Bussulfano

O bussulfano é um agente alquilante citotóxico potente e bifuncional da classe dos sulfonatos de alquilo (ATC L01AB01). Nas doses intravenosas elevadas utilizadas para o condicionamento, causa mielossupressão e imunossupressão profundas, que o RCM descreve como os efeitos terapêuticos desejados do regime. Os comprimidos orais são doseados de acordo com o hemograma na leucemia granulocítica crónica e em doenças relacionadas.

Mecanismo de ação

• Alquilação do ADN: em meios aquosos, o bussulfano liberta os seus dois grupos metanossulfonato, produzindo iões carbónio que alquilam o ADN. Pensa-se que este seja o principal mecanismo biológico do seu efeito citotóxico.
• Ligação transversal: com um grupo reativo em cada extremidade de uma cadeia de quatro átomos de carbono, o bussulfano forma ligações cruzadas entre bases de guanina no ADN que as células dificilmente conseguem reparar. A replicação do ADN e a transcrição do ARN são perturbadas e a célula entra em apoptose (DrugBank).
• Ciclo celular: os agentes alquilantes atuam sobre células em qualquer fase do ciclo (DrugBank).

Farmacocinética

• Absorção: após uma perfusão intravenosa de 2 horas, a dose fica imediata e completamente disponível. A exposição foi semelhante com 1 mg/kg por via oral e 0,8 mg/kg por via intravenosa em adultos, e a variabilidade foi baixa entre doentes (CV 21%) e num mesmo doente (CV 12%). Refere-se que o bussulfano oral é completamente absorvido pelo intestino (DrugBank).
• Distribuição: o volume de distribuição terminal é de 0,62–0,85 l/kg. As concentrações no líquido cefalorraquidiano são comparáveis às do plasma, embora provavelmente demasiado baixas para atividade antineoplásica. A ligação reversível às proteínas plasmáticas é de cerca de 7%; a ligação irreversível, principalmente à albumina, é de cerca de 32%.
• Metabolismo: principalmente conjugação com glutationa (espontânea e mediada pela glutationa-S-transferase), seguida de oxidação no fígado. Pensa-se que nenhum dos metabolitos contribui significativamente para a eficácia ou toxicidade. O RCM baseia os seus dados de biotransformação e eliminação no bussulfano oral.
• Eliminação: a depuração plasmática total é de 2,25–2,74 ml/min/kg e a semivida terminal de 2,8–3,9 horas. Cerca de 30% da dose é excretada na urina em 48 horas, 1% como bussulfano inalterado; a eliminação fecal é desprezável. A ligação irreversível às proteínas pode explicar a recuperação incompleta.
• Populações especiais: o compromisso renal e hepático não foi estudado. Em crianças com menos de 9 kg, a monitorização terapêutica do medicamento pode justificar-se caso a caso.

Concentrado intravenoso (condicionamento antes do transplante)

• Bussulfano seguido de ciclofosfamida (BuCy2): tratamento de condicionamento antes do transplante convencional de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) em adultos, quando a associação é considerada a melhor opção disponível.
• Bussulfano após fludarabina (FB): tratamento de condicionamento antes do TCPH em adultos candidatos a um regime de condicionamento de intensidade reduzida (RIC).
• Bussulfano seguido de ciclofosfamida (BuCy4) ou melfalano (BuMel): tratamento de condicionamento antes do TCPH convencional em doentes pediátricos.

Comprimidos orais (2 mg)

• Leucemia granulocítica crónica: tratamento paliativo da fase crónica.
• Policitemia vera: eficaz na obtenção de uma remissão prolongada, especialmente quando a trombocitose é acentuada.
• Trombocitemia essencial e mielofibrose: pode ser muito útil em determinados casos.

• Hipersensibilidade ao bussulfano ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez (concentrado intravenoso): o TCPH está contraindicado em mulheres grávidas, e o bussulfano também.
• O extrato do RCM dos comprimidos refere a hipersensibilidade como única contraindicação.

Com doses de condicionamento, a mielossupressão profunda ocorre em todos os doentes e é o efeito pretendido do regime, pelo que não é contabilizada como efeito indesejável. A toxicidade grave do sangue, do fígado e dos pulmões é uma consequência esperada do condicionamento e do transplante; a infeção e a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) foram as principais causas de doença e morte, especialmente após transplante alogénico.

• Adultos (bussulfano com ciclofosfamida ou melfalano, 103 doentes): leucopenia 96%, trombocitopenia 94%, anemia 88%; uma ou mais infeções 39%; febre 87%; arrepios 47%. A doença veno-oclusiva hepática (DVO) ocorreu em 6% (8,2% após transplante alogénico, fatal em 2 doentes, e 2,5% após transplante autólogo). A DECH aguda afetou 18% dos doentes alogénicos (grau III–IV 5%).
• Crianças (55 doentes): infeções (incluindo neutropenia febril) 89%; aumento das transaminases de grau 3 24%; DVO 15% após transplante autólogo e 7% após transplante alogénico, nunca fatal nem grave e resolvida em todos os casos; DECH aguda 50% dos doentes alogénicos (grau III–IV 3,6%).
• Regime com fludarabina (1574 doentes em ensaios publicados): reativação do CMV 30,7–80,0%, reativação do EBV 2,3–61%, infeções bacterianas 32,0–38,9%, náuseas e vómitos até 59,1%, estomatite até 11%, cistite hemorrágica 16–18,1% e DVO 3,9–15,4%. As causas mais frequentes de morte sem recidiva até ao dia 100 foram infeção ou sépsis, DECH, doenças pulmonares e falência de órgãos.

Bussulfano intravenoso com ciclofosfamida ou melfalano (adultos e crianças)

Muito frequentes (≥1/10): rinite, faringite; neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, anemia; reação alérgica; anorexia, hiperglicemia, hipocalcemia, hipocaliemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia; ansiedade, depressão, insónia; cefaleias, tonturas; taquicardia; hipertensão, hipotensão, trombose, vasodilatação; dispneia, epistaxe, tosse, soluços; estomatite, diarreia, dor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, ascite, obstipação, desconforto anal; hepatomegalia, icterícia; erupção cutânea, prurido, alopecia; mialgia, dor nas costas, artralgia; disúria, oligúria; astenia, arrepios, febre, dor torácica, edema (incluindo edema generalizado), dor, dor ou inflamação no local de injeção, mucosite; aumento das transaminases, da bilirrubina, da GGT, da fosfatase alcalina e da creatinina; aumento de peso; sons respiratórios anormais.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hiponatremia; confusão; arritmia, fibrilhação auricular, cardiomegalia, derrame pericárdico, pericardite; hiperventilação, insuficiência respiratória, hemorragia alveolar, asma, atelectasia, derrame pleural; hematemese, íleo, esofagite; doença veno-oclusiva hepática (mais frequente em crianças); descamação da pele, eritema, alteração da pigmentação; hematúria, insuficiência renal moderada; aumento do azoto ureico no sangue, diminuição da fração de ejeção.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): delírio, nervosismo, alucinação, agitação, convulsão, encefalopatia, hemorragia cerebral; extrassístoles ventriculares, bradicardia, trombose da artéria femoral; fuga capilar; hipoxia; hemorragia gastrointestinal.

Desconhecido (notificações pós-comercialização): hipogonadismo, menopausa prematura e insuficiência ovárica; doença pulmonar intersticial, hipertensão pulmonar; hipoplasia dentária; catarata, adelgaçamento da córnea e alterações do cristalino (notificados com o bussulfano oral).

Bussulfano intravenoso com fludarabina (FB, adultos)

Muito frequentes (≥1/10): infeção viral, reativação do CMV e do EBV, infeção bacteriana; hipoalbuminemia, alteração eletrolítica, hiperglicemia; náuseas, vómitos, diarreia, estomatite, mucosite; doença veno-oclusiva hepática; cistite hemorrágica (incluindo a induzida por vírus); aumento das transaminases, da bilirrubina e da fosfatase alcalina.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção fúngica invasiva, infeção pulmonar; cefaleias e outras perturbações do sistema nervoso; hipertensão; hemorragia pulmonar; erupção cutânea; afeção renal; aumento da creatinina.

Desconhecido (pós-comercialização): abcesso cerebral, celulite, sépsis; neutropenia febril; anorexia; agitação, estado confusional, alucinação; hemorragia cerebral, encefalopatia; fibrilhação auricular; insuficiência respiratória; hemorragia gastrointestinal; hipoplasia dentária; icterícia, afeções hepáticas; oligúria; astenia, edema, dor; aumento da lactato desidrogenase, do ácido úrico, da ureia e da GGT; aumento de peso.

Comprimidos orais

O RCM dos comprimidos refere que não existe documentação clínica atualizada em que basear as frequências, que variam com a dose e com os tratamentos combinados. A sua tabela, que continua para além das linhas abaixo, indica:

Muito frequentes (≥1/10): depressão da medula óssea dependente da dose, manifestando-se como leucopenia e especialmente trombocitopenia; a doses elevadas, síndrome de pneumonia idiopática, náuseas, vómitos, diarreia, úlceras na boca, e hiperbilirrubinemia, icterícia, doença veno-oclusiva hepática com fibrose biliar, atrofia e necrose hepáticas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): leucemia secundária após quimioterapia do cancro; doença pulmonar intersticial após tratamento prolongado com doses convencionais; hiperpigmentação da pele; a doses elevadas, alopecia e, em doentes com talassemia, tamponamento cardíaco.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): anemia aplásica; a doses elevadas, convulsões; alterações do cristalino e cataratas (possivelmente bilaterais) e adelgaçamento da córnea (notificados após um transplante de medula precedido de bussulfano em dose elevada); a doses convencionais, náuseas, vómitos, diarreia e úlceras na boca (que podem melhorar com doses fracionadas), secura da boca, icterícia e função hepática anormal, fibrose biliar, alopecia e reações cutâneas (urticária, eritema multiforme, eritema nodoso, porfiria não aguda, erupções cutâneas, pele seca, fragilidade da pele com queilose anidrótica completa).

Muito raros (<1/10 000): miastenia gravis.

Desconhecido: hipertensão pulmonar; hipoplasia dentária.

• Itraconazol: estudos publicados em adultos mostram uma depuração reduzida de bussulfano com bussulfano em dose elevada (cerca de 20% no RCM dos comprimidos), aumentando os níveis de bussulfano. Vigiar atentamente a toxicidade do bussulfano; com os comprimidos, verificar o hemograma semanalmente.
• Metronidazol: foram notificados níveis plasmáticos aumentados de bussulfano (cerca de 80% mais elevados com 1200 mg por dia, administrados como 400 mg três vezes por dia). Vigiar atentamente a toxicidade.
• Fluconazol: não se observou interação.
• Cetobemidona (um analgésico): estudos publicados sugerem que pode estar associada a níveis plasmáticos elevados de bussulfano; recomenda-se especial cuidado.
• Deferasirox: a exposição ao bussulfano aumenta por um mecanismo que não está totalmente esclarecido. Em doentes que estão ou foram recentemente tratados com deferasirox, monitorizar regularmente as concentrações plasmáticas de bussulfano e ajustar a dose, se necessário.
• Paracetamol: descrito como reduzindo a glutationa no sangue e nos tecidos, pelo que pode diminuir a depuração do bussulfano. Utilizar com precaução antes (nas 72 horas anteriores) ou em conjunto com o bussulfano.
• Anticonvulsivantes: nos ensaios, foram utilizadas fenitoína ou benzodiazepinas para a profilaxia das convulsões. Com bussulfano oral em dose elevada, foi notificado que a fenitoína aumenta a depuração do bussulfano (indução da glutationa-S-transferase), e o RCM dos comprimidos refere que pode reduzir o efeito mieloablativo. Não foi notificada interação com benzodiazepinas (diazepam, clonazepam, lorazepam), e num ensaio de fase II a depuração do bussulfano intravenoso foi a mesma com clonazepam e com fenitoína.
• Momento de administração de ciclofosfamida ou melfalano: no regime BuCy2, observaram-se menos DVO e outras toxicidades relacionadas com o regime quando mais de 24 horas separaram a última dose de bussulfano da primeira dose de ciclofosfamida. Em crianças, a administração de melfalano menos de 24 horas após a última dose de bussulfano pode influenciar a toxicidade.
• Fludarabina, antieméticos 5-HT3: o bussulfano e a fludarabina não partilham nenhuma via metabólica e não foi notificada interação mútua; não foi observada nenhuma com ondansetrom ou granisetrom.
• Outros citotóxicos com toxicidade pulmonar: os seus efeitos podem somar-se aos do bussulfano (RCM dos comprimidos).
• Vacinas vivas: a vacinação com organismos vivos não é recomendada em doentes imunocomprometidos.
• Alimentos e produtos à base de plantas: a DrugBank aconselha a beber muitos líquidos, a tomar as doses orais à mesma hora todos os dias e a ter cuidado com os produtos de toranja e a erva de São João.

O concentrado intravenoso é administrado antes do transplante, e a sua administração deve ser supervisionada por um médico com experiência no tratamento de condicionamento antes do TCPH. O concentrado espanhol de 6 mg/ml tem as mesmas indicações e regimes. Os comprimidos são utilizados apenas sob a orientação de médicos com experiência em agentes citotóxicos.

Concentrado intravenoso em adultos (BuCy2)

• Bussulfano: 0,8 mg/kg de peso corporal em perfusão de 2 horas a cada 6 horas durante 4 dias consecutivos, 16 doses no total.
• Depois, ciclofosfamida: 60 mg/kg por dia durante 2 dias, iniciada pelo menos 24 horas após a 16.ª dose de bussulfano.

Concentrado intravenoso em crianças dos 0 aos 17 anos (BuCy4 ou BuMel)

• Bussulfano: o mesmo esquema de perfusão (2 horas, a cada 6 horas, 4 dias consecutivos, 16 doses), com a dose definida pelo peso corporal real: menos de 9 kg, 1,0 mg/kg; de 9 kg a menos de 16 kg, 1,2 mg/kg; de 16 a 23 kg, 1,1 mg/kg; mais de 23 kg até 34 kg, 0,95 mg/kg; mais de 34 kg, 0,8 mg/kg.
• Depois: quatro ciclos de ciclofosfamida 50 mg/kg (BuCy4) ou uma administração de melfalano 140 mg/m² (BuMel), iniciados pelo menos 24 horas após a 16.ª dose de bussulfano.

Concentrado intravenoso com fludarabina (FB, adultos)

• Fludarabina: uma única perfusão diária de 1 hora de 30 mg/m² durante 5 dias consecutivos, ou de 40 mg/m² durante 4 dias consecutivos.
• Bussulfano: 3,2 mg/kg numa única perfusão diária de 3 horas imediatamente após a fludarabina, durante 2 ou 3 dias consecutivos.
• A segurança e a eficácia de FB em crianças não foram estabelecidas.

Modo de administração e pré-medicação

• Apenas para uso intravenoso. O concentrado deve ser diluído até uma concentração final de cerca de 0,5 mg/ml e administrado através de um cateter venoso central; não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida, em bólus ou periférica. As instruções de diluição encontram-se na secção 6.6 do RCM.
• Todos os doentes devem receber pré-medicação anticonvulsivante para prevenir convulsões, desde 12 horas antes do bussulfano até 24 horas após a última dose. Nos estudos, foram utilizadas fenitoína ou benzodiazepinas.
• Os antieméticos devem ser administrados antes da primeira dose e continuados segundo um esquema fixo de acordo com a prática local.

Populações especiais (concentrado intravenoso)

• Idosos: doentes com mais de 50 anos (23 doentes) foram tratados com êxito sem ajuste de dose, com informação limitada acima dos 60 anos; utiliza-se a dose de adulto. Para FB, mais de 500 doentes com 55 anos ou mais figuram em publicações com eficácia semelhante, e não se considerou necessário nenhum ajuste.
• Obesos: em adultos, deve ser considerada a dosagem com base no peso corporal ideal ajustado (PCIA). O peso corporal ideal (PCI) é 50 + 0,91 × (altura em cm − 152) kg para os homens e 45 + 0,91 × (altura em cm − 152) kg para as mulheres; PCIA = PCI + 0,25 × (peso corporal real − PCI). O medicamento não é recomendado em crianças e adolescentes obesos com um índice de massa corporal superior a 30 kg/m² até estarem disponíveis mais dados.
• Compromisso renal: não estudado; não se recomenda modificação da dose, uma vez que o bussulfano é excretado de forma moderada na urina, mas aconselha-se precaução.
• Compromisso hepático: não estudado; precaução, particularmente no compromisso grave.

Comprimidos (2 mg)

• Geral: administrados em ciclos ou de forma contínua, com a dose definida individualmente sob rigoroso controlo clínico e hematológico. Os comprimidos não devem ser divididos; se for necessário, em média, menos de um comprimido por dia, deixar um ou mais dias entre os dias de tratamento. Utilizar doses mais baixas quando o bussulfano é associado a outros agentes citotóxicos. Em doentes obesos, considerar a dosagem pela superfície corporal ou pelo peso corporal ideal ajustado.
• Leucemia granulocítica crónica, indução em adultos: 0,06 mg/kg por dia com um máximo diário inicial de 4 mg, que pode ser uma dose única. Verificar o hemograma pelo menos uma vez por semana durante a indução, e aumentar a dose apenas se a resposta for inadequada ao fim de três semanas. Continuar até a contagem total de leucócitos ter descido para 15–25 × 10⁹/l (normalmente 12 a 20 semanas) e depois parar; a contagem pode continuar a descer nas duas semanas seguintes. Continuar a dose de indução para além deste ponto, ou depois de a contagem de plaquetas descer abaixo de 100 × 10⁹/l, acarreta o risco de aplasia medular prolongada e possivelmente irreversível.
• Leucemia granulocítica crónica, manutenção em adultos: o controlo pode durar muito tempo sem mais bussulfano, e normalmente são administrados ciclos adicionais quando a contagem de leucócitos sobe para 50 × 10⁹/l ou os sintomas regressam. Alguns médicos preferem uma manutenção contínua, visando uma contagem de leucócitos de 10–15 × 10⁹/l com hemogramas pelo menos a cada 4 semanas; a dose habitual é de 0,5–2 mg por dia, embora as necessidades individuais possam ser muito inferiores.
• Crianças: a doença raramente ocorre em crianças. O bussulfano pode tratar a doença com cromossoma Filadélfia positivo, mas a forma juvenil com cromossoma Filadélfia negativo quase não responde.
• Policitemia vera: normalmente 4–6 mg por dia de forma contínua durante 4 a 6 semanas, vigiando atentamente o hemograma, especialmente as plaquetas. Administrar novos ciclos em caso de recidiva, ou manutenção com cerca de metade da dose de indução. Se a doença foi inicialmente controlada por flebotomia, podem utilizar-se ciclos curtos apenas para controlar a contagem de plaquetas.
• Mielofibrose: a dose inicial habitual é de 2–4 mg por dia, com monitorização hematológica cuidadosa porque a medula é extremamente sensível nesta doença.
• Trombocitemia essencial: normalmente 2–4 mg por dia. Interromper o tratamento se a contagem total de leucócitos descer abaixo de 5 × 10⁹/l ou a contagem de plaquetas abaixo de 500 × 10⁹/l.

Mielossupressão e infeção

• Ocorre mielossupressão profunda em todos os doentes com a dose e o esquema recomendados, e podem desenvolver-se granulocitopenia, trombocitopenia, anemia graves ou qualquer combinação destas. São necessários hemogramas completos frequentes, incluindo contagens diferenciais de leucócitos e de plaquetas, durante o tratamento e até à recuperação.
• Deve ser considerado o uso profilático ou empírico de anti-infeciosos (antibacterianos, antifúngicos, antivirais) durante o período neutropénico. O suporte com plaquetas e glóbulos vermelhos, e os fatores de crescimento como o G-CSF, devem ser utilizados conforme clinicamente indicado.
• Em adultos, os neutrófilos desceram abaixo de 0,5 × 10⁹/l numa mediana de 4 dias após o transplante em todos os doentes, recuperando numa mediana do dia 10 (autólogo) e do dia 13 (alogénico); ocorreu trombocitopenia em 98% e anemia (hemoglobina inferior a 8,0 g/dl) em 69%. Em crianças, todos os doentes tiveram neutropenia (com duração de 5 e 18,5 dias após transplante autólogo e alogénico), trombocitopenia e anemia.
• As células da anemia de Fanconi são hipersensíveis a agentes de ligação cruzada, e a experiência com o condicionamento com bussulfano em crianças com anemia de Fanconi é limitada, pelo que deve ser utilizado com precaução.

Toxicidade hepática e doença veno-oclusiva

• O bussulfano é principalmente metabolizado no fígado: usar com precaução no compromisso hepático pré-existente, especialmente grave. As transaminases séricas, a fosfatase alcalina e a bilirrubina devem ser monitorizadas regularmente durante 28 dias após o transplante para detetar precocemente a hepatotoxicidade.
• A doença veno-oclusiva hepática é uma complicação importante. O risco pode ser maior após radioterapia prévia, três ou mais ciclos de quimioterapia ou um transplante prévio de células progenitoras.

Convulsões

Foram notificadas convulsões com bussulfano em dose elevada. Usar precaução especial com a dose recomendada em doentes com antecedentes de convulsões, e administrar profilaxia anticonvulsivante adequada (ver Administração e posologia).

Pulmões, coração e rins

• Ocorreu um caso fatal de síndrome de dificuldade respiratória aguda com insuficiência respiratória e fibrose pulmonar intersticial nos estudos com bussulfano. O bussulfano pode causar toxicidade pulmonar que se soma à de outros agentes citotóxicos, pelo que é necessário ter cuidado em doentes com radiação mediastínica ou pulmonar prévia.
• A função cardíaca deve ser monitorizada regularmente; nos estudos não ocorreu tamponamento cardíaco nem outra toxicidade cardíaca específica.
• Considerar a monitorização periódica da função renal.
• Foi notificada microangiopatia trombótica após transplante de células hematopoiéticas, incluindo casos fatais, com regimes de condicionamento em dose elevada que associavam o bussulfano a outro tratamento de condicionamento.

Segunda neoplasia maligna

O risco aumentado de uma segunda neoplasia maligna deve ser explicado ao doente. A Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) classifica o bussulfano como carcinogénio humano, e a Organização Mundial da Saúde concluiu que existe uma relação causal entre a exposição ao bussulfano e o cancro. Pensa-se que o bussulfano é leucemogénico.

Precauções adicionais para os comprimidos

• Utilizar apenas sob a orientação de médicos com experiência em agentes citotóxicos.
• Interromper o tratamento se surgir toxicidade pulmonar. Se for necessária anestesia num doente com possível toxicidade pulmonar, manter a concentração de oxigénio inspirado tão baixa quanto seja seguro e vigiar atentamente a respiração depois.
• A imunização com vacinas vivas não é recomendada, porque pode causar infeção em doentes imunocomprometidos.
• O bussulfano não deve, em geral, ser administrado em conjunto com radioterapia nem pouco depois desta, e é ineficaz depois de ter ocorrido transformação blástica.
• Os doentes com leucemia granulocítica crónica podem ter hiperuricemia ou hiperuricosúria, que devem ser corrigidas antes de iniciar o tratamento. Durante o tratamento, prevenir a hiperuricemia e a nefropatia por ácido úrico com hidratação adequada e alopurinol.
• O compromisso renal não foi estudado; não se recomenda alteração da dose, uma vez que o bussulfano é excretado de forma moderada na urina, mas deve ter-se precaução. Deve também ter-se precaução no compromisso hepático. Com itraconazol ou metronidazol, vigiar a toxicidade do bussulfano e verificar o hemograma semanalmente.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 6 meses depois.
• Gravidez: contraindicado para o concentrado intravenoso. Estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva (letalidade embriofetal e malformações). Foram notificadas algumas anomalias congénitas com bussulfano oral em dose baixa, não necessariamente devidas à substância ativa, e a exposição no terceiro trimestre pode estar associada a alteração do crescimento intrauterino.
• Amamentação: desconhece-se se o bussulfano ou a dimetilacetamida (DMA) passam para o leite materno. Devido ao potencial tumorigénico demonstrado em estudos em seres humanos e animais, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: o bussulfano pode afetar a fertilidade em homens e mulheres. Aconselha-se os homens a não gerarem um filho durante o tratamento e até 6 meses depois, e a procurarem aconselhamento sobre criopreservação de esperma, porque a infertilidade pode ser irreversível. Em doentes pré-menopáusicas ocorrem com frequência supressão ovárica e amenorreia com sintomas menopáusicos, e o tratamento de uma rapariga pré-pubertária impediu o início da puberdade devido a falência ovárica. Foram notificadas impotência, esterilidade, azoospermia e atrofia testicular em homens. O solvente DMA também pode afetar a fertilidade; reduziu a fertilidade em roedores machos e fêmeas.

Excipientes

O concentrado autorizado por via centralizada contém dimetilacetamida e macrogol 400. Cada comprimido de 2 mg contém 92,5 mg de lactose anidra, um excipiente de efeito conhecido.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O RCM do concentrado autorizado por via centralizada refere que o bussulfano não tem influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

• Concentrado para perfusão: conservar no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar a solução diluída. Como produto refrigerado, deve permanecer na cadeia de frio durante o transporte e o armazenamento. O produto centralizado é apresentado em frascos para injetáveis de vidro tipo I transparente e incolor, com rolha de borracha revestida a teflon e selo de alumínio flip-off, contendo 10 ml ou 40 ml; as embalagens contêm oito frascos de 10 ml ou um frasco de 40 ml.
• Comprimidos: não conservar acima de 25 °C.

• Concentrado centralizado: frascos fechados, 2 anos. Após a primeira abertura e antes da diluição, o frasco de 240 mg/40 ml é estável durante 28 dias a 5 ± 3 °C após múltiplas entradas da agulha e remoção do produto; outros tempos e condições de utilização são da responsabilidade do utilizador. Diluída em glucose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, a solução é estável durante 8 horas a 25 ± 2 °C (incluindo o tempo de perfusão), ou 12 horas a 2–8 °C seguidas de 3 horas a 25 ± 2 °C (incluindo o tempo de perfusão). Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente após a diluição.
• Concentrado espanhol de 6 mg/ml: frascos, 18 meses. Solução diluída: 4 horas a 20–25 °C, ou 15 horas a 2–8 °C seguidas de 3 horas a 20–25 °C (incluindo o tempo de perfusão); se não for utilizada imediatamente, os tempos de utilização são da responsabilidade do utilizador.
• Comprimidos: 3 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O concentrado intravenoso é supervisionado por um médico com experiência no tratamento de condicionamento antes do TCPH. É diluído e perfundido no hospital através de um cateter venoso central, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C). Os comprimidos de 2 mg são um citotóxico tomado por via oral sob a orientação de médicos com experiência em agentes citotóxicos; são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica e conservados à temperatura ambiente (não acima de 25 °C).