Cabazitaxel

Le cabazitaxel est un antinéoplasique de la famille des taxanes qui agit sur le réseau de microtubules de la cellule. Il se lie à la tubuline et favorise l’assemblage de la tubuline en microtubules tout en empêchant leur désassemblage. Les microtubules stabilisés ne peuvent pas se réorganiser, ce qui bloque les fonctions mitotiques et interphasiques de la cellule et arrête la prolifération tumorale.

Mécanisme d’action

• Stabilisation des microtubules : le cabazitaxel se lie à la sous-unité bêta de la tubuline et favorise l’assemblage des microtubules plutôt que leur désassemblage. Les microtubules forment le fuseau mitotique qui sépare les chromosomes lors de la division cellulaire ; leur stabilisation empêche donc la division normale.
• Activité antitumorale dans les modèles : il a montré un large spectre d’activité contre des tumeurs humaines avancées cultivées chez la souris. Il est actif dans les tumeurs sensibles au docétaxel ainsi que dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris au docétaxel.
• Glycoprotéine P : le cabazitaxel a une faible affinité pour la glycoprotéine P et est donc moins exposé à l’efflux par cette pompe.
• Métabolites actifs : trois des métabolites plasmatiques, formés par O-déméthylation, sont actifs ; le métabolite principal représente environ 5 % de l’exposition à la molécule mère.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse. Chez 67 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique recevant 25 mg/m² en 1 heure, la Cmax moyenne était de 226 ng/ml (CV 107 %), atteinte à la fin de la perfusion, et l’ASC moyenne était de 991 ng × h/ml (CV 34 %). L’exposition était proportionnelle à la dose de 10 à 30 mg/m² chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.
• Distribution : le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 4 870 l (2 640 l/m² pour un patient ayant une surface corporelle médiane de 1,84 m²). In vitro, 89–92 % du cabazitaxel est lié aux protéines sériques, sans saturation jusqu’à 50 000 ng/ml ; il se lie principalement à l’albumine (82,0 %) et aux lipoprotéines (87,9 % HDL, 69,8 % LDL, 55,8 % VLDL). Il se distribue de façon égale entre le sang et le plasma (rapport 0,90–0,99).
• Métabolisme : plus de 95 % sont métabolisés dans le foie, dont 80–90 % par la CYP3A et une part plus faible par la CYP2C8. Le cabazitaxel est le composé principal dans le plasma ; sept métabolites ont été retrouvés dans le plasma, et environ 20 métabolites sont excrétés dans les urines et les fèces. Une étude avec un substrat sonde de la CYP3A a montré que le cabazitaxel (25 mg/m² en une seule perfusion de 1 heure) n’a pas modifié ses concentrations plasmatiques, de sorte qu’aucun effet clinique sur les substrats de la CYP3A n’est attendu aux doses thérapeutiques.
• Élimination : les concentrations plasmatiques suivent un modèle à trois compartiments avec des demi-vies d’environ 4 minutes, 2 heures et 95 heures. La clairance plasmatique est d’environ 48,5 l/h. Environ 80 % d’une dose radiomarquée ont été éliminés en deux semaines, surtout dans les fèces sous forme de métabolites (76 % de la dose) ; l’excrétion rénale est faible (3,7 %, dont 2,3 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : le cabazitaxel est largement éliminé par le foie ; l’insuffisance hépatique réduit donc la dose tolérée (voir Administration et posologie). L’insuffisance rénale a peu d’effet car l’excrétion rénale est minime.

• Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : en association avec la prednisone ou la prednisolone, chez les adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un protocole contenant du docétaxel.

• Hypersensibilité au cabazitaxel, à d’autres taxanes, au polysorbate 80 ou à l’un des excipients.
• Nombre de neutrophiles inférieur à 1 500/mm³.
• Insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale).
• Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Les données de sécurité proviennent de trois études randomisées en ouvert (TROPIC, PROSELICA et CARD) menées chez 1 092 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, traités par 25 mg/m² toutes les 3 semaines avec la prednisone ou la prednisolone, pendant une médiane de 6 à 7 cycles. Les réactions les plus fréquentes, tous grades confondus, étaient l’anémie (99,0 %), la leucopénie (93,0 %), la neutropénie (87,9 %), la diarrhée (42,1 %), la thrombocytopénie (plus de 40 %), la fatigue (25,0 %) et l’asthénie (15,4 %) ; les chiffres de la numération sanguine reposent sur des valeurs de laboratoire. Les réactions les plus fréquentes de grade 3 ou plus étaient la neutropénie (73,1 %), la leucopénie (59,5 %), l’anémie (12,0 %), la neutropénie fébrile (8,0 %) et la diarrhée (4,7 %). Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 18,3 % (TROPIC), 19,5 % (PROSELICA) et 19,8 % (CARD) des patients ; les causes les plus fréquentes (plus de 1,0 %) étaient l’hématurie, la fatigue et la neutropénie.

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, diminution de l’appétit, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, dorsalgie, hématurie, fatigue, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection neutropénique ou septicémie, septicémie, infection des voies urinaires, grippe, cystite, infection des voies respiratoires supérieures, zona, candidose, neutropénie fébrile, déshydratation, hyperglycémie, insomnie, anxiété, état confusionnel, dysgueusie, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique, paresthésie, hypoesthésie, sensations vertigineuses, céphalées, léthargie, conjonctivite, larmoiement accru, vertiges, fibrillation auriculaire, tachycardie, hypotension, thrombose veineuse profonde, hypertension, bouffées de chaleur, dyspnée, toux, douleur oropharyngée, pneumonie, embolie pulmonaire, douleur abdominale, dyspepsie, douleur abdominale haute, hémorroïdes, reflux gastro-œsophagien, hémorragie rectale, sécheresse buccale, distension abdominale, stomatite, alopécie, peau sèche, affection des ongles, arthralgie, douleur dans un membre, spasmes musculaires, myalgie, douleur thoracique musculo-squelettique, faiblesse musculaire, douleur du flanc, insuffisance rénale aiguë, dysurie, colique néphrétique, pollakiurie, hydronéphrose, rétention urinaire, incontinence urinaire, douleur pelvienne, fièvre, œdème périphérique, inflammation des muqueuses, douleur, douleur thoracique, frissons, malaise, perte de poids, augmentation de l’aspartate aminotransférase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : choc septique, cellulite, hypersensibilité, hypokaliémie, polyneuropathie, sciatique, acouphènes, hypotension orthostatique, bouffée congestive, iléus, gastrite, colite, perforation gastro-intestinale, hémorragie gastro-intestinale, érythème, insuffisance rénale, obstruction urétérale, œdème, augmentation des transaminases. Une cystite due à un phénomène de rappel de radiothérapie (radiation recall), y compris une cystite hémorragique, a également été rapportée comme peu fréquente.

Fréquence indéterminée : pneumonie interstitielle ou pneumonite et maladie pulmonaire interstitielle, parfois d’issue fatale.

Réactions graves importantes :

• Neutropénie et ses complications : la neutropénie de grade 3 ou plus variait de 44,7 % à 76,7 % selon l’utilisation du G-CSF, étant la plus faible avec une prophylaxie par G-CSF ; la neutropénie fébrile de grade 3 ou plus variait de 3,2 % à 8,6 %. Les complications neutropéniques (neutropénie fébrile, infection neutropénique ou septicémie, colite neutropénique), dans certains cas d’issue fatale, sont survenues chez 4,0 % des patients ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF et chez 12,8 % de ceux qui n’en ont pas reçu.
• Événements cardiaques et arythmies : des événements cardiaques sont survenus chez 5,5 % des patients, 1,1 % étant des arythmies de grade 3 ou plus ; une fibrillation auriculaire est survenue chez 1,3 % et une tachycardie chez 1,0 %.
• Hématurie : 18,8 % des patients à 25 mg/m² ; des facteurs de confusion tels que la progression de la maladie, une instrumentation, une infection ou l’utilisation d’anticoagulants, d’AINS ou d’aspirine ont été retrouvés dans près de la moitié des cas.
• Anomalies biologiques de grade 3 ou plus : anémie 12,0 %, augmentation de l’ASAT 1,3 %, de l’ALAT 1,0 % et de la bilirubine 0,5 %.
• Réactions gastro-intestinales : colite (y compris entérocolite et entérocolite neutropénique) et gastrite, ainsi que hémorragie gastro-intestinale, perforation et iléus (occlusion intestinale).
• Patients âgés : sur les 1 092 patients, 755 étaient âgés de 65 ans ou plus (238 de plus de 75 ans). La fatigue, l’asthénie, la constipation, la dyspnée, la neutropénie et la thrombocytopénie étaient au moins 5 points de pourcentage plus fréquentes chez eux, et la neutropénie et la neutropénie fébrile de grade 3 ou plus montraient les plus grandes différences (14 % et 4 % de plus que chez les patients plus jeunes).

Le cabazitaxel est métabolisé principalement par la CYP3A (80–90 %).

• Inhibiteurs puissants de la CYP3A (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) : le kétoconazole a réduit la clairance du cabazitaxel de 20 %, augmentant l’ASC de 25 %. Éviter l’association ; si elle ne peut être évitée, surveiller étroitement la toxicité et envisager une réduction de la dose de 25 %.
• Inducteurs puissants de la CYP3A (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) : la rifampicine a augmenté la clairance du cabazitaxel de 21 %, diminuant l’ASC de 17 %. Éviter l’association. Les patients doivent également s’abstenir de prendre du millepertuis.
• Inhibiteurs modérés de la CYP3A : l’aprépitant n’a eu aucun effet sur la clairance du cabazitaxel.
• Substrats d’OATP1B1 (par exemple statines, valsartan, répaglinide) : in vitro, le cabazitaxel inhibe le transporteur OATP1B1 ; une interaction est donc possible pendant la perfusion de 1 heure et pendant les 20 minutes qui suivent. Respecter un intervalle de 12 heures avant la perfusion et d’au moins 3 heures après sa fin avant d’administrer de tels substrats.
• Médicaments qui allongent l’intervalle QT : le polysorbate 80 peut allonger l’intervalle QT et provoquer des torsades de pointes ; il faut donc en tenir compte avec de tels médicaments et chez les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital.
• Vaccins : les vaccins vivants ou vivants atténués peuvent provoquer des infections graves ou fatales chez les patients immunodéprimés par la chimiothérapie. Le vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiqué.
• AINS, antiagrégants plaquettaires et anticoagulants : ils augmentent le risque de complications gastro-intestinales graves (voir Précautions particulières).
• Pamplemousse : le pamplemousse inhibe la CYP3A4 et peut augmenter les concentrations de cabazitaxel ; à éviter.

Le cabazitaxel ne doit être administré que dans des unités spécialisées dans l’administration de cytotoxiques et sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la chimiothérapie anticancéreuse. Les installations et le matériel nécessaires au traitement des réactions d’hypersensibilité graves, telles que l’hypotension et le bronchospasme, doivent être disponibles. Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement afin de prévenir des complications telles que l’insuffisance rénale.

Prémédication

Au moins 30 minutes avant chaque perfusion, les médicaments suivants sont administrés par voie intraveineuse afin de réduire le risque et la gravité de l’hypersensibilité :

• un antihistaminique (dexchlorphéniramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mg, ou équivalent) ;
• un corticoïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent) ;
• un antagoniste des récepteurs H2.

Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être administrée par voie orale ou intraveineuse.

Dose recommandée

• 25 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines, avec de la prednisone ou de la prednisolone par voie orale 10 mg par jour tout au long du traitement.
• Le flacon de solution à diluer et le flacon de solvant contiennent tous deux un surremplissage. Tout le contenu du flacon de solvant est utilisé pour la première dilution, ce qui donne une solution de 10 mg/ml ; les étapes de préparation figurent à la section 6.6 du RCP.
• Les récipients de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) et les nécessaires de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le cabazitaxel ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments que ceux cités à la section 6.6.

Ajustements de dose

• Neutropénie de grade 3 ou plus prolongée (plus de 1 semaine) malgré un traitement approprié incluant le G-CSF : différer le traitement jusqu’à ce que les neutrophiles dépassent 1 500/mm³, puis réduire de 25 à 20 mg/m².
• Neutropénie fébrile ou infection neutropénique : différer le traitement jusqu’à amélioration ou résolution et jusqu’à ce que les neutrophiles dépassent 1 500/mm³, puis réduire à 20 mg/m².
• Diarrhée de grade 3 ou plus, ou diarrhée persistant malgré un traitement approprié incluant une réhydratation et une correction des électrolytes : différer jusqu’à amélioration ou résolution, puis réduire à 20 mg/m².
• Neuropathie périphérique de grade supérieur à 2 : différer jusqu’à amélioration, puis réduire à 20 mg/m².
• Si ces réactions persistent à 20 mg/m², une nouvelle réduction à 15 mg/m² ou l’arrêt du traitement peut être envisagé ; les données en dessous de 20 mg/m² sont limitées.
• Inhibiteurs puissants de la CYP3A : éviter les inhibiteurs et les inducteurs puissants de la CYP3A. Si un inhibiteur puissant est nécessaire, une réduction de la dose de 25 % doit être envisagée.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale supérieure à 1 et jusqu’à 1,5 × LSN, ou ASAT supérieure à 1,5 × LSN), réduire à 20 mg/m² et surveiller étroitement la sécurité. En cas d’insuffisance modérée (bilirubine totale supérieure à 1,5 et jusqu’à 3,0 × LSN), la dose maximale tolérée était de 15 mg/m² ; la dose ne doit donc pas dépasser 15 mg/m² ; les données d’efficacité à cette dose sont limitées. Le cabazitaxel ne doit pas être administré en cas d’insuffisance sévère (bilirubine totale supérieure à 3 × LSN).
• Insuffisance rénale : le cabazitaxel est très peu excrété par le rein. Aucun ajustement n’est nécessaire lorsqu’une hémodialyse n’est pas requise. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min/1,73 m²) doivent être traités avec prudence et surveillés attentivement.
• Personnes âgées : aucun ajustement spécifique de la dose n’est recommandé, mais la neutropénie et la neutropénie fébrile sont plus probables (voir Précautions particulières).
• Enfants et adolescents : il n’y a pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique ; la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Réactions d’hypersensibilité

Tous les patients reçoivent une prémédication. Ils doivent être surveillés de près, surtout pendant les première et deuxième perfusions, car les réactions peuvent débuter en quelques minutes. Les réactions sévères peuvent comprendre une éruption généralisée ou un érythème, une hypotension et un bronchospasme. Elles imposent l’arrêt immédiat et un traitement approprié, et un patient ayant présenté une réaction d’hypersensibilité ne doit pas poursuivre le cabazitaxel.

Neutropénie et suppression de la moelle osseuse

La suppression de la moelle osseuse peut se manifester par une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie ou une pancytopénie. La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent. Des numérations sanguines complètes sont essentielles chaque semaine pendant le cycle 1 et avant chaque cycle suivant afin d’ajuster la dose. Les patients peuvent recevoir du G-CSF à titre prophylactique, conformément aux recommandations oncologiques publiées et/ou aux recommandations de l’établissement, afin de réduire les complications neutropéniques. Une prophylaxie primaire doit être envisagée chez les patients présentant des caractéristiques à haut risque (âge supérieur à 65 ans, mauvais indice de performance, neutropénie fébrile antérieure, larges champs d’irradiation antérieurs, mauvais état nutritionnel ou autre comorbidité grave). Les patients ne sont retraités que lorsque les neutrophiles sont remontés à 1 500/mm³ ou plus.

Anémie

L’hémoglobine et l’hématocrite sont contrôlés avant le traitement et chaque fois que des signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang apparaissent. La prudence est conseillée lorsque l’hémoglobine est inférieure à 10 g/dl.

Réactions gastro-intestinales

Une douleur et une sensibilité abdominales, de la fièvre, une constipation ou une diarrhée persistantes, avec ou sans neutropénie, peuvent être des signes précoces d’une toxicité gastro-intestinale grave et nécessitent une évaluation et un traitement rapides. Des hémorragies et perforations gastro-intestinales, des iléus et des colites, y compris des cas fatals, ont été rapportés. La prudence est conseillée chez les patients les plus à risque : ceux atteints de neutropénie, les personnes âgées, ceux qui prennent des AINS, des antiagrégants plaquettaires ou des anticoagulants, et ceux ayant des antécédents de radiothérapie pelvienne ou de maladie gastro-intestinale telle qu’une ulcération ou un saignement.

La diarrhée peut être traitée par les antidiarrhéiques usuels, avec une réhydratation et une correction des électrolytes, en particulier du potassium. Elle est plus fréquente après une irradiation abdomino-pelvienne antérieure, et la déshydratation est plus fréquente à partir de 65 ans. Les nausées et les vomissements peuvent être traités par les antiémétiques usuels.

Neuropathie périphérique

Une neuropathie périphérique, sensitive et motrice, a été observée. Les patients doivent signaler à leur médecin toute douleur, brûlure, fourmillement, engourdissement ou faiblesse avant le traitement suivant. Le médecin recherche une neuropathie avant chaque traitement, diffère le traitement jusqu’à amélioration des symptômes et réduit la dose à 20 mg/m² en cas de neuropathie persistante de grade supérieur à 2.

Insuffisance rénale

Des troubles rénaux, y compris des insuffisances rénales fatales, ont été rapportés avec une septicémie, une déshydratation sévère due à une diarrhée ou à des vomissements, et une uropathie obstructive. L’hydratation doit être adéquate tout au long du traitement, et les patients doivent signaler immédiatement toute modification marquée du volume urinaire quotidien. La créatinine sérique est mesurée au départ, à chaque numération sanguine et chaque fois que la diurèse change. Le traitement est arrêté si la fonction rénale tombe à une insuffisance rénale de grade 3 ou pire.

Troubles respiratoires

Des pneumonies interstitielles, des pneumonites et des maladies pulmonaires interstitielles ont été rapportées et peuvent être fatales. En cas de symptômes pulmonaires nouveaux ou qui s’aggravent, les patients sont étroitement surveillés et explorés rapidement, et le traitement est interrompu jusqu’à ce qu’un diagnostic soit disponible. Le bénéfice d’une reprise doit être soigneusement pesé.

Arythmies cardiaques

Des arythmies cardiaques ont été rapportées, le plus souvent une tachycardie et une fibrillation auriculaire.

Insuffisance hépatique et patients âgés

Le cabazitaxel est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère et la dose est réduite en cas d’insuffisance légère ou modérée. Les patients âgés de 65 ans ou plus peuvent être plus susceptibles de présenter une neutropénie et une neutropénie fébrile.

Excipients

• Éthanol : chaque flacon de solvant contient 573 mg d’alcool, équivalant à moins de 11 ml de bière ou 5 ml de vin dans la dose administrée. Il n’est pas attendu d’effets notables, mais des précautions particulières s’appliquent dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie, d’épilepsie ou ayant des antécédents d’alcoolisme.
• Polysorbate 80 : chaque flacon de 60 mg de solution à diluer contient 1,56 g. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques et avoir des effets cardiovasculaires (hypotension, dépression cardiaque) ; une réduction de la vitesse de perfusion peut être envisagée pour les atténuer. Ils peuvent aussi allonger l’intervalle QT (voir Interactions médicamenteuses).

Contraception, grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : en raison du risque génotoxique, les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après son arrêt.
• Grossesse : le cabazitaxel n’est pas indiqué chez la femme. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses toxiques pour la mère, et le cabazitaxel traverse le placenta. Comme les autres médicaments cytotoxiques, il peut être nocif pour le fœtus.
• Allaitement : les données chez l’animal montrent que le cabazitaxel et ses métabolites passent dans le lait.
• Fertilité : les études chez l’animal ont montré des effets sur le système reproducteur masculin sans effet fonctionnel sur la fertilité, mais un effet sur la fertilité masculine chez l’homme ne peut être exclu. Il est conseillé aux hommes de demander conseil sur la conservation du sperme avant le traitement.

Effet sur la conduite

Le cabazitaxel a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer de la fatigue et des sensations vertigineuses. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines s’ils présentent ces réactions.

Jevtana n’est pas un produit de la chaîne du froid : ne pas le conserver à une température supérieure à 30 °C et ne pas le réfrigérer. Une boîte contient un flacon de solution à diluer et un flacon de solvant. Pour la conservation après ouverture et après dilution, voir Durée de conservation.

3 ans pour le flacon non ouvert. Les flacons de solution à diluer et de solvant doivent être utilisés immédiatement une fois ouverts. Après la première dilution de la solution à diluer avec le solvant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 1 heure à température ambiante (15–30 °C). Du point de vue microbiologique, le mélange doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le cabazitaxel doit être administré dans une unité spécialisée dans l’administration de cytotoxiques, sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la chimiothérapie anticancéreuse. Il est perfusé à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Il ne nécessite pas de réfrigération.