) verlagen naar 20 mg/m² en de veiligheid nauwlettend controleren. Bij een matige stoornis (totaal bilirubine hoger dan 1,5 en tot 3,0 × ULN) was de maximaal verdraagbare dosis 15 mg/m², dus de dosis mag niet hoger zijn dan 15 mg/m²; werkzaamheidsgegevens bij deze dosis zijn beperkt. Cabazitaxel mag niet worden gegeven bij een ernstige stoornis (totaal bilirubine hoger dan 3 × ULN).
• Nierfunctiestoornis: cabazitaxel wordt minimaal door de nier uitgescheiden. Aanpassing is niet nodig wanneer hemodialyse niet vereist is. Patiënten met terminale nierziekte (creatinineklaring lager dan 15 ml/min/1,73 m²) dienen met voorzichtigheid te worden behandeld en zorgvuldig te worden gecontroleerd.
• Ouderen: er wordt geen specifieke dosisaanpassing aanbevolen, maar neutropenie en febriele neutropenie zijn waarschijnlijker (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij pediatrische patiënten; de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overgevoeligheidsreacties

Alle patiënten krijgen premedicatie. Zij moeten nauwlettend worden geobserveerd, vooral tijdens het eerste en tweede infuus, omdat reacties binnen enkele minuten kunnen beginnen. Ernstige reacties kunnen gegeneraliseerde huiduitslag of erytheem, hypotensie en bronchospasme omvatten. Ze vereisen onmiddellijke stopzetting en passende behandeling, en een patiënt die een overgevoeligheidsreactie heeft gehad, mag cabazitaxel niet voortzetten.

Neutropenie en beenmergsuppressie

Beenmergsuppressie kan zich voordoen als neutropenie, anemie, trombocytopenie of pancytopenie. Neutropenie is de meest voorkomende bijwerking. Volledige bloedbeelden zijn essentieel, elke week tijdens cyclus 1 en vóór elke volgende cyclus, zodat de dosis kan worden aangepast. Patiënten kunnen profylactisch G-CSF krijgen, in overeenstemming met gepubliceerde oncologische richtlijnen en/of institutionele richtlijnen, om neutropene complicaties te verminderen. Primaire profylaxe moet worden overwogen bij patiënten met hoogrisicokenmerken (leeftijd boven 65 jaar, slechte performance status, eerdere febriele neutropenie, uitgebreide eerdere bestralingsvelden, slechte voedingstoestand of andere ernstige comorbiditeit). Patiënten worden pas opnieuw behandeld wanneer de neutrofielen zijn hersteld tot 1.500/mm³ of meer.

Anemie

Hemoglobine en hematocriet worden gecontroleerd vóór de behandeling en telkens wanneer tekenen of symptomen van anemie of bloedverlies optreden. Voorzichtigheid is geboden wanneer het hemoglobine lager is dan 10 g/dl.

Gastro-intestinale reacties

Abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, aanhoudende obstipatie of diarree, met of zonder neutropenie, kunnen vroege tekenen zijn van ernstige gastro-intestinale toxiciteit en vereisen onmiddellijke beoordeling en behandeling. Gastro-intestinale bloeding en perforatie, ileus en colitis, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met het grootste risico: patiënten met neutropenie, ouderen, patiënten die NSAID’s, bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken, en patiënten met een voorgeschiedenis van bekkenradiotherapie of gastro-intestinale ziekte zoals ulceratie of bloeding.

Diarree kan worden behandeld met gebruikelijke antidiarreemiddelen, met rehydratie en correctie van elektrolyten, vooral kalium. Het komt vaker voor na eerdere abdominopelvische bestraling, en dehydratie komt vaker voor op de leeftijd van 65 jaar of ouder. Misselijkheid en braken kunnen worden behandeld met gebruikelijke antiemetica.

Perifere neuropathie

Perifere neuropathie, sensorisch en motorisch, is waargenomen. Patiënten dienen hun arts vóór de volgende behandeling te informeren over pijn, branderigheid, tintelingen, gevoelloosheid of zwakte. De arts beoordeelt vóór elke behandeling op neuropathie, stelt de behandeling uit tot de symptomen verbeteren en verlaagt de dosis naar 20 mg/m² bij aanhoudende neuropathie hoger dan graad 2.

Nierfalen

Nieraandoeningen, waaronder fataal nierfalen, zijn gemeld bij sepsis, ernstige dehydratie door diarree of braken, en obstructieve uropathie. De hydratatie moet gedurende de hele behandeling adequaat zijn, en patiënten dienen elke duidelijke verandering in het dagelijkse urinevolume onmiddellijk te melden. Serumcreatinine wordt gemeten bij aanvang, bij elk bloedbeeld en wanneer de urineproductie verandert. De behandeling wordt gestaakt als de nierfunctie daalt tot nierfalen van graad 3 of erger.

Ademhalingsstoornissen

Interstitiële pneumonie, pneumonitis en interstitiële longziekte zijn gemeld en kunnen fataal zijn. Bij nieuwe of verergerende pulmonale symptomen worden patiënten nauwlettend gecontroleerd en snel onderzocht, en wordt de behandeling onderbroken totdat een diagnose beschikbaar is. Het voordeel van hervatting moet zorgvuldig worden afgewogen.

Hartritmestoornissen

Hartritmestoornissen zijn gemeld, meestal tachycardie en atriumfibrilleren.

Leverfunctiestoornis en oudere patiënten

Cabazitaxel is gecontra-indiceerd bij een ernstige leverfunctiestoornis en de dosis wordt verlaagd bij een lichte of matige stoornis. Patiënten van 65 jaar of ouder hebben mogelijk een grotere kans op neutropenie en febriele neutropenie.

Hulpstoffen

• Ethanol: elke injectieflacon met oplosmiddel bevat 573 mg alcohol, gelijk aan minder dan 11 ml bier of 5 ml wijn in de gegeven dosis. Merkbare effecten worden niet verwacht, maar bij hoogrisicogroepen zoals patiënten met leverziekte, epilepsie of een voorgeschiedenis van alcoholisme gelden bijzondere voorzorgsmaatregelen.
• Polysorbaat 80: elke injectieflacon van 60 mg concentraat bevat 1,56 g. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken en cardiovasculaire effecten hebben (hypotensie, cardiale depressie); verlaging van de infusiesnelheid kan worden overwogen om deze te verminderen. Ze kunnen ook het QT-interval verlengen (zie Geneesmiddelinteracties).

Anticonceptie, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vanwege het genotoxische risico dienen mannen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie te gebruiken.
• Zwangerschap: cabazitaxel is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwen. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen; dierstudies toonden reproductietoxiciteit bij doses die toxisch waren voor de moeder, en cabazitaxel passeert de placenta. Zoals andere cytotoxische geneesmiddelen kan het foetale schade veroorzaken.
• Borstvoeding: dierlijke gegevens tonen aan dat cabazitaxel en de metabolieten ervan in de melk terechtkomen.
• Vruchtbaarheid: dierstudies toonden effecten op het mannelijke voortplantingssysteem zonder functioneel effect op de vruchtbaarheid, maar een effect op de mannelijke vruchtbaarheid bij mensen kan niet worden uitgesloten. Mannen wordt geadviseerd advies in te winnen over het bewaren van sperma vóór de behandeling.

Effect op het rijden

Cabazitaxel heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen omdat het vermoeidheid en duizeligheid kan veroorzaken. Patiënten mogen geen voertuig besturen of machines bedienen als zij deze reacties hebben.

Jevtana is geen koudeketenproduct: niet bewaren boven 30 °C en niet in de koelkast bewaren. Eén verpakking bevat één injectieflacon concentraat en één injectieflacon oplosmiddel. Zie Houdbaarheid voor bewaring na opening en na verdunning.

3 jaar voor de ongeopende injectieflacon. De injectieflacons met concentraat en oplosmiddel moeten onmiddellijk na opening worden gebruikt. Na de eerste verdunning van het concentraat met het oplosmiddel is gedurende 1 uur bij kamertemperatuur (15–30 °C) chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond. Uit microbiologisch oogpunt moet het mengsel onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B): cabazitaxel moet worden gegeven in een eenheid die gespecialiseerd is in de toediening van cytotoxische middelen, onder toezicht van een arts met ervaring in antikankerchemotherapie. Het wordt in het ziekenhuis per infuus toegediend en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Het hoeft niet gekoeld te worden bewaard.