Кабазитаксел

Кабазитаксел — противоопухолевый препарат из группы таксанов, действующий на сеть микротрубочек клетки. Он связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки, одновременно препятствуя их разборке. Стабилизированные микротрубочки не могут реорганизовываться, что блокирует митотические и интерфазные функции клетки и останавливает пролиферацию опухоли.

Механизм действия

• Стабилизация микротрубочек: кабазитаксел связывается с бета-субъединицей тубулина и способствует сборке микротрубочек, а не их разборке. Микротрубочки образуют митотическое веретено, которое разделяет хромосомы при делении клетки, поэтому их стабилизация препятствует нормальному делению.
• Противоопухолевая активность в моделях: он продемонстрировал широкий спектр активности в отношении распространённых опухолей человека, выращенных у мышей. Он активен в опухолях, чувствительных к доцетакселу, а также в опухолевых моделях, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.
• P-гликопротеин: кабазитаксел обладает низким сродством к P-гликопротеину, поэтому в меньшей степени подвергается выведению этим насосом.
• Активные метаболиты: три из метаболитов в плазме, образующиеся путём O-деметилирования, активны; на основной метаболит приходится около 5% экспозиции исходного препарата.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно. У 67 пациентов с метастатическим раком предстательной железы, получавших 25 мг/м² в течение 1 часа, средняя Cmax составила 226 нг/мл (CV 107%) и была достигнута в конце инфузии, а средняя AUC — 991 нг × ч/мл (CV 34%). Экспозиция была пропорциональна дозе в диапазоне от 10 до 30 мг/м² у пациентов с распространёнными солидными опухолями.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии составляет около 4 870 л (2 640 л/м² для пациента со средней площадью поверхности тела 1,84 м²). In vitro 89–92% кабазитаксела связано с белками сыворотки без насыщения до 50 000 нг/мл; он связывается главным образом с альбумином (82,0%) и липопротеинами (87,9% ЛПВП, 69,8% ЛПНП, 55,8% ЛПОНП). Он равномерно распределяется между кровью и плазмой (соотношение 0,90–0,99).
• Метаболизм: более 95% метаболизируется в печени, из них 80–90% — через CYP3A и меньшая часть — через CYP2C8. Кабазитаксел является основным соединением в плазме; обнаружено семь метаболитов в плазме, и около 20 метаболитов выводятся с мочой и калом. Исследование с пробным субстратом CYP3A показало, что кабазитаксел (25 мг/м² в виде однократной 1-часовой инфузии) не изменял его концентрации в плазме, поэтому клинического влияния на субстраты CYP3A в терапевтических дозах не ожидается.
• Выведение: концентрации в плазме описываются трёхкамерной моделью с периодами полувыведения около 4 минут, 2 часов и 95 часов. Плазменный клиренс составляет около 48,5 л/ч. Около 80% радиоактивно меченной дозы было выведено в течение двух недель, преимущественно с калом в виде метаболитов (76% дозы); почечная экскреция невелика (3,7%, из них 2,3% в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: кабазитаксел в значительной степени выводится печенью, поэтому нарушение функции печени снижает переносимую дозу (см. Применение и дозировка). Нарушение функции почек оказывает небольшое влияние, поскольку почечная экскреция минимальна.

• Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы: в комбинации с преднизоном или преднизолоном, для взрослых с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме, содержащей доцетаксел.

• Гиперчувствительность к кабазитакселу, другим таксанам, полисорбату 80 или любому из вспомогательных веществ.
• Количество нейтрофилов ниже 1 500/мм³.
• Тяжёлое нарушение функции печени (общий билирубин выше 3 верхних границ нормы).
• Одновременная вакцинация вакциной против жёлтой лихорадки.

Данные по безопасности получены в трёх рандомизированных открытых исследованиях (TROPIC, PROSELICA и CARD) у 1 092 пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших 25 мг/м² каждые 3 недели совместно с преднизоном или преднизолоном; медиана составила от 6 до 7 циклов. Наиболее частыми реакциями любой степени были анемия (99,0%), лейкопения (93,0%), нейтропения (87,9%), диарея (42,1%), тромбоцитопения (более 40%), утомляемость (25,0%) и астения (15,4%); показатели общего анализа крови основаны на лабораторных значениях. Наиболее частыми реакциями 3-й степени и выше были нейтропения (73,1%), лейкопения (59,5%), анемия (12,0%), фебрильная нейтропения (8,0%) и диарея (4,7%). Нежелательные реакции привели к прекращению лечения у 18,3% (TROPIC), 19,5% (PROSELICA) и 19,8% (CARD) пациентов; наиболее частыми причинами (более 1,0%) были гематурия, утомляемость и нейтропения.

Очень частые (≥1/10): нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в спине, гематурия, утомляемость, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропеническая инфекция или сепсис, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, грипп, цистит, инфекция верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес, кандидоз, фебрильная нейтропения, обезвоживание, гипергликемия, бессонница, тревога, спутанность сознания, дисгевзия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, парестезия, гипестезия, головокружение, головная боль, летаргия, конъюнктивит, повышенное слезотечение, вертиго, фибрилляция предсердий, тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, приливы жара, одышка, кашель, боль в ротоглотке, пневмония, тромбоэмболия лёгочной артерии, боль в животе, диспепсия, боль в верхней части живота, геморрой, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальное кровотечение, сухость во рту, вздутие живота, стоматит, алопеция, сухость кожи, нарушение со стороны ногтей, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, миалгия, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в боку, острая почечная недостаточность, дизурия, почечная колика, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, тазовая боль, лихорадка, периферические отёки, воспаление слизистых оболочек, боль, боль в груди, озноб, недомогание, снижение массы тела, повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): септический шок, целлюлит, гиперчувствительность, гипокалиемия, полинейропатия, ишиас, шум в ушах, ортостатическая гипотензия, гиперемия, илеус, гастрит, колит, перфорация желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, эритема, почечная недостаточность, обструкция мочеточника, отёк, повышение уровня трансаминаз. Цистит, вызванный феноменом «воспоминания» об облучении (radiation recall), включая геморрагический цистит, также описан как нечастая реакция.

Частота неизвестна: интерстициальная пневмония или пневмонит и интерстициальное заболевание лёгких, иногда с летальным исходом.

Важные серьёзные реакции:

• Нейтропения и её осложнения: нейтропения 3-й степени и выше составляла от 44,7% до 76,7% в зависимости от применения Г-КСФ, будучи наименьшей при профилактике Г-КСФ; фебрильная нейтропения 3-й степени и выше составляла от 3,2% до 8,6%. Нейтропенические осложнения (фебрильная нейтропения, нейтропеническая инфекция или сепсис, нейтропенический колит), в некоторых случаях с летальным исходом, отмечались у 4,0% пациентов при первичной профилактике Г-КСФ и у 12,8% без неё.
• Сердечные события и аритмии: сердечные события отмечались у 5,5% пациентов, при этом 1,1% составляли аритмии 3-й степени и выше; фибрилляция предсердий отмечалась у 1,3%, а тахикардия — у 1,0%.
• Гематурия: 18,8% пациентов при дозе 25 мг/м²; мешающие факторы, такие как прогрессирование заболевания, инструментальные вмешательства, инфекция или применение антикоагулянтов, НПВП или аспирина, были выявлены почти в половине случаев.
• Лабораторные отклонения 3-й степени и выше: анемия 12,0%, повышение АСТ 1,3%, АЛТ 1,0% и билирубина 0,5%.
• Желудочно-кишечные реакции: колит (включая энтероколит и нейтропенический энтероколит) и гастрит, а также желудочно-кишечное кровотечение, перфорация и илеус (кишечная непроходимость).
• Пожилые пациенты: из 1 092 пациентов 755 были в возрасте 65 лет и старше (238 — старше 75 лет). Утомляемость, астения, запор, одышка, нейтропения и тромбоцитопения встречались у них как минимум на 5 процентных пунктов чаще, а нейтропения и фебрильная нейтропения 3-й степени и выше показали наибольшие различия (на 14% и 4% больше, чем у более молодых пациентов).

Кабазитаксел метаболизируется главным образом CYP3A (80–90%).

• Сильные ингибиторы CYP3A (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол): кетоконазол снижал клиренс кабазитаксела на 20%, повышая AUC на 25%. Следует избегать этой комбинации; если её нельзя избежать, необходимо тщательно контролировать токсичность и рассмотреть снижение дозы на 25%.
• Сильные индукторы CYP3A (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал): рифампицин повышал клиренс кабазитаксела на 21%, снижая AUC на 17%. Следует избегать этой комбинации. Пациентам также следует воздерживаться от приёма зверобоя.
• Умеренные ингибиторы CYP3A: апрепитант не влиял на клиренс кабазитаксела.
• Субстраты OATP1B1 (например, статины, валсартан, репаглинид): in vitro кабазитаксел ингибирует транспортёр OATP1B1, поэтому взаимодействие возможно во время 1-часовой инфузии и в течение 20 минут после неё. Перед введением таких субстратов необходимо выдержать интервал 12 часов до инфузии и не менее 3 часов после её окончания.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: полисорбат 80 может удлинять интервал QT и вызывать «пируэтную» тахикардию (torsades de pointes), поэтому это необходимо учитывать при применении таких препаратов и у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT.
• Вакцины: живые и живые аттенуированные вакцины могут вызывать серьёзные или смертельные инфекции у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапией. Вакцина против жёлтой лихорадки противопоказана.
• НПВП, антиагреганты и антикоагулянты: они повышают риск серьёзных желудочно-кишечных осложнений (см. Особые указания).
• Грейпфрут: грейпфрут ингибирует CYP3A4 и может повышать концентрации кабазитаксела; его следует избегать.

Кабазитаксел должен вводиться только в отделениях, специализирующихся на введении цитотоксических препаратов, и под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии. Должны быть доступны помещения и оборудование для лечения серьёзных реакций гиперчувствительности, таких как артериальная гипотензия и бронхоспазм. На протяжении всего лечения необходимо обеспечивать достаточную гидратацию для предотвращения осложнений, таких как почечная недостаточность.

Премедикация

Не менее чем за 30 минут до каждой инфузии внутривенно вводятся следующие препараты для снижения риска и тяжести гиперчувствительности:

• антигистаминный препарат (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг либо эквивалент);
• кортикостероид (дексаметазон 8 мг либо эквивалент);
• антагонист H2-рецепторов.

Рекомендуется противорвотная профилактика, которую можно проводить перорально или внутривенно.

Рекомендуемая доза

• 25 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели совместно с преднизоном или преднизолоном внутрь по 10 мг в сутки на протяжении всего лечения.
• Как флакон с концентратом, так и флакон с растворителем содержат избыток наполнения. Для первоначального разведения используется всё содержимое флакона с растворителем, что даёт раствор 10 мг/мл; этапы приготовления описаны в разделе 6.6 SmPC.
• Нельзя использовать контейнеры для инфузий из поливинилхлорида (ПВХ) и инфузионные системы из полиуретана. Кабазитаксел нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе 6.6.

Коррекция дозы

• Длительная нейтропения 3-й степени и выше (более 1 недели) несмотря на надлежащее лечение, включая Г-КСФ: отложить лечение до тех пор, пока уровень нейтрофилов не превысит 1 500/мм³, затем снизить дозу с 25 до 20 мг/м².
• Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция: отложить лечение до улучшения или разрешения и до тех пор, пока уровень нейтрофилов не превысит 1 500/мм³, затем снизить дозу до 20 мг/м².
• Диарея 3-й степени и выше или диарея, сохраняющаяся несмотря на надлежащее лечение, включая восполнение жидкости и электролитов: отложить до улучшения или разрешения, затем снизить дозу до 20 мг/м².
• Периферическая нейропатия выше 2-й степени: отложить до улучшения, затем снизить дозу до 20 мг/м².
• Если эти реакции сохраняются при дозе 20 мг/м², можно рассмотреть дальнейшее снижение до 15 мг/м² или прекращение лечения; данные для доз ниже 20 мг/м² ограничены.
• Сильные ингибиторы CYP3A: следует избегать сильных ингибиторов и индукторов CYP3A. Если сильный ингибитор необходим, следует рассмотреть снижение дозы на 25%.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: при лёгком нарушении (общий билирубин выше 1 и до 1,5 × ВГН либо АСТ выше 1,5 × ВГН) снизить дозу до 20 мг/м² и тщательно контролировать безопасность. При умеренном нарушении (общий билирубин выше 1,5 и до 3,0 × ВГН) максимальная переносимая доза составляла 15 мг/м², поэтому доза не должна превышать 15 мг/м²; данные об эффективности при этой дозе ограничены. Кабазитаксел нельзя вводить при тяжёлом нарушении (общий билирубин выше 3 × ВГН).
• Нарушение функции почек: кабазитаксел минимально выводится почками. Коррекция не требуется, если не нужен гемодиализ. Пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин/1,73 м²) следует лечить с осторожностью и тщательно наблюдать.
• Пожилые пациенты: специальная коррекция дозы не рекомендуется, но нейтропения и фебрильная нейтропения более вероятны (см. Особые указания).
• Дети и подростки: в педиатрической популяции применения по данному показанию нет; безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены.

Реакции гиперчувствительности

Все пациенты получают премедикацию. За ними необходимо тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий, поскольку реакции могут начаться в течение нескольких минут. Тяжёлые реакции могут включать генерализованную сыпь или эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Они требуют немедленного прекращения введения и надлежащего лечения, а пациент, у которого была реакция гиперчувствительности, не должен продолжать лечение кабазитакселом.

Нейтропения и угнетение костного мозга

Угнетение костного мозга может проявляться нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией. Нейтропения — наиболее частая нежелательная реакция. Полный анализ крови необходим каждую неделю в течение цикла 1 и перед каждым последующим циклом, чтобы можно было скорректировать дозу. Пациенты могут получать профилактически Г-КСФ в соответствии с опубликованными онкологическими руководствами и/или руководствами учреждения для снижения нейтропенических осложнений. Первичную профилактику следует рассмотреть у пациентов с признаками высокого риска (возраст старше 65 лет, плохой функциональный статус, фебрильная нейтропения в анамнезе, обширные предшествующие поля облучения, плохое питание или другое серьёзное сопутствующее заболевание). Повторное лечение проводится только после восстановления нейтрофилов до 1 500/мм³ или выше.

Анемия

Гемоглобин и гематокрит проверяют до лечения и всякий раз, когда появляются признаки или симптомы анемии или кровопотери. Следует соблюдать осторожность, когда гемоглобин ниже 10 г/дл.

Желудочно-кишечные реакции

Боль и болезненность в животе, лихорадка, стойкий запор или диарея, с нейтропенией или без неё, могут быть ранними признаками серьёзной желудочно-кишечной токсичности и требуют незамедлительной оценки и лечения. Сообщалось о желудочно-кишечном кровотечении и перфорации, илеусе и колите, включая случаи со смертельным исходом. Следует соблюдать осторожность у пациентов с наибольшим риском: с нейтропенией, пожилых, принимающих НПВП, антиагреганты или антикоагулянты, а также с лучевой терапией органов малого таза или желудочно-кишечным заболеванием, таким как изъязвление или кровотечение, в анамнезе.

Диарею можно лечить обычными противодиарейными средствами, регидратацией и коррекцией электролитов, особенно калия. Она встречается чаще после предшествующего облучения брюшной полости и таза, а обезвоживание чаще развивается в возрасте 65 лет и старше. Тошноту и рвоту можно лечить обычными противорвотными средствами.

Периферическая нейропатия

Наблюдалась периферическая нейропатия, сенсорная и моторная. Пациентам следует сообщать врачу о боли, жжении, покалывании, онемении или слабости до следующего лечения. Врач оценивает наличие нейропатии перед каждым лечением, откладывает лечение до улучшения симптомов и снижает дозу до 20 мг/м² при стойкой нейропатии выше 2-й степени.

Почечная недостаточность

Сообщалось о нарушениях со стороны почек, включая почечную недостаточность со смертельным исходом, при сепсисе, тяжёлом обезвоживании из-за диареи или рвоты и обструктивной уропатии. На протяжении всего лечения необходимо обеспечивать достаточную гидратацию, а пациентам следует немедленно сообщать о любом заметном изменении суточного объёма мочи. Креатинин сыворотки определяют исходно, при каждом анализе крови и при любом изменении диуреза. Лечение прекращают, если функция почек снижается до почечной недостаточности 3-й степени или хуже.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось об интерстициальной пневмонии, пневмоните и интерстициальном заболевании лёгких, которые могут быть смертельными. При новых или ухудшающихся лёгочных симптомах пациентов тщательно наблюдают и незамедлительно обследуют, а лечение прерывают до установления диагноза. Пользу возобновления лечения необходимо тщательно взвесить.

Сердечные аритмии

Сообщалось о сердечных аритмиях, наиболее часто о тахикардии и фибрилляции предсердий.

Нарушение функции печени и пожилые пациенты

Кабазитаксел противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени, а при лёгком или умеренном нарушении дозу снижают. У пациентов в возрасте 65 лет и старше нейтропения и фебрильная нейтропения могут развиваться с большей вероятностью.

Вспомогательные вещества

• Этанол: каждый флакон с растворителем содержит 573 мг спирта, что эквивалентно менее чем 11 мл пива или 5 мл вина в вводимой дозе. Заметные эффекты не ожидаются, но в группах высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени, эпилепсией или алкоголизмом в анамнезе, действуют особые меры предосторожности.
• Полисорбат 80: каждый флакон концентрата 60 мг содержит 1,56 г. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции и оказывать сердечно-сосудистые эффекты (артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности); для их уменьшения можно рассмотреть снижение скорости инфузии. Они также могут удлинять интервал QT (см. Лекарственные взаимодействия).

Контрацепция, беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: из-за генотоксического риска мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания.
• Беременность: кабазитаксел не показан к применению у женщин. Данных о применении у беременных женщин нет; исследования на животных показали репродуктивную токсичность при дозах, токсичных для матери, а кабазитаксел проникает через плаценту. Как и другие цитотоксические препараты, он может вызывать вред для плода.
• Грудное вскармливание: данные на животных показывают, что кабазитаксел и его метаболиты проникают в молоко.
• Фертильность: исследования на животных показали влияние на мужскую репродуктивную систему без функционального влияния на фертильность, но влияние на мужскую фертильность у человека исключить нельзя. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по сохранению спермы до начала лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Кабазитаксел оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, так как может вызывать утомляемость и головокружение. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, если у них возникают эти реакции.

Jevtana не является продуктом холодовой цепи: не хранить при температуре выше 30 °C и не охлаждать. Одна упаковка содержит один флакон концентрата и один флакон растворителя. Об условиях хранения после вскрытия и после разведения см. Срок годности.

3 года для невскрытого флакона. Флаконы с концентратом и растворителем необходимо использовать сразу после вскрытия. После первоначального разведения концентрата растворителем химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 1 часа при комнатной температуре (15–30 °C). С микробиологической точки зрения смесь следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и обычно не превышали бы 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным отпуском по рецепту врача (Приложение II B): кабазитаксел должен вводиться в отделении, специализирующемся на введении цитотоксических препаратов, под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии. Его вводят путём инфузии в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Охлаждение не требуется.