Busulfan

Busulfan jest silnym cytotoksycznym, dwufunkcyjnym lekiem alkilującym z klasy alkilosulfonianów (ATC L01AB01). W wysokich dawkach dożylnych stosowanych do kondycjonowania powoduje głęboką mielosupresję i immunosupresję, które SmPC opisuje jako pożądane efekty terapeutyczne schematu. Tabletki doustne dawkuje się w zależności od morfologii krwi w przewlekłej białaczce granulocytowej i pokrewnych zaburzeniach.

Mechanizm działania

• Alkilacja DNA: w środowisku wodnym busulfan uwalnia dwie grupy metanosulfonianowe, tworząc jony karbonowe, które alkilują DNA. Uważa się, że jest to główny mechanizm biologiczny jego działania cytotoksycznego.
• Sieciowanie: dzięki grupie reaktywnej na każdym końcu łańcucha czterech atomów węgla busulfan tworzy wiązania poprzeczne między zasadami guaninowymi w DNA, których komórki nie potrafią łatwo naprawić. Zakłócona zostaje replikacja DNA i transkrypcja RNA, a komórka ulega apoptozie (DrugBank).
• Cykl komórkowy: leki alkilujące działają na komórki w dowolnej fazie cyklu (DrugBank).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po 2-godzinnej infuzji dożylnej dawka jest dostępna natychmiast i w całości. Ekspozycja była podobna po podaniu doustnym 1 mg/kg i dożylnym 0,8 mg/kg u dorosłych, a zmienność była niska zarówno między pacjentami (CV 21%), jak i u jednego pacjenta (CV 12%). Podaje się, że busulfan doustny wchłania się z jelita w całości (DrugBank).
• Dystrybucja: końcowa objętość dystrybucji wynosi 0,62–0,85 l/kg. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, choć prawdopodobnie zbyt niskie dla działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie z białkami osocza wynosi około 7%; wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminą, około 32%.
• Metabolizm: głównie sprzęganie z glutationem (spontaniczne i zależne od S-transferazy glutationowej), a następnie utlenianie w wątrobie. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wnosi istotnego wkładu w skuteczność ani toksyczność. SmPC opiera dane o biotransformacji i eliminacji na busulfanie doustnym.
• Eliminacja: całkowity klirens osoczowy wynosi 2,25–2,74 ml/min/kg, a końcowy okres półtrwania 2,8–3,9 godziny. Około 30% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, 1% w postaci niezmienionego busulfanu; wydalanie z kałem jest znikome. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełny odzysk.
• Szczególne grupy pacjentów: niewydolność nerek i wątroby nie była badana. U dzieci o masie ciała poniżej 9 kg monitorowanie stężenia leku może być uzasadnione indywidualnie.

Koncentrat dożylny (kondycjonowanie przed przeszczepieniem)

• Busulfan, a następnie cyklofosfamid (BuCy2): leczenie kondycjonujące przed konwencjonalnym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek progenitorowych (HPCT) u dorosłych, gdy to skojarzenie uważa się za najlepszą dostępną opcję.
• Busulfan po fludarabinie (FB): leczenie kondycjonujące przed HPCT u dorosłych, którzy kwalifikują się do kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC).
• Busulfan, a następnie cyklofosfamid (BuCy4) lub melfalan (BuMel): leczenie kondycjonujące przed konwencjonalnym HPCT u pacjentów pediatrycznych.

Tabletki doustne (2 mg)

• Przewlekła białaczka granulocytowa: leczenie paliatywne fazy przewlekłej.
• Czerwienica prawdziwa: skuteczny w uzyskaniu długotrwałej remisji, zwłaszcza gdy nadpłytkowość jest wyraźna.
• Nadpłytkowość samoistna i mielofibroza: w niektórych przypadkach może być bardzo przydatny.

• Nadwrażliwość na busulfan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża (koncentrat dożylny): HPCT jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży, podobnie jak busulfan.
• Wyciąg z SmPC tabletek wymienia nadwrażliwość jako jedyne przeciwwskazanie.

Przy dawkach kondycjonujących głęboka mielosupresja występuje u każdego pacjenta i jest zamierzonym działaniem schematu, więc nie jest zaliczana do działań niepożądanych. Ciężka toksyczność dla krwi, wątroby i płuc jest oczekiwanym następstwem kondycjonowania i przeszczepienia; zakażenie i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) były główną przyczyną zachorowalności i zgonów, zwłaszcza po przeszczepieniu allogenicznym.

• Dorośli (busulfan z cyklofosfamidem lub melfalanem, 103 pacjentów): leukopenia 96%, małopłytkowość 94%, niedokrwistość 88%; jedno lub więcej zakażeń 39%; gorączka 87%; dreszcze 47%. Choroba wenookluzyjna wątroby (VOD) wystąpiła u 6% (8,2% po przeszczepieniu allogenicznym, ze skutkiem śmiertelnym u 2 pacjentów, i 2,5% po autologicznym). Ostra GVHD dotyczyła 18% pacjentów po przeszczepieniu allogenicznym (stopień III–IV 5%).
• Dzieci (55 pacjentów): zakażenia (w tym neutropenia z gorączką) 89%; zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 3 24%; VOD 15% po przeszczepieniu autologicznym i 7% po allogenicznym, nigdy śmiertelna ani ciężka i ustąpiła we wszystkich przypadkach; ostra GVHD 50% pacjentów po przeszczepieniu allogenicznym (stopień III–IV 3,6%).
• Schemat z fludarabiną (1574 pacjentów w opublikowanych badaniach): reaktywacja CMV 30,7–80,0%, reaktywacja EBV 2,3–61%, zakażenia bakteryjne 32,0–38,9%, nudności i wymioty do 59,1%, zapalenie jamy ustnej do 11%, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego 16–18,1% i VOD 3,9–15,4%. Najczęstszymi przyczynami zgonów niezwiązanych z nawrotem do dnia 100. były zakażenie lub posocznica, GVHD, zaburzenia płucne i niewydolność narządowa.

Dożylny busulfan z cyklofosfamidem lub melfalanem (dorośli i dzieci)

Bardzo częste (≥1/10): nieżyt nosa, zapalenie gardła; neutropenia, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, niedokrwistość; reakcja alergiczna; jadłowstręt, hiperglikemia, hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia; lęk, depresja, bezsenność; ból głowy, zawroty głowy; tachykardia; nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica, rozszerzenie naczyń; duszność, krwawienie z nosa, kaszel, czkawka; zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, wodobrzusze, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu; powiększenie wątroby, żółtaczka; wysypka, świąd, łysienie; ból mięśni, ból pleców, ból stawów; dyzuria, skąpomocz; astenia, dreszcze, gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęk (w tym obrzęk uogólniony), ból, ból lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie błon śluzowych; zwiększona aktywność aminotransferaz, GGT i fosfatazy zasadowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny i kreatyniny; zwiększenie masy ciała; nieprawidłowe szmery oddechowe.

Częste (≥1/100 do <1/10): hiponatremia; splątanie; zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków, powiększenie serca, wysięk w worku osierdziowym, zapalenie osierdzia; hiperwentylacja, niewydolność oddechowa, krwawienie pęcherzykowe, astma, niedodma, wysięk w jamie opłucnej; krwawe wymioty, niedrożność jelit, zapalenie przełyku; choroba wenookluzyjna wątroby (częstsza u dzieci); złuszczanie skóry, rumień, zaburzenia pigmentacji; krwiomocz, umiarkowana niewydolność nerek; zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zmniejszona frakcja wyrzutowa.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie, drgawki, encefalopatia, krwotok mózgowy; dodatkowe skurcze komorowe, bradykardia, zakrzepica tętnicy udowej; zespół przesiąkania włośniczek; niedotlenienie; krwawienie z przewodu pokarmowego.

Częstość nieznana (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu): hipogonadyzm, przedwczesna menopauza i niewydolność jajników; śródmiąższowa choroba płuc, nadciśnienie płucne; hipoplazja zębów; zaćma, ścieńczenie rogówki i zaburzenia soczewki (zgłaszane przy busulfanie doustnym).

Dożylny busulfan z fludarabiną (FB, dorośli)

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie wirusowe, reaktywacja CMV i EBV, zakażenie bakteryjne; hipoalbuminemia, zaburzenia elektrolitowe, hiperglikemia; nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych; choroba wenookluzyjna wątroby; krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (w tym wywołane przez wirusy); zwiększona aktywność aminotransferaz i fosfatazy zasadowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny.

Częste (≥1/100 do <1/10): inwazyjne zakażenie grzybicze, zakażenie płuc; ból głowy i inne zaburzenia układu nerwowego; nadciśnienie tętnicze; krwawienie płucne; wysypka; zaburzenia czynności nerek; zwiększone stężenie kreatyniny.

Częstość nieznana (po wprowadzeniu do obrotu): ropień mózgu, zapalenie tkanki łącznej, posocznica; neutropenia z gorączką; jadłowstręt; pobudzenie, stan splątania, omamy; krwotok mózgowy, encefalopatia; migotanie przedsionków; niewydolność oddechowa; krwawienie z przewodu pokarmowego; hipoplazja zębów; żółtaczka, zaburzenia wątroby; skąpomocz; astenia, obrzęk, ból; zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i GGT oraz zwiększone stężenie kwasu moczowego i mocznika; zwiększenie masy ciała.

Tabletki doustne

Zgodnie z SmPC tabletek nie ma aktualnej dokumentacji klinicznej, na której można by oprzeć częstość występowania, która różni się w zależności od dawki i leczenia skojarzonego. Zawarta w nim tabela, która jest kontynuowana poza podanymi niżej wierszami, wymienia:

Bardzo częste (≥1/10): zależne od dawki zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią, a zwłaszcza małopłytkowością; w dużych dawkach zespół idiopatycznego zapalenia płuc, nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia w jamie ustnej oraz hiperbilirubinemia, żółtaczka, choroba wenookluzyjna wątroby z włóknieniem dróg żółciowych, zanik i martwica wątroby.

Częste (≥1/100 do <1/10): wtórna białaczka po chemioterapii nowotworu; śródmiąższowa choroba płuc po długotrwałym leczeniu w dawkach konwencjonalnych; hiperpigmentacja skóry; w dużych dawkach łysienie oraz, u pacjentów z talasemią, tamponada serca.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): niedokrwistość aplastyczna; w dużych dawkach drgawki; zmiany w soczewce i zaćma (prawdopodobnie obustronna) oraz ścieńczenie rogówki (zgłaszane po przeszczepieniu szpiku poprzedzonym wysokimi dawkami busulfanu); w dawkach konwencjonalnych nudności, wymioty, biegunka i owrzodzenia w jamie ustnej (które mogą ustępować po podziale dawek), suchość w jamie ustnej, żółtaczka i nieprawidłowa czynność wątroby, włóknienie dróg żółciowych, łysienie i reakcje skórne (pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, porfiria nieostra, wysypki, sucha skóra, kruchość skóry z całkowitym bezpotowym zapaleniem warg).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): miastenia.

Częstość nieznana: nadciśnienie płucne; hipoplazja zębów.

• Itrakonazol: opublikowane badania u dorosłych wykazują zmniejszony klirens busulfanu przy wysokich dawkach busulfanu (około 20% w SmPC tabletek), co zwiększa stężenia busulfanu. Ściśle monitorować toksyczność busulfanu; w przypadku tabletek co tydzień kontrolować morfologię krwi.
• Metronidazol: zgłaszano zwiększone stężenia busulfanu w osoczu (około 80% wyższe przy 1200 mg na dobę, podawanych jako 400 mg trzy razy na dobę). Ściśle monitorować toksyczność.
• Flukonazol: nie zaobserwowano interakcji.
• Ketobemidon (lek przeciwbólowy): opublikowane badania sugerują, że może być związany z wysokimi stężeniami busulfanu w osoczu; zaleca się szczególną ostrożność.
• Deferazyroks: ekspozycja na busulfan jest zwiększana w mechanizmie, który nie został w pełni wyjaśniony. U pacjentów leczonych lub niedawno leczonych deferazyroksem należy regularnie monitorować stężenia busulfanu w osoczu i w razie potrzeby dostosować dawkę.
• Paracetamol: opisano, że obniża stężenie glutationu we krwi i tkankach, więc może zmniejszać klirens busulfanu. Stosować ostrożnie przed busulfanem (w ciągu 72 godzin) lub jednocześnie z nim.
• Leki przeciwdrgawkowe: w badaniach do profilaktyki drgawek stosowano fenytoinę lub benzodiazepiny. Przy dużych dawkach busulfanu doustnego zgłaszano, że fenytoina zwiększa klirens busulfanu (indukcja S-transferazy glutationowej), a SmPC tabletek zaznacza, że może ona zmniejszać działanie mieloablacyjne. Nie zgłaszano interakcji z benzodiazepinami (diazepam, klonazepam, lorazepam), a w badaniu fazy II klirens busulfanu dożylnego był taki sam z klonazepamem jak z fenytoiną.
• Czas podania cyklofosfamidu lub melfalanu: w schemacie BuCy2 obserwowano mniej VOD i innych toksyczności związanych ze schematem, gdy między ostatnią dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu upłynęło więcej niż 24 godziny. U dzieci podanie melfalanu mniej niż 24 godziny po ostatniej dawce busulfanu może wpływać na toksyczność.
• Fludarabina, leki przeciwwymiotne z grupy 5-HT3: busulfan i fludarabina nie mają wspólnego szlaku metabolicznego i nie zgłaszano wzajemnych interakcji; nie zaobserwowano ich z ondansetronem ani granisetronem.
• Inne leki cytotoksyczne o toksyczności płucnej: ich działanie może się sumować z działaniem busulfanu (SmPC tabletek).
• Szczepionki żywe: szczepienie żywymi drobnoustrojami nie jest zalecane u pacjentów z niedoborem odporności.
• Żywność i produkty ziołowe: DrugBank zaleca picie dużej ilości płynów, przyjmowanie dawek doustnych codziennie o tej samej porze oraz ostrożność w przypadku produktów z grejpfruta i ziela dziurawca.

Koncentrat dożylny podaje się przed przeszczepieniem, a jego podawanie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu kondycjonującym przed HPCT. Hiszpański koncentrat 6 mg/ml ma takie same wskazania i schematy. Tabletki stosuje się wyłącznie pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Koncentrat dożylny u dorosłych (BuCy2)

• Busulfan: 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnej infuzji co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek.
• Następnie cyklofosfamid: 60 mg/kg na dobę przez 2 dni, rozpoczęty co najmniej 24 godziny po 16. dawce busulfanu.

Koncentrat dożylny u dzieci w wieku od 0 do 17 lat (BuCy4 lub BuMel)

• Busulfan: ten sam schemat infuzji (2 godziny, co 6 godzin, 4 kolejne dni, 16 dawek), z dawką ustaloną według rzeczywistej masy ciała: poniżej 9 kg 1,0 mg/kg; od 9 kg do poniżej 16 kg 1,2 mg/kg; od 16 do 23 kg 1,1 mg/kg; powyżej 23 kg do 34 kg 0,95 mg/kg; powyżej 34 kg 0,8 mg/kg.
• Następnie: cztery cykle cyklofosfamidu 50 mg/kg (BuCy4) lub jedno podanie melfalanu 140 mg/m² (BuMel), rozpoczęte co najmniej 24 godziny po 16. dawce busulfanu.

Koncentrat dożylny z fludarabiną (FB, dorośli)

• Fludarabina: pojedyncza dobowa 1-godzinna infuzja 30 mg/m² przez 5 kolejnych dni lub 40 mg/m² przez 4 kolejne dni.
• Busulfan: 3,2 mg/kg w pojedynczej dobowej 3-godzinnej infuzji bezpośrednio po fludarabinie, przez 2 lub 3 kolejne dni.
• Bezpieczeństwo i skuteczność FB u dzieci nie zostały ustalone.

Sposób podawania i premedykacja

• Wyłącznie do stosowania dożylnego. Koncentrat należy rozcieńczyć do stężenia końcowego około 0,5 mg/ml i podawać przez centralny cewnik żylny; nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, w bolusie ani we wstrzyknięciu obwodowym. Instrukcje rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.
• Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację przeciwdrgawkową w celu zapobiegania drgawkom, od 12 godzin przed busulfanem do 24 godzin po ostatniej dawce. W badaniach stosowano fenytoinę lub benzodiazepiny.
• Leki przeciwwymiotne należy podać przed pierwszą dawką i kontynuować według stałego schematu zgodnie z lokalną praktyką.

Szczególne grupy pacjentów (koncentrat dożylny)

• Osoby w podeszłym wieku: pacjentów powyżej 50. roku życia (23 pacjentów) leczono skutecznie bez dostosowania dawki, przy ograniczonych informacjach powyżej 60. roku życia; stosuje się dawkę dla dorosłych. W przypadku FB w publikacjach opisano ponad 500 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych z podobną skutecznością i nie uznano za konieczne żadnego dostosowania.
• Otyłość: u dorosłych należy rozważyć dawkowanie według skorygowanej idealnej masy ciała (AIBW). Idealna masa ciała (IBW) wynosi 50 + 0,91 × (wzrost w cm − 152) kg dla mężczyzn i 45 + 0,91 × (wzrost w cm − 152) kg dla kobiet; AIBW = IBW + 0,25 × (rzeczywista masa ciała − IBW). Produkt leczniczy nie jest zalecany u otyłych dzieci i młodzieży ze wskaźnikiem masy ciała powyżej 30 kg/m², dopóki nie będą dostępne dalsze dane.
• Zaburzenia czynności nerek: nie badano; nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ busulfan jest wydalany z moczem w umiarkowanym stopniu, ale zaleca się ostrożność.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano; ostrożność, zwłaszcza w ciężkich zaburzeniach.

Tabletki (2 mg)

• Informacje ogólne: podawane cyklami lub w sposób ciągły, z dawką ustaloną indywidualnie pod ścisłą kontrolą kliniczną i hematologiczną. Tabletek nie wolno dzielić; jeśli średnio potrzeba mniej niż jednej tabletki na dobę, należy zostawić jeden lub więcej dni przerwy między dniami leczenia. Stosować mniejsze dawki, gdy busulfan jest łączony z innymi lekami cytotoksycznymi. U pacjentów z otyłością rozważyć dawkowanie według powierzchni ciała lub skorygowanej idealnej masy ciała.
• Przewlekła białaczka granulocytowa, indukcja u dorosłych: 0,06 mg/kg na dobę z początkową maksymalną dawką dobową 4 mg, którą można podać jednorazowo. Kontrolować morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu podczas indukcji i zwiększać dawkę tylko wtedy, gdy odpowiedź po trzech tygodniach jest niewystarczająca. Kontynuować do momentu, gdy całkowita liczba leukocytów spadnie do 15–25 × 10⁹/l (zwykle 12 do 20 tygodni), a następnie przerwać; liczba może spadać dalej w ciągu kolejnych dwóch tygodni. Kontynuowanie dawki indukcyjnej po tym punkcie lub po spadku liczby płytek krwi poniżej 100 × 10⁹/l grozi przedłużoną i prawdopodobnie nieodwracalną aplazją szpiku.
• Przewlekła białaczka granulocytowa, leczenie podtrzymujące u dorosłych: kontrola może się utrzymywać długo bez dalszego busulfanu, a dodatkowe kursy podaje się zwykle, gdy liczba leukocytów wzrasta do 50 × 10⁹/l lub wracają objawy. Niektórzy lekarze wolą ciągłe leczenie podtrzymujące, dążąc do liczby leukocytów 10–15 × 10⁹/l z kontrolą morfologii co najmniej co 4 tygodnie; zwykła dawka wynosi 0,5–2 mg na dobę, choć indywidualne zapotrzebowanie może być znacznie mniejsze.
• Dzieci: choroba rzadko występuje u dzieci. Busulfan może leczyć chorobę z dodatnim chromosomem Philadelphia, ale postać młodzieńcza z ujemnym chromosomem Philadelphia prawie nie reaguje.
• Czerwienica prawdziwa: zwykle 4–6 mg na dobę w sposób ciągły przez 4 do 6 tygodni, przy ścisłej kontroli morfologii krwi, zwłaszcza płytek. W razie nawrotu podawać kolejne kursy lub leczenie podtrzymujące w około połowie dawki indukcyjnej. Jeśli chorobę początkowo kontrolowano upustami krwi, krótkie kursy można stosować wyłącznie do kontroli liczby płytek.
• Mielofibroza: zwykła dawka początkowa wynosi 2–4 mg na dobę, z uważnym monitorowaniem hematologicznym, ponieważ szpik jest w tym stanie wyjątkowo wrażliwy.
• Nadpłytkowość samoistna: zwykle 2–4 mg na dobę. Przerwać leczenie, jeśli całkowita liczba leukocytów spadnie poniżej 5 × 10⁹/l lub liczba płytek poniżej 500 × 10⁹/l.

Mielosupresja i zakażenia

• Głęboka mielosupresja występuje u wszystkich pacjentów przy zalecanej dawce i schemacie, i może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość lub dowolne ich połączenie. Podczas leczenia i do czasu odnowy konieczne są częste badania morfologii krwi z rozmazem leukocytów i liczbą płytek.
• W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych). Wsparcie płytkami krwi i krwinkami czerwonymi oraz czynniki wzrostu, takie jak G-CSF, należy stosować zgodnie ze wskazaniami medycznymi.
• U dorosłych liczba neutrofilów spadła poniżej 0,5 × 10⁹/l po medianie 4 dni po przeszczepieniu u wszystkich pacjentów, a odnowa nastąpiła po medianie dnia 10 (autologiczne) i dnia 13 (allogeniczne); małopłytkowość wystąpiła u 98%, a niedokrwistość (hemoglobina poniżej 8,0 g/dl) u 69%. U dzieci wszyscy pacjenci mieli neutropenię (trwającą 5 i 18,5 dnia po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym), małopłytkowość i niedokrwistość.
• Komórki w niedokrwistości Fanconiego są nadwrażliwe na leki sieciujące, a doświadczenie z kondycjonowaniem busulfanem u dzieci z niedokrwistością Fanconiego jest ograniczone, więc należy stosować go ostrożnie.

Toksyczność wątrobowa i choroba wenookluzyjna

• Busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie: zachować ostrożność przy istniejących zaburzeniach czynności wątroby, zwłaszcza ciężkich. Aminotransferazy w surowicy, fosfatazę zasadową i bilirubinę należy regularnie monitorować przez 28 dni po przeszczepieniu, aby wcześnie wykryć hepatotoksyczność.
• Choroba wenookluzyjna wątroby jest ważnym powikłaniem. Ryzyko może być większe po wcześniejszej radioterapii, trzech lub więcej cyklach chemioterapii lub wcześniejszym przeszczepieniu komórek progenitorowych.

Drgawki

Przy dużych dawkach busulfanu zgłaszano drgawki. Przy zalecanej dawce zachować szczególną ostrożność u pacjentów z drgawkami w wywiadzie i zapewnić odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową (patrz Podawanie i dawkowanie).

Płuca, serce i nerki

• W badaniach busulfanu wystąpił jeden śmiertelny przypadek ostrego zespołu niewydolności oddechowej z niewydolnością oddechową i śródmiąższowym zwłóknieniem płuc. Busulfan może powodować toksyczność płucną, która sumuje się z toksycznością innych leków cytotoksycznych, więc należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniejszym napromienianiem śródpiersia lub płuc.
• Czynność serca należy regularnie monitorować; w badaniach nie wystąpiła tamponada serca ani inna swoista toksyczność sercowa.
• Rozważyć okresowe monitorowanie czynności nerek.
• Zgłaszano zakrzepową mikroangiopatię po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, w tym przypadki śmiertelne, przy schematach kondycjonujących w dużych dawkach, w których busulfan łączono z innym leczeniem kondycjonującym.

Drugi nowotwór złośliwy

Pacjentowi należy wyjaśnić zwiększone ryzyko drugiego nowotworu złośliwego. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) klasyfikuje busulfan jako czynnik rakotwórczy dla człowieka, a Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy między ekspozycją na busulfan a nowotworem. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkotwórcze.

Dodatkowe środki ostrożności dotyczące tabletek

• Stosować wyłącznie pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków cytotoksycznych.
• Przerwać leczenie, jeśli rozwinie się toksyczność płucna. Jeśli u pacjenta z możliwą toksycznością płucną konieczne jest znieczulenie, utrzymywać stężenie tlenu w mieszaninie wdychanej tak niskie, jak to bezpieczne, i po zabiegu uważnie obserwować oddychanie.
• Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane, ponieważ może powodować zakażenie u pacjentów z niedoborem odporności.
• Busulfanu na ogół nie należy podawać jednocześnie z radioterapią ani krótko po niej, i jest on nieskuteczny po wystąpieniu przemiany blastycznej.
• U pacjentów z przewlekłą białaczką granulocytową może występować hiperurykemia lub hiperurykozuria, które należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia zapobiegać hiperurykemii i nefropatii kwasu moczowego przez odpowiednie nawodnienie i allopurynol.
• Zaburzenia czynności nerek nie były badane; nie zaleca się zmiany dawki, ponieważ busulfan jest wydalany z moczem w umiarkowanym stopniu, ale należy zachować ostrożność. Ostrożność należy zachować również w zaburzeniach czynności wątroby. W przypadku itrakonazolu lub metronidazolu obserwować toksyczność busulfanu i co tydzień kontrolować morfologię krwi.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: przeciwwskazany w przypadku koncentratu dożylnego. Badania na zwierzętach wykazują toksyczność reprodukcyjną (letalność zarodkowo-płodową i wady rozwojowe). Zgłaszano kilka wad wrodzonych przy busulfanie doustnym w małych dawkach, niekoniecznie spowodowanych substancją czynną, a ekspozycja w trzecim trymestrze może być związana z zaburzonym wzrostem wewnątrzmacicznym.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy busulfan lub dimetyloacetamid (DMA) przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na potencjał nowotworotwórczy wykazany w badaniach u ludzi i zwierząt karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia.
• Płodność: busulfan może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Mężczyznom zaleca się, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po nim oraz aby zasięgnęli porady dotyczącej krioprezerwacji nasienia, ponieważ niepłodność może być nieodwracalna. U pacjentek przed menopauzą często występują zahamowanie czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi, a leczenie dziewczynki przed okresem dojrzewania uniemożliwiło rozpoczęcie dojrzewania płciowego z powodu niewydolności jajników. U mężczyzn zgłaszano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu i zanik jąder. Rozpuszczalnik DMA również może zaburzać płodność; zmniejszał płodność u samców i samic gryzoni.

Substancje pomocnicze

Koncentrat dopuszczony w procedurze centralnej zawiera dimetyloacetamid i makrogol 400. Każda tabletka 2 mg zawiera 92,5 mg laktozy bezwodnej, substancji pomocniczej o znanym działaniu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

SmPC koncentratu dopuszczonego w procedurze centralnej stwierdza, że busulfan nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

• Koncentrat do infuzji: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Rozcieńczonego roztworu nie zamrażać. Jako produkt chłodzony musi pozostawać w łańcuchu chłodniczym podczas transportu i przechowywania. Produkt centralny jest dostarczany w bezbarwnych, przezroczystych fiolkach ze szkła typu I z gumowym korkiem pokrytym teflonem i aluminiowym kapslem typu flip-off, zawierających 10 ml lub 40 ml; opakowania zawierają osiem fiolek 10 ml albo jedną fiolkę 40 ml.
• Tabletki: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

• Koncentrat centralny: nieotwarte fiolki 2 lata. Po pierwszym otwarciu i przed rozcieńczeniem fiolka 240 mg/40 ml jest stabilna przez 28 dni w temperaturze 5 ± 3 °C po wielokrotnym nakłuciu igłą i pobraniu produktu; inne czasy i warunki stosowania są odpowiedzialnością użytkownika. Po rozcieńczeniu w 5% glukozie lub 0,9% chlorku sodu roztwór jest stabilny przez 8 godzin w temperaturze 25 ± 2 °C (łącznie z czasem infuzji) lub 12 godzin w temperaturze 2–8 °C, a następnie 3 godziny w temperaturze 25 ± 2 °C (łącznie z czasem infuzji). Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast po rozcieńczeniu.
• Hiszpański koncentrat 6 mg/ml: fiolki 18 miesięcy. Roztwór rozcieńczony: 4 godziny w temperaturze 20–25 °C lub 15 godzin w temperaturze 2–8 °C, a następnie 3 godziny w temperaturze 20–25 °C (łącznie z czasem infuzji); jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, czasy stosowania są odpowiedzialnością użytkownika.
• Tabletki: 3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx). Koncentrat dożylny jest nadzorowany przez lekarza doświadczonego w leczeniu kondycjonującym przed HPCT. Jest rozcieńczany i podawany w infuzji w szpitalu przez centralny cewnik żylny, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C). Tabletki 2 mg to lek cytotoksyczny przyjmowany doustnie pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków cytotoksycznych; są dostarczane pacjentowi lub leczącej klinice na receptę i przechowywane w temperaturze pokojowej (nie powyżej 25 °C).