Cabazitaxel

El cabazitaxel es un antineoplásico del grupo de los taxanos que actúa sobre la red de microtúbulos de la célula. Se une a la tubulina y favorece el ensamblaje de la tubulina en microtúbulos, a la vez que impide su desensamblaje. Los microtúbulos estabilizados no pueden reorganizarse, lo que bloquea las funciones mitóticas e interfásicas de la célula y detiene la proliferación tumoral.

Mecanismo de acción

• Estabilización de los microtúbulos: el cabazitaxel se une a la subunidad beta de la tubulina y favorece el ensamblaje de los microtúbulos frente a su desensamblaje. Los microtúbulos forman el huso mitótico que separa los cromosomas durante la división celular, por lo que su estabilización impide la división normal.
• Actividad antitumoral en modelos: mostró un amplio espectro de actividad frente a tumores humanos avanzados cultivados en ratones. Es activo en tumores sensibles al docetaxel y también en modelos tumorales insensibles a la quimioterapia, incluido el docetaxel.
• Glucoproteína P: el cabazitaxel tiene una baja afinidad por la glucoproteína P, por lo que está menos expuesto al flujo de salida mediado por esta bomba.
• Metabolitos activos: tres de los metabolitos plasmáticos, formados por O-desmetilación, son activos; el metabolito principal representa aproximadamente el 5 % de la exposición al fármaco original.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa. En 67 pacientes con cáncer de próstata metastásico que recibieron 25 mg/m² durante 1 hora, la Cmax media fue de 226 ng/ml (CV 107 %), alcanzada al final de la perfusión, y el AUC medio fue de 991 ng × h/ml (CV 34 %). La exposición fue proporcional a la dosis de 10 a 30 mg/m² en pacientes con tumores sólidos avanzados.
• Distribución: el volumen de distribución en estado estacionario es de unos 4.870 l (2.640 l/m² para un paciente con una superficie corporal mediana de 1,84 m²). In vitro, el 89–92 % del cabazitaxel está unido a las proteínas séricas, sin saturación hasta 50.000 ng/ml; se une principalmente a la albúmina (82,0 %) y a las lipoproteínas (87,9 % HDL, 69,8 % LDL, 55,8 % VLDL). Se distribuye por igual entre la sangre y el plasma (relación 0,90–0,99).
• Metabolismo: más del 95 % se metaboliza en el hígado, el 80–90 % de ello a través de la CYP3A y una parte menor a través de la CYP2C8. El cabazitaxel es el principal compuesto en el plasma; se encontraron siete metabolitos en el plasma y unos 20 metabolitos se excretan en la orina y las heces. Un estudio con un sustrato de prueba de la CYP3A mostró que el cabazitaxel (25 mg/m² en una única perfusión de 1 hora) no modificó sus concentraciones plasmáticas, por lo que no se espera ningún efecto clínico sobre los sustratos de la CYP3A a dosis terapéuticas.
• Eliminación: las concentraciones plasmáticas siguen un modelo de tres compartimentos con semividas de unos 4 minutos, 2 horas y 95 horas. El aclaramiento plasmático es de unos 48,5 l/h. Alrededor del 80 % de una dosis marcada radiactivamente se eliminó en dos semanas, sobre todo en las heces en forma de metabolitos (76 % de la dosis); la excreción renal es escasa (3,7 %, de los cuales el 2,3 % como fármaco inalterado).
• Poblaciones especiales: el cabazitaxel se aclara ampliamente por el hígado, por lo que la insuficiencia hepática reduce la dosis tolerada (ver Administración y posología). La insuficiencia renal tiene poco efecto porque la excreción renal es mínima.

• Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: en combinación con prednisona o prednisolona, para adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tratados previamente con un régimen que contenía docetaxel.

• Hipersensibilidad al cabazitaxel, a otros taxanos, al polisorbato 80 o a alguno de los excipientes.
• Recuento de neutrófilos inferior a 1.500/mm³.
• Insuficiencia hepática grave (bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior de la normalidad).
• Vacunación concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla.

Los datos de seguridad proceden de tres estudios aleatorizados y abiertos (TROPIC, PROSELICA y CARD) en 1.092 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tratados con 25 mg/m² cada 3 semanas junto con prednisona o prednisolona, durante una mediana de 6 a 7 ciclos. Las reacciones más frecuentes de cualquier grado fueron anemia (99,0 %), leucopenia (93,0 %), neutropenia (87,9 %), diarrea (42,1 %), trombocitopenia (más del 40 %), fatiga (25,0 %) y astenia (15,4 %); las cifras del hemograma se basan en valores de laboratorio. Las reacciones más frecuentes de grado 3 o superior fueron neutropenia (73,1 %), leucopenia (59,5 %), anemia (12,0 %), neutropenia febril (8,0 %) y diarrea (4,7 %). Las reacciones adversas condujeron a la interrupción del tratamiento en el 18,3 % (TROPIC), el 19,5 % (PROSELICA) y el 19,8 % (CARD) de los pacientes; las causas más frecuentes (más del 1,0 %) fueron hematuria, fatiga y neutropenia.

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, disminución del apetito, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor de espalda, hematuria, fatiga, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección neutropénica o sepsis, sepsis, infección del tracto urinario, gripe, cistitis, infección del tracto respiratorio superior, herpes zóster, candidiasis, neutropenia febril, deshidratación, hiperglucemia, insomnio, ansiedad, estado confusional, disgeusia, neuropatía periférica, neuropatía sensitiva periférica, parestesia, hipoestesia, mareo, cefalea, letargia, conjuntivitis, aumento del lagrimeo, vértigo, fibrilación auricular, taquicardia, hipotensión, trombosis venosa profunda, hipertensión, sofoco, disnea, tos, dolor orofaríngeo, neumonía, embolia pulmonar, dolor abdominal, dispepsia, dolor abdominal superior, hemorroides, reflujo gastroesofágico, hemorragia rectal, sequedad de boca, distensión abdominal, estomatitis, alopecia, piel seca, trastorno de las uñas, artralgia, dolor en una extremidad, espasmos musculares, mialgia, dolor torácico musculoesquelético, debilidad muscular, dolor en el flanco, insuficiencia renal aguda, disuria, cólico renal, polaquiuria, hidronefrosis, retención urinaria, incontinencia urinaria, dolor pélvico, pirexia, edema periférico, inflamación de las mucosas, dolor, dolor torácico, escalofríos, malestar general, pérdida de peso, aumento de la aspartato aminotransferasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): shock séptico, celulitis, hipersensibilidad, hipopotasemia, polineuropatía, ciática, acúfenos, hipotensión ortostática, rubor, íleo, gastritis, colitis, perforación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, eritema, insuficiencia renal, obstrucción ureteral, edema, aumento de las transaminasas. También se ha notificado como poco frecuente la cistitis por reacción de memoria a la radiación (radiation recall), incluida la cistitis hemorrágica.

Frecuencia no conocida: neumonía intersticial o neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial, en ocasiones mortal.

Reacciones graves importantes:

• Neutropenia y sus complicaciones: la neutropenia de grado 3 o superior osciló entre el 44,7 % y el 76,7 % según el uso de G-CSF, siendo más baja con profilaxis con G-CSF; la neutropenia febril de grado 3 o superior osciló entre el 3,2 % y el 8,6 %. Las complicaciones neutropénicas (neutropenia febril, infección neutropénica o sepsis, colitis neutropénica), en algunos casos mortales, se produjeron en el 4,0 % de los pacientes con profilaxis primaria con G-CSF y en el 12,8 % sin ella.
• Acontecimientos cardíacos y arritmias: los acontecimientos cardíacos se produjeron en el 5,5 % de los pacientes, siendo el 1,1 % arritmias de grado 3 o superior; la fibrilación auricular se produjo en el 1,3 % y la taquicardia en el 1,0 %.
• Hematuria: 18,8 % de los pacientes con 25 mg/m²; en casi la mitad de los casos se encontraron factores de confusión como la progresión de la enfermedad, la instrumentación, la infección o el uso de anticoagulantes, AINE o aspirina.
• Alteraciones analíticas de grado 3 o superior: anemia 12,0 %, aumento de la AST 1,3 %, ALT 1,0 % y bilirrubina 0,5 %.
• Reacciones gastrointestinales: colitis (incluidas la enterocolitis y la enterocolitis neutropénica) y gastritis, y también hemorragia gastrointestinal, perforación e íleo (obstrucción intestinal).
• Pacientes de edad avanzada: de los 1.092 pacientes, 755 tenían 65 años o más (238 más de 75). La fatiga, la astenia, el estreñimiento, la disnea, la neutropenia y la trombocitopenia fueron al menos 5 puntos porcentuales más frecuentes en ellos, y la neutropenia y la neutropenia febril de grado 3 o superior mostraron las mayores diferencias (un 14 % y un 4 % más que en pacientes más jóvenes).

El cabazitaxel se metaboliza principalmente por la CYP3A (80–90 %).

• Inhibidores potentes de la CYP3A (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol): el ketoconazol redujo el aclaramiento del cabazitaxel en un 20 %, aumentando el AUC en un 25 %. Debe evitarse la combinación; si no puede evitarse, se debe vigilar estrechamente la toxicidad y considerar una reducción de la dosis del 25 %.
• Inductores potentes de la CYP3A (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital): la rifampicina aumentó el aclaramiento del cabazitaxel en un 21 %, reduciendo el AUC en un 17 %. Debe evitarse la combinación. Los pacientes también deben abstenerse de tomar hierba de San Juan.
• Inhibidores moderados de la CYP3A: el aprepitant no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento del cabazitaxel.
• Sustratos de OATP1B1 (por ejemplo, estatinas, valsartán, repaglinida): in vitro, el cabazitaxel inhibe el transportador OATP1B1, por lo que es posible una interacción durante la perfusión de 1 hora y durante los 20 minutos posteriores. Debe dejarse un intervalo de 12 horas antes de la perfusión y de al menos 3 horas después de su finalización antes de administrar dichos sustratos.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: el polisorbato 80 puede prolongar el intervalo QT y provocar torsades de pointes, por lo que debe tenerse en cuenta con dichos medicamentos y en pacientes con síndrome de QT largo congénito.
• Vacunas: las vacunas vivas o vivas atenuadas pueden causar infecciones graves o mortales en pacientes inmunodeprimidos por la quimioterapia. La vacuna de la fiebre amarilla está contraindicada.
• AINE, antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes: aumentan el riesgo de complicaciones gastrointestinales graves (ver Precauciones especiales).
• Pomelo: el pomelo inhibe la CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones de cabazitaxel; debe evitarse.

El cabazitaxel solo debe administrarse en unidades especializadas en la administración de citotóxicos y bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Deben estar disponibles instalaciones y equipos para tratar reacciones de hipersensibilidad graves, como hipotensión y broncoespasmo. Debe garantizarse una hidratación adecuada durante todo el tratamiento para prevenir complicaciones como la insuficiencia renal.

Premedicación

Al menos 30 minutos antes de cada perfusión, se administran por vía intravenosa los siguientes fármacos para reducir el riesgo y la gravedad de la hipersensibilidad:

• un antihistamínico (dexclorfeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg, o equivalente);
• un corticosteroide (dexametasona 8 mg o equivalente);
• un antagonista H2.

Se recomienda la profilaxis antiemética, que puede administrarse por vía oral o intravenosa.

Dosis recomendada

• 25 mg/m² en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas, junto con prednisona o prednisolona oral 10 mg al día durante todo el tratamiento.
• Tanto el vial del concentrado como el del disolvente contienen un sobrellenado. Para la dilución inicial se utiliza todo el contenido del vial del disolvente, lo que da una solución de 10 mg/ml; los pasos de preparación figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• No deben utilizarse recipientes de perfusión de policloruro de vinilo (PVC) ni equipos de perfusión de poliuretano. El cabazitaxel no debe mezclarse con ningún otro medicamento distinto de los citados en la sección 6.6.

Ajustes de dosis

• Neutropenia de grado 3 o superior prolongada (más de 1 semana) a pesar de un tratamiento adecuado que incluya G-CSF: retrasar el tratamiento hasta que los neutrófilos superen 1.500/mm³ y después reducir de 25 a 20 mg/m².
• Neutropenia febril o infección neutropénica: retrasar el tratamiento hasta la mejoría o resolución y hasta que los neutrófilos superen 1.500/mm³, y después reducir a 20 mg/m².
• Diarrea de grado 3 o superior, o diarrea que persiste a pesar de un tratamiento adecuado que incluya reposición de líquidos y electrolitos: retrasar hasta la mejoría o resolución y después reducir a 20 mg/m².
• Neuropatía periférica superior al grado 2: retrasar hasta la mejoría y después reducir a 20 mg/m².
• Si estas reacciones continúan con 20 mg/m², puede considerarse una nueva reducción a 15 mg/m² o la interrupción del tratamiento; los datos por debajo de 20 mg/m² son limitados.
• Inhibidores potentes de la CYP3A: evitar los inhibidores e inductores potentes de la CYP3A. Si es necesario un inhibidor potente, debe considerarse una reducción de la dosis del 25 %.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: en la insuficiencia leve (bilirrubina total superior a 1 y hasta 1,5 × LSN, o AST superior a 1,5 × LSN), reducir a 20 mg/m² y vigilar estrechamente la seguridad. En la insuficiencia moderada (bilirrubina total superior a 1,5 y hasta 3,0 × LSN), la dosis máxima tolerada fue de 15 mg/m², por lo que la dosis no debe superar 15 mg/m²; los datos de eficacia con esta dosis son limitados. El cabazitaxel no debe administrarse en la insuficiencia grave (bilirrubina total superior a 3 × LSN).
• Insuficiencia renal: el cabazitaxel se excreta mínimamente por el riñón. No se necesita ningún ajuste cuando no se requiere hemodiálisis. Los pacientes con enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min/1,73 m²) deben tratarse con precaución y vigilarse cuidadosamente.
• Pacientes de edad avanzada: no se recomienda ningún ajuste específico de la dosis, pero la neutropenia y la neutropenia febril son más probables (ver Precauciones especiales).
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica; no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años.

Reacciones de hipersensibilidad

Todos los pacientes reciben premedicación. Deben ser observados de cerca, especialmente durante la primera y la segunda perfusión, porque las reacciones pueden comenzar en pocos minutos. Las reacciones graves pueden incluir erupción cutánea generalizada o eritema, hipotensión y broncoespasmo. Requieren la interrupción inmediata y un tratamiento adecuado, y un paciente que haya tenido una reacción de hipersensibilidad no debe continuar con el cabazitaxel.

Neutropenia y supresión de la médula ósea

La supresión de la médula ósea puede manifestarse como neutropenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia. La neutropenia es la reacción adversa más frecuente. Los hemogramas completos son esenciales cada semana durante el ciclo 1 y antes de cada ciclo posterior para poder ajustar la dosis. Los pacientes pueden recibir G-CSF profiláctico, de acuerdo con las guías de oncología publicadas y/o las guías institucionales, para reducir las complicaciones neutropénicas. Debe considerarse la profilaxis primaria en pacientes con características de alto riesgo (edad superior a 65 años, mal estado funcional, neutropenia febril previa, extensos campos de radiación previos, mal estado nutricional u otra comorbilidad grave). Los pacientes solo se vuelven a tratar cuando los neutrófilos se han recuperado a 1.500/mm³ o más.

Anemia

La hemoglobina y el hematocrito se controlan antes del tratamiento y siempre que aparezcan signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre. Se aconseja precaución cuando la hemoglobina es inferior a 10 g/dl.

Reacciones gastrointestinales

El dolor y la sensibilidad abdominales, la fiebre, el estreñimiento o la diarrea persistentes, con o sin neutropenia, pueden ser signos precoces de toxicidad gastrointestinal grave y requieren una evaluación y un tratamiento rápidos. Se han notificado hemorragia y perforación gastrointestinales, íleo y colitis, incluidos casos mortales. Se aconseja precaución en los pacientes de mayor riesgo: los que presentan neutropenia, los ancianos, los que toman AINE, antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, y los que tienen antecedentes de radioterapia pélvica o de enfermedad gastrointestinal como ulceración o hemorragia.

La diarrea puede tratarse con los antidiarreicos habituales, con rehidratación y corrección de los electrolitos, especialmente del potasio. Es más frecuente tras una radiación abdominopélvica previa, y la deshidratación es más frecuente a partir de los 65 años. Las náuseas y los vómitos pueden tratarse con los antieméticos habituales.

Neuropatía periférica

Se ha observado neuropatía periférica, sensitiva y motora. Los pacientes deben comunicar a su médico el dolor, el ardor, el hormigueo, el entumecimiento o la debilidad antes del siguiente tratamiento. El médico evalúa la neuropatía antes de cada tratamiento, retrasa el tratamiento hasta que mejoren los síntomas y reduce la dosis a 20 mg/m² en caso de neuropatía persistente superior al grado 2.

Insuficiencia renal

Se han notificado trastornos renales, incluida insuficiencia renal mortal, con sepsis, deshidratación grave por diarrea o vómitos y uropatía obstructiva. La hidratación debe ser adecuada durante todo el tratamiento, y los pacientes deben comunicar de inmediato cualquier cambio notable en el volumen diario de orina. La creatinina sérica se mide al inicio, con cada hemograma y siempre que cambie la diuresis. El tratamiento se interrumpe si la función renal desciende hasta una insuficiencia renal de grado 3 o peor.

Trastornos respiratorios

Se han notificado neumonía intersticial, neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial, que pueden ser mortales. Ante síntomas pulmonares nuevos o que empeoran, los pacientes se vigilan estrechamente y se estudian sin demora, y el tratamiento se interrumpe hasta disponer de un diagnóstico. Debe sopesarse cuidadosamente el beneficio de reanudarlo.

Arritmias cardíacas

Se han notificado arritmias cardíacas, con mayor frecuencia taquicardia y fibrilación auricular.

Insuficiencia hepática y pacientes de edad avanzada

El cabazitaxel está contraindicado en la insuficiencia hepática grave y la dosis se reduce en la insuficiencia leve o moderada. Los pacientes de 65 años o más pueden tener más probabilidades de sufrir neutropenia y neutropenia febril.

Excipientes

• Etanol: cada vial de disolvente contiene 573 mg de alcohol, equivalentes a menos de 11 ml de cerveza o 5 ml de vino en la dosis administrada. No se esperan efectos apreciables, pero se aplican precauciones especiales en grupos de alto riesgo, como pacientes con hepatopatía, epilepsia o antecedentes de alcoholismo.
• Polisorbato 80: cada vial de concentrado de 60 mg contiene 1,56 g. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas y tener efectos cardiovasculares (hipotensión, depresión cardíaca); puede considerarse reducir la velocidad de perfusión para disminuirlos. También pueden prolongar el intervalo QT (ver Interacciones farmacológicas).

Anticoncepción, embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: debido al riesgo genotóxico, los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a su finalización.
• Embarazo: el cabazitaxel no está indicado para su uso en mujeres. No hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción a dosis tóxicas para la madre, y el cabazitaxel atraviesa la placenta. Como otros medicamentos citotóxicos, puede causar daño fetal.
• Lactancia: los datos en animales muestran que el cabazitaxel y sus metabolitos pasan a la leche.
• Fertilidad: los estudios en animales mostraron efectos sobre el sistema reproductor masculino sin un efecto funcional sobre la fertilidad, pero no puede excluirse un efecto sobre la fertilidad masculina en humanos. Se aconseja a los hombres que busquen asesoramiento sobre la conservación de esperma antes del tratamiento.

Efecto sobre la conducción

El cabazitaxel tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas porque puede causar fatiga y mareo. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas si presentan estas reacciones.

Jevtana no es un producto de cadena de frío: no debe conservarse a temperatura superior a 30 °C ni refrigerarse. Cada envase contiene un vial de concentrado y un vial de disolvente. Para la conservación tras la apertura y tras la dilución, ver Período de validez.

3 años para el vial sin abrir. Los viales de concentrado y de disolvente deben utilizarse inmediatamente una vez abiertos. Tras la dilución inicial del concentrado con el disolvente, se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 1 hora a temperatura ambiente (15–30 °C). Desde el punto de vista microbiológico, la mezcla debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B): el cabazitaxel debe administrarse en una unidad especializada en la administración de citotóxicos, bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Se perfunde en el hospital, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra. No necesita refrigeración.